CC BY
132
З.Г. Тадтаева
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ (ГГЦ) ПРИ МИГРЕНИ У ДЕТЕЙ (Обзор)
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия,
Tadtaeva2003@mail. ru
В последние два десятилетия стали проводиться крупные эпидемиологические и клинические исследования, которые позволили установить, что гипергомоцистеинемия является важным независимым фактором риска сосудистых заболеваний, включая цереброваскулярные [6, 17, 19]. Связь ГГЦ с риском возникновения сосудистых заболеваний оказалась настолько значимой, что она выделена отдельной строкой в классификации тромбофилических состояний [1].
Гомоцистеин (Гц) впервые был описан L. Buts и V. du Vigneaud в 1932 г. Несмотря на то, что Гц был известен биохимиками давно, клиническое изучение нарушений обмена этой некодируемой аминокислоты началось лишь в 60-е годы [29]. В 1962 г. был описан синдром гомоцистеинурии, связанный с дефицитом фермента цистатионинсинтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые нарушения и высокая частота тромбоэмболии. В 1969 г. K. McCully, наблюдая детей с высоким уровнем гомоцистеина крови, впервые отметил, что у них рано возникают тяжелые формы атеросклеротического и тромбогенного поражения сосудов. Исходя из этого, было впервые высказано предположение о том, что высокий уровень гомоцистеинемии является фактором риска развития сосудистых осложнений.
Гомоцистеин - серосодержащая аминокислота, которая является продуктом обмена аминокислоты метионина, поступающего в организм вместе с пищей. В ходе метаболизма метионина образуется промежуточный продукт S-аденозилметионин (SAM) - главный донор метильных групп, участвующих в синтезе белков, фосфолипидов, нуклеиновых кислот и др. Метаболизм Гц протекает в виде двух основных витаминно-кофакторных путей: реметилирования и транссульфатирования, в которых ключевое значение имеют ферменты метионинсинтаза и цистатионин-^-синтаза при участии витаминов-кофакторов В6, В12 и фолиевой кислоты [9].
Реметилирование Гц в метионин осуществляется с помощью фермента метионинсинтазы, кофактором которого является витамин В12. Донором метильной группы служит 5-метилтетрагидрофолат (МТГФ), который образуется под действием фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР).
Другим поставщиком метильной группы является бетаин - производное аминокислоты глицина. Бетаиновый вариант реметилирования протекает в основном в печени [9].
МТГФР, являясьключевым энзимом метаболизма метионина, в свою очередь, является продуктом фолатного метаболического цикла. Кофактором восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до МТГФ является флавинадениндинуклеотид в восстановленной форме (ФАДН2) - производное витамина В2 (рибофлавина).
В процессе транссульфирования не подвергшийся реметилированию Гц конденсируется с аминокислотой серином с образованием цистатионина. Эта реакция осуществляется ферментом цистатионин-Ь-синтазой, кофактором которого выступает пиридоксаль-5-фосфат, производное витамина В6 (пиридоксина). В дальнейшем цистатионин гидролизуется до цистеина и выводится с мочой или используется в процессе биосинтеза пептидных молекул или крупных белков.
Термин «гомоцистеин» включает содержание его в крови в 3 формах: свободного восстановленного, свободного окисленного и связанного с белками [10]. Общий гомоцистеин можно определять в крови различными методами, хотя все они не достаточно стандартизованы. Лабораторные методики определения гомоцистеина - достаточно сложная методическая задача, которую можно разделить на несколько этапов. Во-первых, это преаналитический этап лабораторного исследования. он включает в себя подготовку пациента к исследованию и правильный забор биологического материала. Большинство специалистов считают, что помимо требования к пациенту сдавать кровь натощак после 12-часового голодания и обязательно утром, необходимо избегать сильного волнения, требования исключить прием лекарственных препаратов, исключить длительное пережатие сосудов конечности жгутом и отказаться от курения в течение часа до исследования. Материалом для исследования обычно является кровь пациента, которую берут в пробирку (вакутейнер), содержащий в качестве антикоагулянта этилендиаминтетраацетат натрия. Редко используют пробирки без антикоагулянта для получения сыворотки крови, но встречаются настоятельные рекомендации предварительно охлаждать пробирки и сразу помещать взятый материал в ледяную баню и центрифугирование пробирки проводить в специальной центрифуге с охлаждением [4, 8]. Однако, в рекомендациях к диагностическим наборам фирмы «АЬЬоИ», США указано, что охлаждение проб не обязательно, но анализ необходимо выполнить в течение 1 часа после забора материала или плазму крови можно однократно заморозить при -20 С.
