CC BY
11Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского Серия «Биология, химия». Том 26 (65). 2013. № 4. С. 270-275.
УДК 547.833.93
ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ С ФРАГМЕНТОМ ЭКРАНИРОВАННОГО ФЕНОЛА
Зинченко С.Ю. 1, Богза С.Л. 2, Суйков С.Ю. 1, Пендюх В.В. 2
1 Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко, Донецк, Украина
2Донецкий национальный университет, Донецк, Украина
E-mail: sofiya-Z2012@yandex ru
Взаимодействием 1-Я2-3-Я1-4-(3,4-диметоксифенил)-5-аминопиразолов и 2-метоксикарбонил-3-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-5-метилтиофена с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом в условиях кислотного катализа получены ряд 1^1-3^2-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-пиразоло[3,4-с] изохинолинов и 1-метил-3-метоксикарбонил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-7,8-диметокси-тиено [3,4-с] изохинолин.
Ключевые слова: пиразоло[3,4-с]изохинолины, тиено[3,4-с]изохинолины, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегид , реакция Пикте-Шпенглера.
ВВЕДЕНИЕ
Открытие у производных пиразоло[3,4-с]изохинолина свойств эффективных и нетоксичных ингибиторов киназы анапластической лимфомы [1] стимулировало поиск более активных противораковых соединений в этом классе. Авторами патента установлено, что пиразолоизохинолины с 4-гидроксифенильным заместителем показали наивысшую активность. Поэтому логичным, с нашей точки зрения, направлением модификации структуры базового гетероцикла может стать введение в молекулу такого биологически активного заместителя как фрагмент экранированного фенола.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Спектры ЯМР записаны на спектрометре BRUKER AVANCE-II-400 (400 МГц на ядрах :Н) в ДМСО-<16, внутренний стандарт ТМС. Температуры плавления определены в аппарате Boetius и не исправлены. Аминопиразолы 1 a - в, аминотиофен 3 получены по описанным ранее методикам [2; 5; 6].
Общая методика получения 1-Е1-3-Е2-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-7,8-диметоксипиразоло[5,4-с]изохинолинов (2 а - в) и 1-метил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-7,8-диметокситиено[3,4-с]изохинолин-3-карбоксилата (4). 5 Ммоль 5-аминопиразола (1 а - в) или 3-аминотиофена (3) растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты, прибавляют при охлаждении эквимолярное количество альдегида и нагревают 2 - 5 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток
ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ С ФРАГМЕНТОМ ...
растирают с 5 %-ным водным раствором аммиака. Продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из этанола или ацетонитрила.
Таблица 1
Физико-химические характеристики полученных соединений
Соединение Выход, % Т пл., оС Найдено, % Брутто-формула Вычислено, %
С Н N 8 С Н N 8
2а 64 177 - 178 75,5 6,8 8,3 - С2вН22^03 75,42 6,92 8,24 -
2б 78 247 - 248 75,55 7,2 8,1 - С27Н24^03 75,69 7,12 8,02 -
2в 78 232 - 234 75,55 7,2 8,1 - С32Н26^03 75,69 7,12 8,02 -
4 65 245 - 246 69,1 6,7 2,3 6,0 С31Н24^03 69,07 6,76 2,68 6,15
3-Фенил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-7,8-диметоксипиразоло [3,4-с]изохинолин (2 а). Спектр :Н ЯМР ^ш80-<1б, 5, м. д.): 1,50 с (18Н, г-Бц), 3,95 с (3Н, СНзО), 4,05 с (3Н, СНзО), 7,35 т (1Н, СНаром), 7,55 т (2Н, СНаром), 7,7 с (1Н, СНаром), 7,9 с (1Н, СНаром), 8,3 д (2Н, СНаром), 8,83 с (1Н, СНаром), 9,1 (1Н, СНаром). Найдено, %: С 75,5; Н 6,8; N 8,3.
1-Метил-3-фенил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-7,8-диметокси-пиразоло[3,4-с]изохинолин (2 б). Спектр :Н ЯМР (dmso-d6, 5, м. д.): 1,50 с (18Н, г-Бц), 2,60 с (3Н, СН3), 3,95 с (3Н, СН3О), 4,05 с(3Н, СН3О), 7,35 т (1Н, СНаром), 7,55 т (2Н, СНаром), 7,7 с (1Н, СНаром), 7,9 с (1Н, СНаром), 8,3 д (2Н, СНаром), 8,83 с (1Н, СНаром), 9,1 (1Н, СН аром).
