CC BY
65
УДК 615.214.32:615.739.6
ГИДРОХЛОРИД р -ФЕНИЛГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ (РГПУ-135, ГЛУТАРОН)
В КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ И ТРЕВОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
И. Н. Тюренков, В. В. Багметова, Ю. В. Чернышева, О. В. Меркушенкова,
В. М. Берестовицкая, О. С. Васильева
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии и биофармации ФУВ,
Российский государственный педагогический университет им. А. И. Герцена, Санкт-Петербург
Гидрохлорид р-фенилгпутаминовой кислоты (РГПУ-135, глутарон) (26 мг/кг) оказывает сопоставимое с имип-рамином (15 мг/кг) антидепрессивное действие в тестах «подвешивания мышей за хвост» и Порсопта, а также в равной степени с диазепамом (1 мг/кг) проявляет анксиолитическую активность в конфликтной ситуации по Vogel.
Ключевые слова: производные глутаминовой кислоты, депрессия, тревога, антидепрессивное и анксиолитическое действие, диазепам, имипрамин.
HYDROCHLORIDE OF Р-PHENYLGLUTAMIC ACID (RGPU-135, GLUTARONE)
IN CORRECTION OF DEPRESSION AND DISQUIETUDE
I. N. Tyurenkov, V. V. Bagmetova, Yu. V. Chernysheva, O. V. Merkushenkova,
V. M. Berestovitskaya, O. S. Vasil’eva
Hydrochloride of в-phenylglutamic acid (RGPU-135, glutarone) (26 mg/kg) displays an antidepressant action comparable with that of imipramine (15 mg/kg) in «tail suspension test» and Porsolt test; and it shows an anxiolytic activity in the conflict situation by Vogel to the same extent as diazepam (1 mg/kg).
Key words: glutamic acid derivatives, depression, anxiety, antidepressant and anxiolytic activity, diazepam, imipramine.
Тревожно-депрессивные расстройства занимают ведущее место среди психических заболеваний и требуют совместного назначения анксиолитиков и антидепрессантов [1,2]. В связи с этим актуальны поиск и разработка новых эффективных и безопасных психотропных средств, сочетающих антидепрессивный и анксиолитический эффекты [1,8, 9, 10]. Глутаминовая кислота — основной возбуждающий нейромедиатор — участвует в регуляции активности большинства нейромедиаторных систем. В литературе имеется много сообщений о роли глутаминовой кислоты в патогенезе депрессии и тревоги [5, 6]. Показано, что целый ряд глутаматергических веществ, в том числе структурных аналогов глутаминовой кислоты, проявляет антидепрессивные (мемантин, ламотриджин, нооклерин) и анксиолитические (соли ^(5-гидроксиникотиноил)^-глутаминовой кислоты) свойства [4, 5, 6].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучение влияния нового производного глутаминовой кислоты — гидрохлорида р-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, глутарона) на экспериментальные депрессивные и тревожные состояния у животных.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты выполнены на белых нелинейных мышах самцах (18—20 г) и крысах самцах (180— 200 г), содержавшихся в стандартных условиях вивария. Исследование проведено в соответствии с Приказом МЗ и СР РФ от 23.08.2010 № 708н «Об
утверждении правил лабораторной практики», ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Для воспроизведения депрессивного состояния у животных использовали тест «подвешивания мышей за хвост» (ПМХ) [7] и тест неизбегаемого принудительного плавания по Порсолту [7]. Для изучения влияния РГПУ-135 на тревожное поведение животных использовали методику конфликтной ситуации по Vogel с предварительной 48-часовой питьевой депривацией и сохранением свободного доступа к сухому корму [7]. В качестве препаратов сравнения использовали бензодиазепиновый анкси-олитик диазепам (Сибазон, ФГУП «Московский эндокринный завод», Москва, Россия) 1 мг/кг [10] и трициклический антидепрессант имипрамин (Мелип-рамин, ОАО Фармацевтический завод ЭГИС, Будапешт, Венгрия) 15 мг/кг [2]. Субстанцию гидрохлорида р-фенилглутаминовой кислоты (получена на кафедре органической химии ФГБОУ ВПО «РГПУ им. А. И. Герцена») использовали в терапевтически эффективной дозе, установленной в проведенных ранее исследованиях — 26 мг/кг [3]. Вещества растворялись в 2%-й крахмальной слизи, растворы приготовлялись непосредственно перед употреблением и вводились животным однократно интрагастрально (через зонд) за 1 ч до выполнения тестов. Контрольные животные получали 2%-ю крахмальную слизь в эквивалентном объеме. Результаты исследования статистически обрабатывались с использованием рангового однофакторного анализа Круска-ла-Уоллиса, критерия Ньюмена-Кейлса.