Среди используемых диагностических методов по определению Г ц наибольшей популярностью пользуется иммуноферментный анализ (ИФА) с
722
использованием 96-луночных планшетов. Недостатками указанного метода являются наличие «человеческого» фактора, т.к. результаты анализа существенно зависят от мастерства и аккуратности оператора, недостаточная стандартизация метода, сложность пробоподготовки плазмы крови, т.к. на этом этапе проводят депротеинизацию образца путем осаждения белков. Главным плюсом ИФА является относительно низкая себестоимость анализа, что и делает методику такой популярной, а также широка доступность лабораторного оборудования, которое есть почти в любой крупной рутинной гормональной лаборатории. Автоматизированный иммуноанализ обладает на порядок более высокой точностью и выполняется без пробоподготовки в течение 15-20 минут в отдельно взятом образце крови и становится во всем мире все более популярным. Однако высокая стоимость импортных реагентов и потребность в дорогостоящем оборудовании, цена которого начинается от 100 тысяч евро сдерживает популярность таких методов (производители такого оборудования и реактивов лидеры лабораторного рынка «Roche», Швейцария, «Abbott» и «Beckman-Coulter», США). Наконец референсным методом определения гомоцистеина остается жидкостная хроматография высокого давления, HPLC. Такой метод доступен только специализированным лабораториям высокой квалификации, так в Санкт-Петербурге таких лабораторий насчитывается не более 5. Натощак нормальный уровень Гц в плазме крови составляет от 5 до 12-15 мкмоль/л у взрослых, хотя некоторые специалисты отмечают, что средний уровень Гц существенно зависит от времени года, наличия в пище достаточного количества зелени, от пристрастия к вредным привычкам, особенно курению, а также пристрастия к крепкому кофе, что заметно повышает уровень гомоцистеина. ГГЦ подразделяют на легкую, или умеренную: от 15 до 30 мкмоль/л, промежуточную: от 30 до 100 мкмоль/л и тяжелую: более 100 мкмоль/л [23, 24]. На основании проведенных исследований уровень Гц плазмы крови в популяции Санкт-Петербурга у здоровых людей рекомендовано считать в пределах от 5 до 13,5 мкмоль/л [10]. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л) [9], по данным зарубежных авторов - 4 - 8 мкмоль/л, что составляет 60% от уровня Гц взрослых [12, 38], у детей первого года жизни 6-9 мкмоль/л . В периоде полового созревания, а по отдельным данным с 10 лет, уровень гомоцистеина повышается до 6-8 мкмоль/л [12, 18]. Greenlund и соавт. при обследовании детей различных возрастных групп установил значительное увеличение уровня Гц у детей старше 15 лет по сравнению с детьми младшей группы. Установлено, что при концентрации фолатов в крови ниже 20 нмоль/л уровень Гц в крови у носителей гомозигот по мутации МТГФР выше на 25%, чем у лиц с нормальным генотипом.
основные причины повышения уровня Гц условно можно разделить на
723
наследственные (генетические) и ненаследственные (приобретенные): недостаток витаминов группы В (В2, В6, В12), фолиевой кислоты [9]. К генетическим причинам относят полиморфизм генов цистатион-в-синтетазы свэ, МТГФР С677Т, метионинсинтаз). Первые два полиморфизма приводят к выраженной ГГЦ и гомоцистинурии. МТГФР, наиболее часто описываемая в литературе, проявляется термолабильным вариантом фермента, снижением ее активности до 50%. Эта аутосомно-рецессивная мутация при котором происходит замена аминокслоты аланин на валин. 01еппо А. и соавт. показано, что повышенный уровень Гц является дозозависимым фактором риска развития мигрени с аурой: повышение уровня Гц выше 12 мкмоль/л способствовало двукратному увеличению риска МА, а при повышении концентрации Гц выше 15 мкмоль/л - шестикратному [30]. Во1;-йш Б., 2006 при исследовании генетических факторов риска у детей с мигренью выявил значительное увеличение постнагрузочной (метиониновой ) ГГЦ по сравнению с контрольной группой при низком уровне фолата у носителей полиморфизмов гена МТГФР [14]. Другие исследователи повышения уровня Гц при мигрени не выявили [22], что можно объяснить различиями частоты встречаемости ГГЦ в разных популяциях, а также влиянием факторов внешней среды (особенности питания, образа жизни и др.) и особенностями лабораторных методик.