1,3-Диметил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)- 7,8-диметоксипиразоло [3,4-с]изохинолин (2 в). Спектр :Н ЯМР (dmso-d6, 5, м. д.): 1,45 с (18Н, г-Бц), 2,65 с (3Н, СН3), 3,70 с (3Н, СН3), 4,0 с (3Н, СН3О), 4,05 с (3Н, СН3О), 7,3 с (1Н, СНаром), 7,5 с (1Н, СНаром), 7,60 с (1Н, СНаром), 7,70 с (1Н, СНаром).
Метил 1-метил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)- 7,8-диметокситиено [3,4-с]изохинолин-3-карбоксилат (4). Спектр :Н ЯМР (dmso-d6, 5, м. д.): 1,50 с (18Н, г-Бц), 3,2 с (3Н, СН3), 3,8 с (3Н, СН3О), 3,85 с (3Н, СН3О), 4,05 с (3Н, СН3О), 7,35 с (1Н, СНаром), 7,55 с (1Н, СНаром), 7,67 с (1Н, СНаром), 7,9 с (1Н, СНаром).
РЕЗУЛЬТАТА! И ОБСУЖДЕНИЕ
Объектами изучения стали производные 5-аминопиразола, 3-аминотиофена и 2-аминомалеимида, которые в настоящее время используются в качестве субстратов Пикте-Шпенглера нового поколения для синтеза ароматических производных изохинолина и Р-карболина [2-6].
С возможной целью создания новых производных с более высокой эффективностью введением антиоксидантного фрагмента нами был получен ряд 1-Я1-3-Я2-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-пиразоло[3,4-с] изохинолинов 2 в реакции 5-аминопиразолов (1) с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом в условиях кислотного катализа.
Взаимодействие 5-аминопиразолов (1 а - в) с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом в трифторуксусной или муравьиной кислоте приводит к циклизации промежуточно образующегося азометина с одновременной ароматизацией пиридинового цикла (Схема 1). Искомые пиразоло[3,4-с]изохинолины (2 а - в) с 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил)фенильным заместителем были получены с выходами 64 - 78 %, их физико-химические характеристики не противоречат предполагаемым структурам.
Схема 1
СНО
СБ3СООН (НСООН)
ОН
1 а - в
ОН 2 а - в
Реакция циклизации протекает при участии кислорода и имеет автокаталитический характер [7].
Аналогично из 3-амино-4-арилтиофена (3) получен 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-тиено[3,4-с]изохинолин 4 (схема 2).
Схема 2
ОН
СБ3СООН, t
О
О
/г—СО2Ме
N
ОН
В отличие от реакции аминомалеимида (5) с бензальдегидами, содержащими алкильные, алкоксильные группы или атомы галогенов, в которой были получены 5-арил-7,8-диметокси-1,3(2#)-диоксопирроло[3,4-с]изохинолины [8], реакция с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом не приводит к продуктам циклизации, а только к гидроксималеимиду (6) (схема 3), что может быть вызвано как
+
О
а: Я, = Н, Я, = РЬ; б: Я, = Ме, Я, = РЬ; в: Я, = Я2 = Ме
О
СО2Ме
О
3
4
ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ С ФРАГМЕНТОМ
конкурентной реакцией гидролиза аминогруппы малеимида, так и снижением реакционной способности альдегида за счет образования хиноидной структуры, подобно случаю восстановления азометинов.
Спектрально-аналитические характеристики полученных соединений 2 а - в, 4 согласуются с предложенной для них структурой. Неожиданным стало отсутствие в протонных спектрах продуктов циклизации сигналов экранированных фенольных гидроксилов, хотя все остальные группы сигналов протонов свидетельствуют о протекании реакции по ожидаемому направлению. Выходы, температуры плавления, данные элементного анализа индивидуально выделенных соединений приведены в табл. 1.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. В реакции 1-Я2-3-Я1-4-(3,4-диметоксифенил)-5-аминопиразолов с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом в условиях кислотного катализа получены ряд 1-Я1 -3 -Я2-5 -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-пиразоло [3,4-с] изохинолинов, содержащие в структуре антиоксидантный фрагмент экранированного фенола.
2. В реакции 2-метоксикарбонил-3-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-5-метилтиофена с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом в условиях кислотного катализа получен метил 1-метил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-7,8-диметокситиено [3,4-с] изохинолин-3 -карбоксилат.
3. Аналогичная реакция с 4-(3,4-диметоксифенил)аминомалеимидом к продукту циклизации не приводит.
