CC BY
79Уральский медицинский журнал. 2022. Т. 21, № 5. С. 94-101. Ural medical journal. 2022; Vol. 21, No 5. P. 94-101.
Обзор литературы УДК 616-053.9-084
DOI 10.52420/2071-5943-2022-21-5-94-101 ГЕРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ФУКОКСАНТИНА
Дмитрии Юрьевич Гребнев1, Ирина Юрьевна Маклакова2, Диана Ильинична Титова3, Никита Сергеевич Пермяков4
1-4 Уральскии государственныи медицинскии университет, Екатеринбург, Россия 1 2 Институт медицинских клеточных технологии, Екатеринбург, Россия
Аннотация
Введение. Фукоксантин - один из основных представителей морских каротиноидов, проявляющий широкий спектр биологическои активности, включая геропротекторныи эффект. Самым частым источником фукоксантина в пищевои промышленности являются диатомовые водоросли (например, Phaeodactylum tricornutum). Цель исследования - обобщение и анализ данных о механизмах геропро-текторного деиствия фукоксантина. Материалы и методы. Представлен анализ публикации научных исследовании, размещенных в базах данных PubMed, E-Library, Google Scholar, ScienceDirect, UpToDate, а также обзор научнои литературы за период с 2017 по 2022 год. Отражены результаты применения фукоксантина на культурах клеток животных и человека, где препарат проявил себя в качестве потенциального геропротектора. Критерии включения: приоритет отдавался обзорным и оригинальным статьям, в которых были представлены данные о результатах применения фукоксантина. Ключевые слова при поиске публикации: фукоксантин, геропротектор, окислительньш стресс, гормезис. Результаты и обсуждение. При углубленном изучении структуры фукоксантина была выяснена его фармакодина-мика как потенциального лекарственного препарата. Множество положительных фармакологических эффектов фукоксантин реализует благодаря наличию в химическои структуре алленовои связи. Механизмы фукоксантина оказывают влияние на окислительныи стресс и старение организма на разных уровнях организации (молекулярном, клеточном, тканевом, органном). Ухудшение зрения нередко становится проблемои пожилых людеи и является одним из своиств старения организма. Гипотеза о том, что фукоксантин реализует геропротекторныи эффект за счет цитопротекторного потенциала при окислительном стрессе приобретает наибольшую популярность. Геропротекторное деиствие фукоксан-тина на весь организм связано непосредственно с дифференциальнои экспрессиеи генов и изменениями активности молекулярных путеи. При транскрипторном анализе эффектов фукоксантина очевидна активация механизмов, связанных с гормезисом. Заключение. Исследования показали эффективность использования фукоксантина в качестве терапевтического средства для лечения заболевании, ассоциированных с процессом старения.
Ключевые слова: фукоксантин, геропротектор, старение, окислительным стресс, гормезис
Для цитирования: Гребнев Д. Ю., Маклакова И.Ю., Титова Д.И., Пермяков Н.С. Геропротекторные своиства фукоксантина. Уральскии медицинскии журнал. 2022;21(5):94-101. http://doi.org/10.52420/2071-5943-2022-21-5-94-101.
@ Гребнев Д. Ю., Маклакова И.Ю., Титова Д.И., Пермяков Н.С. @ Grebnev D.Yu., Maklakova I.Yu., Titova D.I., Permyakov N.S.
Literature Review
GEROPROTECTIVE PROPERTIES OF FUCOXANTHIN
Dmitry Yu. Grebnev1, Irina Yu. Maklakova2, Diana I. Titova3, Nikita S. Permyakov4
1-4 Ural State Medical University, Ekaterinburg, Russia 1 2 Institute of Medical Cell Technologies, Ekaterinburg, Russia
3 [email protected] [email protected]
Abstract
Introduction. Fucoxanthin is one of the main representatives of marine carotenoids with a wide range of biological activities, including a geroprotective effect. The most common source of fucoxanthin in the food industry is diatomic algae (e.g., Phaeodactylum tricornutum). The aim of the work was to summarize and analyze the data on the mechanisms of geroprotective action of fucoxanthin. Materials and Methods. An analysis of scientific research publications from PubMed, E-Library, Google Scholar, ScienceDirect, UpToDate databases is presented, as well as a review of scientific literature for the period from 2017 to 2022. The results of fucoxanthin use on animal and human cell cultures, where the drug proved to be a potential geroprotector, are reflected. Inclusion criteria: priority was given to review and original articles that presented data on the results of fucoxanthin application. Key words in the search for publications: fucoxanthin, geroprotector, oxidative stress, hormesis. Results and Discussion. In-depth study of fucoxanthin structure revealed its pharmacodynamics as a potential drug. Many positive pharmacological effects of fucoxanthin are realized due to the presence of an allene bond in the chemical structure. The mechanisms of fucoxanthin influence oxidative stress and aging at different levels of organization (molecular, cellular, tissue, organ). Deterioration of vision