Механизмов повреждающего действия ГГЦ довольно много. Большинство исследователей, занимающихся проблемами ГГЦ считают, что ведущим патогенетическим звеном ГГЦ является дисфункция эндотелия [5]. Эндотелий представляет собой барьер между и сосудистой стенкой. Дисфункция эндотелия характеризуется снижением биодоступности сосудорасширяющих веществ (N0), ростом числа эндотелиальных сосудосуживающих факторов с последующим нарушением реактивности сосудов, включая микроциркуляторное русло. Она также приводит к прокоагулянтным, провоспалительным и пролиферативным состояниям, предрасполагающим к развитию атерогенеза и повышению риска церебро-и сердечно-сосудистых ишемических заболеваний [7].
Доказательством наличия дисфункции эндотелия при мигрени является обнаружение маркеров повреждения эндотелия - повышенной активности фактора Виллебранда (VWF) в крови, эндотелина-1[20, 39], повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов, снижение концентрации естественных антикоагулянтов, включая антитромбин III, протеины С и Б [15, 40, 41]. При этом показатели активности VWF в межприступном периоде мигрени были выше, чем у лиц, не страдающих мигренью [20].
Есть популярное мнение, что биохимической основой ГГЦ является окислительный стресс [28]. Под окислительным стрессом подразумевается окислительное повреждение эндотелия в результате снижения синтеза монооксида
724
азота (N0) - одного из главных дилататоров и антиагрегантов [7]. Впервые антагонизм между N0 и ГГЦ установил Б1аш1ег 1.Б. с соавт. (1993), показав, что хроническая гипергомоцистеинемия вызывает угнетение синтеза N0 и нарушение сосудорасширяющей функции эндотелия, которая играет решающую роль в регуляции сосудов. Оксид азота принимает участие во многих физиологических процессах, имеющих ключевое значение, в том числе при мигрени. N0 активирует матричные металлопротеиназы (ММП), влияющие на развитие мозга и функционирование гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [34]. Распространяющаяся корковая депрессия в начальной фазе приступа связана с повышением активности ММП-9, что приводит к нарушению проницаемости ГЭБ и феномену плазменной экстравазации. Этим эффектом можно объяснить каким образом нейромедиаторы и лекарственные средства, находящихся за пределами ГЭБ, действуют на ЦНС при мигрени. По мнению ВопеШ и соавт. дисфункции эндотелия опосредуется через окислительный стресс, являющегося промотором воспалительных процессов исследований, касающихся взаимосвязи мигрени с маркерами воспаления мало [13], тем не менее имеются доказательства эффективности ряда противовоспалительных средств (аспирин, ибупрофен, нурофен) в лечении мигрени [21, 33]. Клиническое исследование, проведенное С1апсагеШ I., 2003, выявило увеличение маркеров окислительного стресса (продуктов перекисного окисления липидов, и нитрат/нитрита в моче) во время приступа мигрени и в межприступном периоде по сравнению с контрольной группой. Обнаружено повышенное содержание тромбоцитарного нитрита, общего нитрата и нитрита и ц-ГМФ в крови [35]. С другой стороны существуют и противники такой гипотезы, которые отмечают, что при употреблении продуктов, содержащих нитриты, как усилитель окраски продуктов, концентрация этого метаболита в моче тоже возрастает, а сам по себе гомоцистеин при введении его в кровь лабораторным животным не вызывает заметного повреждающего эффекта, более того, сам по себе гомоцистеин является антиоксидантом, т.к. содержит БН-группы. Поэтому многие исследователи, в том числе клиницисты сходятся во мнении, что Гц является не токсичным продуктом, вызывающим тромбозы, а «свидетелем» неблагополучия в организме. Т.о., вопрос о роли гомоцистеина в патогенезе заболеваний сосудов, в т.ч. мигрени далек от окончательного разрешения.
К генетическим факторам, которые повышают восприимчивость к окислительному стрессу преимущественно при МА относят сочетание гомозиготных генотипов генов ангиотензин-превращающего фермента АИФ-ОБ и МТГФР ТТ [25]. Ра1егпа с соавт. выявил увеличение частоты приступов мигрени без ауры у носителей гомозиготного генотипа АИФ-ОБ [32]. Известно, что МТГФР является ключевым ферментом фолатного цикла, метаболитом которого
725
является тетрагидробиоптерин - один из кофакторов эндотелиальной N0-синтетазы (е-№08). Генетически обусловленная ГГЦ может влиять на активность е-№08 [3], которая наряду с эндотелийзависимой вазодилатацией играет важную роль в механизмах цереброваскулярной регуляции при мигрени.