1. Пат. Ш7872014 (В2) . - Заявл.: 23.07.2003; опубл.: 18.01.2011. [Электронный ресурс] Режим доступа:http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/originalDocument?FT=D&date=20110118& DB=worldwide.espacenet.com&locale=en_EP&CC=US&NR=7872014B2&KC=B2&ND=4
Схема 3
5
О'
6
Список литературы
2. Bogza S.L. Convenient One Pot Synthesis of 5-Unsubstituted Pyrazolo[3,4 - c]isoquinolines / S.L. Bogza, K.I. Kobrakov, A.A. Malienko et al // J. Heterocyclic Chem. - 2001. - Vol. 38, № 3. - P. 523 - 525.
3. Богза С.Л. Взаимодействие орто-арилзамещенных аминоазолов с бензальдегидами / С.Л. Богза // Структура органических соединений и механизмы реакций. - 1999. - Т. 2. - С. 25 - 30.
4. Богза С.Л. Сучасн альтернативи реакцп Пкте-Шпенглера / С.Л. Богза, С.Ю. Зинченко // Вюник Львiв. ун-ту. Серiя шм. - 2008. - Вип. 49, Ч. 2. - С. 3 - 17.
5. Bogza S. L. A versatile synthesis of pyrasolo[3,4-c]isoquinoline derivatives by reaction of 4-aryl-5-amino-pyrazoles with aryl / heteroaryl aldehydes: the effect of heterocycle on the reaction pathways / S. L. Bogza, K.I. Kobrakov, A.A. Malienko et al // Journal of Organic and Biomolecular Chemistry. -2005. - Vol. 3, № 5. - P. 932 - 940.
6. Богза С.Л. Кислотн циклзацп амiноазолiв. Синтез т^ядерних гетероциклв з фрагментами iзохiнолiну та циннолшу / С.Л. Богза, С.Ю. Зинченко, С.Ю. Суйков // Вюник наукового товариства iм. Шевченка, Донецьке вщдшення, Хiмiя. - 2006. - Т. 10. - С.94 - 100.
7. Богза С.Л. Об участии молекулярного кислорода при циклизации 5-арилметиленамино-4-(3,4-диметоксифенил)-пиразолов / С.Л. Богза, И.А. Опейда, М.Г. Касянчук и др. // Журн. орган. химии. - 2002. - Т. 38, вып. 4. - С. 637 - 638.
8. Зинченко С.Ю. Кислотные циклизации аминозамещенных гетероциклов. Синтез 1,3-диоксопирроло [3,4-c]- и тиенор^-^изохинолинов и циннолинов / С.Ю. Зинченко, С.Л. Богза, Р. А. Ефименко и др. // Химия гетероцикл. соединений. - 2009. - № 4. - С. 449 — 454.
Зшченко С.Ю. Конденсоваш iзохiнолiни з фрагментом екранованого фенолу / Зшченко С.Ю., Богза С.Л., Суйков С.Ю., Пендюх В.В. // Вчеш записки Тавршського нацюнального ушверситету iм. В.1. Вернадського. Сeрiя „Бюлопя, хiмiя". - 2013. - Т. 26 (65), № 4. - С. 270-275. Взаiмодiю 1-R2-3-R1-4-(3,4-диметоксiфешл)-5-амшоmразолiв та 2-метокакарбонш-3-амшо-4-(3,4-диметокафенил)-5-метилтюфену с 4-идроки-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом в умовах кислотного каталiзу отримат ряд -3,5-ди-трет-бутилфешл)-mразоло[3,4-c]iзохшолишв та
1-метил-3-метоксиiкарбонiл-5-(4-гiдроксi-3,5-ди-трет-бутилфенiл)-7,8-диметоксiтieно[3,4-c]iзохiнолiн. Ключовi слова: пiразоло[3,4-c]iзохiнолiни, тieно[3,4-c]iзохiнолiни, 4-идроксь3,5-ди-трет-бутилбензальдегид , реакщя П!кте-Шпенглера.
HETEROANNELATED ISOQUINOLINES WITH STERICALLY HINDERED
PHENOL CORE
Zinchenko S. Yu.1, Bogza S. L.2, Sujkov S. Y.1, Pendyukh V. V.2
1L. M. Litvinenko Institute of Physical-Organic Chemistry and Coal Chemistry, Donetsk, Ukraine 2Donetsk National University, Donetsk, Ukraine E-mail:sofiya-Z2012@yandex ru
The search for more active anticancer compounds in class of pyrazolo[3,4-c]isoquinoline was stimulated by opening an effective and non-toxic properties of anaplastic lymphoma kinase inhibitors [1]. Patent authors was found that pyrazoloisoquinoline with 4-hydroxyphenyl substituent showed the highest activity. Therefore, the direction of modifying the structure of the base heterocycle may be realized by introduction of a biologically active molecule, such as a fragment of the shielded phenol and the additional heterocycle in positions 3 and 5.