Выпуск 3 (43). 2012
21
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На модели стресс-индуцированной депрессии в тесте ПМХ вещество РГПУ-135 и имипрамин проявили выраженное и сопоставимое антидепрессивное действие: статистически значимо уменьшали у животных длительность иммобилизации (состояние отчаяния, поведенческий коррелят депрессии) и увеличивали латентный период (ЛП) иммобилизации (отсрочивали развитие депрессии) (рис. 1).
Диазепам в тесте «подвешивания мышей за хвост» не оказывал влияния на латентный период иммобилизации у животных, но вызывал статистически значимое увеличение ее длительности, что может быть следствием седативного эффекта и подавления локомоторной активности.
В тесте Порсолта соединение РГПУ-135 статистически значимо в большей степени, чем имипрамин увели-
чивало у животных ЛП иммобилизации и длительность активного плавания, а также в равной степени увеличивало количество прыжков и уменьшало длительность иммобилизации (рис. 2). Перечисленные эффекты РГПУ-135 и имипрамина в тесте Порсолта свидетельствует о наличии у них антидепрессивного действия.
Диазепам в данном тесте статистически значимо подавлял у крыс локомоторные компоненты поведения — уменьшал количество прыжков и длительность активного плавания, что, вероятно, связано с наличием у него седативного эффекта.
Соединение РГПУ-135 и диазепам в тесте конфликтной ситуации по Vogel статистически значимо по сравнению с показателями контрольных животных уменьшали латентный период первого наказуемого подхода к поилке и увеличивали число наказуемых попыток утолить жажду (рис. 3).
а) латентный период иммобилизации
б) длительность иммобилизации
70
60
50
с
я
40
м
е
В 30
20
10
0
контроль РГПУ135 имипрамин диазепам
100
90
80
70
С 60 я
м 50 в 40 30 20 10 0
*5#
контроль РГПУ135 имипрамин диазепам
*р < 0,05; **p < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем группы животных «контроль»; ##p < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем группы животных, получавших имипрамин; ++р < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем группы животных, получавших диазепам (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса).
Рис. 1. Влияние гидрохлорида р-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135), диазепама и имипрамина на выраженность депрессивного состояния у животных в тесте ПМХ
а) латентный период иммобилизации б) длительность иммобилизации
90
80
**++#
70
60
с
Я 50 м
р 40 30
20
10
0
контроль РГПУ 135 имипрамин диазепам
с
Я
м
**1 |
**_++
##
контроль РГПУ 135 имипрамин диазепам
22
Выпуск 3 (43). 2012
в) количество прыжков
18
16
14
12
10
*++"
**++
180
160
140
120
100
80
60
40
20
г) длительность активного плавания **++#
контроль РГПУ 135 имипрамин диазепам
контроль РГПУ 135 имипрамин диазепам
8
6
4
2
0
0
*р < 0,05; **p < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем контрольной группы животных; #р < 0,05; ##p < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем группы животных, получавших имипрамин; ++р < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем группы животных, получавших диазепам (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса).
Рис. 2. Влияние гидрохлорида р-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135), диазепама и имипрамина на депрессивное поведение животных в тесте неизбегаемого принудительного плавания по Порсолту
140
120
100
80
60
40
20
а) латентный период первого наказуемого подхода к поилке
++
**#
III
контроль РГПУ 135 диазепам имипрамин
б) количество наказуемых подходов **##
3.5 3
2.5 2
1.5 1
0,5
0
контроль РГПУ 135 диазепам имипрамин
4
0
*р < 0,05; **p < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем контрольной группы животных; #р < 0,05; ##p < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем группы животных, получавших имипрамин; ++р < 0,01 — статистическая значимость различий по сравнению с показателем группы животных, получавших диазепам (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса).
Рис. 3. Влияние гидрохлорида р-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135), диазепама и имипрамина на тревожность животных в конфликтной ситуации по Vogel
Указанные эффекты РГПУ-135 и диазепама в тесте, основанном на конфликте двух мотиваций — утоления жажды и избегания болевого раздражения, свидетельствуют о способности изучаемых веществ подавлять естественный страх и тревогу животных перед наказующим фактором и, следовательно, проявлять анксиолитическую активность.