Генетически обусловленная ГГЦ может влиять на изменение нейромедиации за счет избыточного накопления возбуждающих аминокислот, в том числе и гомоцистеина [11], оказывающих нейротоксическое действие на структуры головного мозга, что провоцирует дисфункцию нервной системы и приступы мигрени в результате нарушения синтеза и метаболизма серотонина, норэпинефрина и дофамина. Подтверждением этого положения являются экспериментальные исследования, показывающие значительное увеличение числа активности нейронов тройничного нерва, отвечающих за болевое восприятие при введении Б, Ь - гомоцистеиновой кислоты, вещества сходного по действию с гомоцистеином [37]. Данные дуплексного сканирования и транскраниальной допплерографии установили корреляцию между выраженностью N0-индуцированной дилатации средней мозговой артерии и головной болью, что свидетельствует о повышенной чувствительности пациентов с мигренью к N0 [31]. Высказано предположение, что нарушение деполяризации клеточных мембран клеток, обусловленное ГГЦ [27] вызывает значительное снижение кровотока при приступе МА.
Таким образом, имеющиеся литературные данные, посвященных ГГЦ значительно расширяют представление о патогенезе мигрени и позволяют заключить, что ГГЦ может являться важным патогенетическим фактором в развитии мигрени.
Коррекция уровня гипергомоцистеинемии. В 1988 году Ь. Вга1Мгош впервые обосновал прием пациентами фолиевой кислоты (ФК) показав, что высокие дозы ФК могут снижать ГГЦ. В настоящее время принято считать оптимальным для коррекции ГГЦ назначение витаминного комплекса, содержащего ФК, витамины В6 и В12. Фолиевая кислота и витамин В12 повышают утилизацию Гц по пути реметилирования, витамин В6 - по пути транссульфатирования. Отмечено достоверное снижение уровня Гц при назначении фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг/сут. и витаминов В6 и В12 уровень Гц у больных с тромбозами [2]. Результаты мета-анализа показали, что коррекция уровня Гц назначением ФК может уменьшить риск цереброваскулярных заболеваний [42]. В немногочисленных работах была показана эффективность ФК, витаминов В2, В6, В12 в терапии мигрени в виде уменьшения частоты и интенсивности приступов и снижения уровня Гц крови [26]. Европейская федерация нейронаук в качестве средств профилактики рекомендует такие препараты как витамин В2 (рибофлавин), коэнзим Q, магния сульфат [34].
726
Нормализацию уровня Гц в ряде случаев можно достичь употреблением в пищу источников фолата: овощи, хлебные злаки, чечевица, спаржа, бобы [40]. Однако, нормализация уровня гомоцистеина витаминотерапией требует как минимум месячного курса лечения, а эффект без поддерживающей терапии держится недолго. В работах последних лет, выполненных в Сант-Петербурге была показана роль почек в развитии гомоцистеинемии. Под руководством профессора А.А. Жлобы в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. Акад. И.П. Павлова в серии работ было показано, что для практически всех пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом характерна ГГЦ. После проведения процедуры диализа уровень гомоцистеина снижается, но в течение нескольких дней достигает исходных значений. Хорошо известно, что основной причиной серьезных осложнений у таких пациентов являются тромботические осложнения. Т.о., подводя итоги данному обзору литературы, необходимо подчеркнуть, что проблема диагностики и коррекции гомоцистеинемии далека от своего разрешения, особенно у пациентов детского возраста, где отечественных работ практически не существует.
литература
1. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И. и др. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий // Бюлл. СО РАМН. - 2002. - № 2 (104). - С. 51-55.
2. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патол. кровообр. и кардиохирургия. - 2002. - № 1. - Р. 65-71.
3. Виноградов В.Л., Васильев С.А., Орел Е.Б. Гипергомоцистеинемия как фактор тромботического риска (дискуссия) // Тромбоз, гемостаз и реологияю - 2009. - №
3. - с. 13-20.
4. Жлоба А.А. Диагностика, патогенез и интерпретация лабораторного
исследования при гипергомоцистеинемии В книге: "Клиническая и
экспериментальная кардиология" под ред. Чл.-Корр. РАМН проф. Е.В. Шляхто 229 с.- издательство ООО "Академический медицинский центр".- СПб 2005. -Глава: С 198 - 208.