is often a problem of the elderly and is one of the properties of the aging organism. The hypothesis that fucoxanthin realizes a geroprotective effect due to its cytoprotective potential under oxidative stress is the most popular. The geroprotective effect of fucoxanthin on the whole organism is directly related to the differential expression of genes and changes in the activity of molecular pathways. In the transcriptome analysis of fucoxanthin effects, the activation of mechanisms related to hormesis is evident. Conclusion. Studies have shown the effectiveness of fucoxanthin as a therapeutic agent for the treatment of diseases associated with the aging process. Keywords: fucoxanthin, geroprotector, aging, oxidative stress, hormesis
For citation: Grebnev D.Yu., Maklakova I.Yu., Titova D.I., Permyakov N.S. Geroprotective properties
of fucoxanthin. Ural medical journal. 2022;21(4):94-101. (In Russ.). http://doi. org/10.52420/2071-5943-2022-21-4-94-101
ВВЕДЕНИЕ
Источником фукоксантина являются бурые водоросли [1, 2, 3]. Некоторые из них, включая сар-гассум (Sargassam fusiforme), ламинарию японскую (Laminaria japónica), ундарию перистую (Undaria pinnatifida), падину тетрастроматическую (Padina tetrastromatica), употребляются в Юго-Восточной Азии и европейских странах.
Фукоксантин - это пигмент, имеющий оранжевый цвет, на долю которого приходится более 10 % от предполагаемого общего производства ксантофилловых каротиноидов в природе. Данный пигмент является наиболее распространенным. Самым частым источником фукоксантина в пищевой промышленности являются диатомовые водоросли (например, Phaeodactylum tricornutum) [1, 2].
Цель исследования - обобщение и анализ данных о механизмах геропротекторного действия фукоксантина.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В данной статье приводится анализ публикаций научных исследований, представленных
в базах данных PubMed, E-Library, Google Scholar, ScienceDirect, UpToDate, а также обзор научной литературы, датируемой с 2017 по 2022 годы. Обзор отражает результаты применения фукоксантина на культурах клеток животных и человека. При поиске научных публикаций приоритет отдавали обзорным статьям и статьям, изучающим узконаправленное применение фукоксантина. Ключевые слова при поиске публикаций: фукоксантин, геро-протектор, окислительный стресс, гормезис.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Молекулярная структура фукоксантина уникальна тем, что включает в себя алленовую связь, ацетильную группу и сопряженный карбонил с 5,6-моноэпоксидом. Среди 700 известных природных каротиноидов химическая структура только 40 содержит алленовую связь. Данная связь наделяет фукоксантин свойством свободной радика-лопоглощающей активности. Известно, что анти-оксидантная функция фукоксантина реализуется за счет поглощения синглетного молекулярного кислорода и свободных радикалов. Однако фукок-сантин не имеет стабильного состояния и легко
разрушается при воздействии нагревания, воздуха и освещения [2, 4].
Фукоксантин обладает сильнейшим антиокси-дантным действием, что подтверждают исследования in vitro. Это свойство обусловлено наличием в структуре фукоксантина уникальной алленовой связи и кислородных функциональных групп. Такое молекулярное строение характерно для неок-сантина, диноксантина, но имеет отличия от множества остальных каротиноидов [5].
Помимо антиоксидантной функции, фукоксан-тин обладает широким спектром других свойств. В значительной части статей о фукоксантине есть данные о его противоопухолевом, противовоспалительном и антипролиферативном эффектах [ 1, 2, 3, 4, 5].
Многие исследования показывают эффективность использования фукоксантина для лечения заболеваний, связанных с нарушением функций органов эндокринной системы. Это возможно благодаря способности фукоксантина изменять активность разобщающего белка 1 (иСР1)-термоге-нина [6]. Разобщающий белок был впервые обнаружен в митохондриях адипоцитов бурой жировой ткани. Этот белок нужен млекопитающим, впадающим в спячку, и новорожденным для продукции тепла [6].
Многочисленные исследования показывают, что фукоксантин значительно увеличивает фосфо-рилирование аденозинмонофосфат (АМР)-зависи-мой протеинкиназы (AMPK) и снижает активность ацетил-КоА карбоксилазы в регуляции синтеза жирных кислот. Данный каротиноид также может способствовать липолизу в перисинусоидальных клетках печени Ито, индуцированных олеиновой кислотой и ингибировать липогенез через Sirtl/ AMPK-путь (сиртуин-аденозинмонофосфат-зави-симая протеинкиназа). Исследование показало, что у экспериментальных животных, получавших фукоксантин, изменился липидный профиль крови, а именно снизилось количество общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП [6]. Результаты этих исследований свидетельствуют о возможной коррекции метаболических биомаркеров старения с помощью фукоксантина.