По выраженности анксиолитического эффекта вещество РГПУ-135 было сопоставимо с диазепамом. Антидепрессант имипрамин на данной модели тревожности не проявил анксиолитических свойств, посколь-
ку не оказывал статистически значимого влияния на показатели теста по Vogel.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гидрохлорид р-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, глутарон) оказывает антидепрессивное действие, сопоставимое с действием трициклического антидепрессанта имипрамина: уменьшает выраженность депрессивного поведения и увеличивает значения показателей активного поведения избегания аверсивной ситуации в тестах «подвешивания мышей за хвост» и принудительно-
Выпуск 3 (43). 2012
23
го неизбегаемого плавания по Порсолту. Помимо этого соединение РГПУ-135 подавляет страх и тревожность животных в конфликтной ситуации по Vogel и проявляет, таким образом, анксиолитический эффект, по выраженности которого не уступает бензодиазепиновому анксиолитику диазепаму. Таким образом, гидрохлорид р-фенилглутамино-вой кислоты (РГПУ-135, глутарон) сочетает выраженное антидепрессивное и анксиолитическое действие, в отличие от имипрамина, проявляющего антидепрессивное действие без отчетливого влияния на тревожность животных и диазепама, проявляющего анксиолитический эффект без явного влияния на депрессивное поведение животных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дробижев М. Ю., Кикта С. В. // Фарматека. — 2008. — № 11. — С. 41—47.
2. Ковалев Д. Г., Бугаева Л. И., Озеров А. А. // Вестник ВолгГМУ. — 2010. — № 4. — С. 15—17.
3. Меркушенкова О. В. Спектр психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, имеющих сходные ароматические и гетероциклические заместители: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Волгоград, 2009. — 26 с.
4. Одно- и двухвалентные соли ^(5-гидроксиникоти-ноил)Щ-глутаминовой кислоты, обладающие психотропным (антидепрессивным и анксиолитическим), нейро-
протекторным, геропротекторным и противоинсультным действием: пат. РФ 200900274 (13) A1 № 2006127564, заявл. 31.07.2006, опубл. 14.02.2008. — Бюл. 3. — 2009.
5. Петров В. И., Онищенко Н. В. // Эксперим. и кли-нич. фармакология. — 2002. — Т 65, № 4. — С. 66—70.
6. Петров В. И. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2003. — Т. 66, № 2. — С. 20—23.
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. Р У. Хабриева — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2005. — 832 с.
8. Тюренков И. Н., Меркушенкова О. В., Епишина В. В. // Вестник ВолГМУ — 2008. — № 4. — С. 83—86.
9. Тюренков И. Н., Багметова В. В., Иванова О. В. и др. // Вестник новых медицинских технологий. — 2010. — Т XVII, № 4. — С. 197—198.
10. Тюренков И. Н., Багметова В. В., Иванова О. В. и др. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2011. — Т 74, № 1. — С. 15—18.
Контактная информация
Тюренков Иван Николаевич — д. м. н., профессор, чл-корр. РАМН, зав. кафедрой фармакологии и биофармации ФУВ, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: fibfuv@mail.ru
УДК 615.721:547.458.6
ДЕВЯСИЛ ВЫСОКИЙ — ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
А. В. Яницкая, И. Ю. Митрофанова
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармакогнозии и ботаники
Полученные данные свидетельствуют, что количественное содержание инулина (23,82 ± 0,4) % в корневищах и корнях девясила высокого, заготовленных в Волгоградской области, превышает аналогичный показатель для основного промышленного источника данного полифруктозана на территории Российской Федерации — клубней топинамбура. В этой связи корневища и корни девясила высокого, произрастающего в Волгоградской области, могут выступать перспективным источником новых лекарственных средств.
Ключевые слова: инулин, девясил высокий, спектрофотометрия.
INULA HELENIUM, A PROMISING SOURCE OF NEW DRUGS
A. V. Yanitskaya, I. Yu. Mitrofanova
We have established that the inulin quantitative order (23,82 ± 0,4%) in Inula helenium rhizome and roots, growing in theVolgograd region, exceeds that of the tuber of Helianthus tuberosus. Thus, Inula helenium rhizome and roots growing in Volgograd region can be used as a promising source of new drugs.
Key words: inulin, Inula helenium, spectrophotometry.
Инулин характеризуется уникальным сочетанием физико-химических и фармакологических свойств, благодаря чему он находит широкое применение в медицинской и фармацевтической практике.
В результате доклинических и клинических испытаний установлено, что инулин достоверно снижает уро-
вень глюкозы при экспериментальном аллоксановом диабете, не уступая по своей биологической активности глибенкламиду и глипилу, а также способствует нормализации показателей жирового обмена у больных сахарным диабетом II типа [1]. Указанные фармакологические эффекты обусловлены способностью молекул
24
Выпуск 3 (43). 2012