5. Жлоба А.А., Никитина В.В. Нарушение мозгового обмена при расстройствах кровообращения и их коррекция кавинтоном // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2006. - Т. 106. - № 4. - с. 67-69
6. Калашникова Л.А., Добрынина Л.А., Устюжанина М.К. Гипергомоцистеинемия и поражение головного мозга // Неврологический журнал. - 2004. - № 3. - С. 4854.
7. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы
727
коррекции. - СПб. - 2007. - 295 с.
8. Черкас Ю.В., Денисенко А.Д. Определение содержания гомоцистеина плазмы крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - № 5. - с. 35-37
9. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение // Лаборатория. - 2002. - Vol. 1. - P. 3-7.
10.Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 4 - С. 26-29.
11.Alam Z., Coombes N., Waring R.H. et al. Plasma levels of neuroexeitatoryaminoa-cids in patients with migraine or tension headache. // J. Neurological Sciences. - 1998. -Vol. 156 (1). - P. 102-106.
12.Bates C.J., Mansoor M.A., Gregory J. et al. Correlates of plasma homocysteine, cysteine and cysteinyl-glycine in respondents in the British National Diet and Nutrition Survey of young people aged 4-18 years, and a comparison with the survey of people aged 65 years and over // Br. J. Nutr. - 2002. - Vol. 87. - P.71-9
13.Brandes J.L., Welch K.M., Salerno I. et al. C-Reactive protein increased in migraine // Headache. - 2004. - Vol. 44. - P. 489.
14.Bottini F., Celle M., Calevo M. et al. Metabolic and genetic risk factors for migraine in children // Cephalalgia. - 2006. - Vol. 26(6). - P. 731-737
15.Cesar J.M., Garcia-Avello A., Vesino A.M. et al. Increased levels of plasma von Wil-lebrand factor in migraine crisis // Acta Neurol. Scand. - 1995. - Vpol. 91. - P. 412-413.
16.Ciancarelli I., Tozzi- Ciancarelli M.G., Di Massimo C. et al. Urinary nitric oxide metabolites and lipid peroxidation by-products in migraine // Cephalalgia. - 2003. - Vol.
23. - P. 39-42.
17.Coull B.M., Malinow M.R., Beamer N. et al. Elevated plasma homocysteine in acute stroke and TIA: A possible independent risk factor for stroke // Stroke. - 1990. - Vol. 21. - P. 572.
18.Delvin E.E., Rozen R., Merouani A. et al. Influence of methylenetetrahydrofolate reductase genotype, age, vitamin B-12, and folate status on plasma homocysteine in children // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 72. - P. 1469-73.
19.Eikelboom JW, Hankey GJ, Anand SS, Lofthouse E, Staples N, Baker RI. Association between high homocyst(e)ine and ischemic stroke due to large- and small-artery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke. Stroke. 2000; 31: 10691075.
20.Farkkila M., Paolo J., Saijonmaa et al., Raised plasma endotelin during acute migraine attack // Cephalalgia. - 1992. - Vol. 12. - P. 383 - 384.
21.Goldstein J., Silberstein S.D., Saper J.R. et al. Acetominophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprophen for acute migraine: results from a multicenter, doubleblind, randomised, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study // Headache. -
728
2006. - Vol. 46. - P. 444-453.
22.Hering-Hanit R., Gadoth N., Yavetz A. et al. Is blood hmocysteine elevated in migraine? // Headache. -2001. - Vol. 41. - P. 779-781
23.Kang S.S., Wong P.W.K., Cook H.Y. et al. Protein-bound homocyst(e)ine. A possible risk factor for coronary artery disease // J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 77. - P. 1482.
24.Kang S.S., Zhou J., Wong P.W.K. et al. Ontermediate homocysteinemia: A thermo-labile variant of methylenetetrahydrofolate reductase // Am. J. Hum. Genet. - 1988. -Vol. 43. - P. 414
25.Lea R.A., Ovcaric M., Sundholm J. et al. The methylenetetrahydrofolate reductase gene variant C677T influences susceptibility to migraine with aura // BMC Medicine. -2004. - Vol.2. - P. 3.
26.Lea R., Colson N., Quinlan S. et al. The effects of vitamin supplementation and MTHFR (C677T) genotype on homocysteine-lowering and migraine disability // Phar-macogenet. Genomics. - 2000. - Vol. 19 (6). - P. 422-428.