Objects of the study are derivatives of 5- aminopyrazole , 3 -aminothiophene and 2-aminomaleimide, are currently used as substrates Pictet -Spengler new generation synthesis of aromatic isoquinoline derivatives and P- carboline [2-6] .
rETEPOAHHEAMPOBAHHblE M3OXMHOflMHbl C OPArMEHTOM
We obtained 1-R1-3-R2-5-(4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-pyrazolo [3,4-c] isoquinolines by reaction of 5-aminopyrazoles (1) with 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzaldehyde under acid catalysis to create new derivatives with a high efficiency by introducing an antioxidant moiety. Reaction of 5 -aminopyrazole (1 a - c) with 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzaldehyde in trifluoroacetic or formic acid leads to the cyclization of the intermediate azomethine simultaneous pyridine ring aromatization (Scheme 1). Desired pyrazolo[3,4-c]isoquinolines (2a - c) with 5-(4-hydroxy -3,5-di-tert-butyl)phenyl substituent were obtained in yields 64 - 78 %. Their physico-chemical characteristics are contrary to the proposed structures . The cyclization reaction takes place with the participation of oxygen and is auto- catalytic [7]. Similarly from 3-amino-4-aryltiophen (3) was obtained 5-(4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-thieno[3,4-c]isoquinoline 4 (Scheme 2). A similar reaction with 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-aminomaleimide was failed, unlike the reaction of aminomaleimide (5) with benzaldehydes, containing alkyl, alkoxy groups or halogen atoms, leading to 5-aryl-7,8-dimethoxy-1,3(2H)-dioxopyrrolo[3,4-c] isoquinolines. The reaction with 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzaldehyde not leads to cyclization products but to hydroxyimaleimide (6) (Scheme 3 ). This may be caused by the competitive reaction of hydrolysis of maleimide amine [8]. Key words. pyrazolo[3,4-c]isoquinoline, thieno[3,4-c]isoquinoline, 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzaldehyde , the Picte-Shpengler reaction.
References
1. Pat. US7872014 (B2) . - . Filed: 23.07.2003; Issued: 18.01.2011. http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/originalDocument?FT=D&date=20110118&DB=worl dwide.espacenet.com&locale=en_EP&CC=US&NR=7872014B2&KC=B2&ND=4
2. Bogza S.L., Kobrakov K.I., Malienko A.A., Sujkov S.Yu., Perepichka I.F., Bryce M.R., Bogdan N.M., Dulenko V.I., Convenient One Pot Synthesis of 5 - Unsubstituted Pyrazolo [3,4 -c]isoquinolines, J. Heterocyclic Chem., 38, 523 (2001).
3. Bogza S.L., The interaction of ortho-aryl-substituted benzaldehydes with aminoazoles, The structure of organic compounds and the reaction mechanisms, 2, 25 (1999).
4. Bogza S.L., Zinchenko S.Yu., Modern alternatives of the pictet-spengler reaction, Visnyk Iviv univ. Ser. Khim., 49, 3 (2008).
5. Bogza S. L., Kobrakov K.I., Malienko A.A., Perepichka I.F., Sujkov S.Yu., Bryce M.R., Lyubchik S.B., Batsanov A.S., Bogdan N.M., A versatile synthesis of pyrasolo[3,4-c]isoquinoline derivatives by reaction of 4-aryl-5-amino-pyrazoles with aryl / heteroaryl aldehydes: the effect of heterocycle on the reaction pathways, Journal of Organic and Biomolecular Chemistry, 3, 932 (2005).
6. Bogza S.L., Zinchenko S.Yu, Sujkov S.Yu., The acid cyclization aminoazoles. The synthesis of polycyclic heterocycles with fragments of isoquinoline and cinnoline, Journal of Shevchenko Scientific Society , Donetsk branch, Chemistry, 10, 94 (2006).
7. Bogza S.L., Opeyda I.A, Kasyanchuk M.G., Sujkov S.Yu., Dulenko V.I., The participation of molecular oxygen in the cyclization of 5-arylmetylenamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrazolos, Russian Journal of Organic Chemistry, 38, 637 (2002).
8. Zinchenko S.Yu., Efimenko R.A., Suikov S. Yu., Kobrakov K.I., Bogza S.L., Acid cyclization of amino-substituted heterocycles. Synthesis of 1,3-dioxo- pyrrolo[3,4-c]- and thieno[3,4-c]isoquino- lines and cinnolines, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 45, 365 (2009).
nocmynuna e pedaKU,uw 25.11.2013 г.