27.Matte C., Monteiro S.C., Calgagnotto T. et al. In vivo and in vitro effects of homocysteine on Na+,K+-ATPase activity in parietal, prefrontal and cingulated cortex of young rats // Dev. Neurosci. - 2004. - Vol. 4. -P. 185-190
28.Medina M.A., Jose L. Urdiales J.L., Amores-Sanchez M.I. Roles of homocysteine in cell metabolism. Old and new functions // FEBS Eur.J.Biochem. - 2001. - Vol. 268. -P. 3871-3882.
29.Mudd S.H., Finkelstein J.D., Irreverre F., Laster L. Homocystinuria: An enzymatic defect // Science. - 1964. - Vol. 143. - P. 1443-1445.
30.0terino A., Toriello M., Valle N. The relationship between homocysteine and genes of folate-related enzymes in migraine patients // Headache. - 2010. - Vol. 50 (1). - P. 99
- 168.
31.0lesen J., Thomsen L.L., Lassen L.H. , Jansen-Olesen I. The nitric oxide hypothesis of migraine and other vascular headaches // Cephalalgia. - 1995. - Vol. 15. - P. 94-100.
32.Paterna S., Di Pasquale P., D’Angelo A., et al. Angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism determines an increase in frequency of migraine attacks in patients suffering from migraine without aura // Eur. Neurol. - 2000. - Vol. 43. - P. 133136.
33.Rosen T.D. Migraine headache: immunosuppressant therapy // Curr. Treat. Options Neurol. - 2002. - Vol. 395-401.
34.Schurks M., Rist P.M., Kurth T. MTHFR 677C/T and D/I polymorphisms in migraine: a systematic review and meta-analysis // Headache. - 2009. - Vol. 50. - p. 588599.
35.Shimomura T., Murakami K., Kotani S. et al. Platelet nitric oxide metabolites in migraine // Cephalalgia. - 1999. - Vol. 19. - P. 218 - 22.
36.Stamler J.S. Redox signaling: nytrosylation and related target interactions of nitric oxide //Cell. - 1994. - Vol. 78. - p. 931-936.
37.Storer R.J., Goadsby P.J. Microiontophoretic application of serotonin (5HT) 1B/1D agonists ingibits cell. // Brain. - 1997. - Vol. 120. - P. 2171-2177.
38.Tonstad S., Refsum H., Sivertsen M et al. Relation of total homocysteine and lipid levels in children to premature cardiovascular death in male relatives // Pediatr. Res. -1996. - Vol. 40. - P. 47-52.
39.Tietjen G.E., Al-Qasmi M.M., Athanas K. et al. Increased von Willebrand factor in migraine // Neurology. - 2001. - Vol. 57. - P. 334 - 336.
40.Varga E.A., Sturm A.C., Misita C.P. et al. Homocysteine and MTHFR Mutations Relation to Thrombosis and Coronary Artery Disease // Circulation. - 2005. -Vol. 111.
- P. e289-e293.
41.Vischer U.M. von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 1186-1193.
42.Wald N, Watt H, Law M et al. Homocysteine and ischemic heart disease. Results of a prospective study with implications regarding prevention // Arch. Intern. Med. - 1998. -Vol. 158. - P. 862-7.
43.Wald N, Watt H, Law M et al. Homocysteine and ischemic heart disease. Results of a prospective study with implications regarding prevention // Arch. Intern. Med. - 1998. -Vol. 158. - P. 862-7.
12 2 И. В. Тельнюк , Л.А., Виноградова , Н. В. Виноградова
РОЛЬ ПСИХОЛОГО-ПЕДАГОГИЧЕСКОГО СОПРОВОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОГРАНИЧЕННЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ ЗДОРОВЬЯ
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, itelnuk@mail. ru1; ГБ ДОУ №93 Выборгского района Санкт-Петербурга, natvin@mail. ru
В настоящее время в дошкольном образовательном учреждении № 93 Выборгского района Санкт-Петербурга осуществляется совместное воспитание здоровых детей с детьми, у которых наблюдаются различные проблемы речевого развития, отражающиеся на их физическом и психическом состоянии, что позволяет говорить о комплектовании детских групп комбинированной направленности. Необходимость индивидуально-дифференцированного подхода к вопросам обучения и воспитания детей в комбинированных группах подтвердило значимость медико-психологического и социально-педагогического сопровождения дошкольников и ближайших родственников по вопросам оказания