Результаты экспериментальных исследований показывают, что фукоксантин может в будущем стать эффективным средством профилактики и лечения ожирения, сахарного диабета и метаболического синдрома [7].
Нужно отметить, что фукоксантин является жирорастворимым, то есть для поглощения молекулы фукоксантина требуются жирные кислоты. В результате гидролиза пищеварительными ферментами, липазой и эстеразой холестерина в желудочно-кишечном тракте фукоксантин путем деацитилирования превращается в фукоксанти-нол. Он всасывается в кишечнике и переносится через лимфатические сосуды аналогично жирным кислотам и жирорастворимым веществам. В печени путем короткоцепочечной дегидрогеназы/ редуктазы выделяется амарусиксантин А. Было подтверждено, что в плазме находятся эти метаболиты [2, 7, 8].
Поскольку фукоксантин может метаболизиро-ваться до фукоксантинола в желудочно-кишечном тракте и далее до амарусиаксантина А в печени, необходимы исследования in vitro с использованием метаболитов фукоксантина для детального изучения механизмов благоприятного действия фукоксантина на организм [6].
Так как фукоксантин имеет жирорастворимую природу, его всасывание происходит таким же образом, как и у жирорастворимых витаминов, преимущественно в тонком кишечнике, абсорбция осуществляется в проксимальном отделе [7].
Время элиминации (Т%) у фукоксантинола и амарусиаксантина А разное - Т% = 4,5 часа и Т% = 6,7 часов соответственно с учетом перораль-ного введения. Время элиминации из тканей метаболитов фукоксантина отличается. Концентрация в печени обоих метаболитов сократилась относительно быстрее (Т% = 2,5 часа), в почках оно составило Т% = 6,3 часа у фукоксантинола и 10,1 часа для амарусиаксиантина А. Больше всего элиминация заняло в жировой ткани (Т% = 16-25,5 часа) [2, 3]
Тот факт, что фукоксантин может достаточно быстро метаболизироваться как перорально, так и путем внутривенной инъекции, свидетельствует о фармакологической активности самого фу-коксантина.
Оценка безопасности фукоксантина была доказана экспериментально. Мышам однократно перо-рально вводили фукоксантин в дозе 1000 и 2000 мг/кг массы тела, что не оказывало токсического эффекта. Пероральное введение фукоксантина в дозах 500 и 1000 мг/кг в течение 1 месяца не вызывало повреждений печени, почек и селезенки. Это исследование на экспериментальных животных свидетельствуют о том, что введение фукоксантина безопасно и данный препарат не обладает токсичностью [3].
В последние годы фукоксантин активно изучается в качестве геропротектора. Проведенные исследования о безопасности фукоксантина открывают перспективу его применения в качестве лекарственного препарата, воздействующего на биомаркеры старения человека [9].
Биомаркеры старения представляют собой общий качественный и количественный индикатор функционального состояния человека, именно этим они отличны от факторов риска конкретных возрастзависимых патологий [9]. Классификация биомаркеров строится на основе степени их связи с основными патофизиологическими и терапевтическими процессами. Биомаркеры типа 1 отражают эффект той или иной терапевтической интервенции, например, приема геропротектора [9]. Биомаркеры типа 2 выступают в качестве суррогатов и отражают вероятность успеха выбранной терапии на основе экстраполяции доказательств, полученных в ходе исследований связи данного маркера и тяжести того или иного заболевания [9].
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что геропротекторное действие фукоксанти-на может быть связано с процессом гормезиса [3, 10]. Теория гормезиса описывает варианты ответа на определенные дозы воздействия. Теория рабо-
тает по биологическому закону Арндта - Шульца, согласно которому слабый раздражитель способен привести к возбуждению, средний - к стимуляции, сильный - к торможению и максимальный - к парализации жизнедеятельности. Стимулирующие гормезис соединения выступают инициаторами адаптивной стресс-реакции, обеспечивающей формирование устойчивости клеток. Активация клеточных механизмов защиты в ответ на умеренный стресс дает благотворное влияние на продолжительность жизни и здоровье [10].
Гормезис связан с активацией киназ и транс-крипторных факторов, которые способны вызывать экспрессию генов, кодирующих антиокси-дантные ферменты, белки восстановления ДНК, белки иммунного ответа и другие цитопротектор-ные факторы [3]. Таким образом, эффект подходов, которые согласно имеющимся данным увеличивают продолжительность жизни, такие как прием фукоксантина, может быть обусловлен запуском механизмов гормезиса [3, 10].
В связи с возможностями фукоксантина как геропротектора огромный интерес вызывает исследование ученых из Тайваньской мемориальной больницы Маккей. В работе исследуется цитопро-текторный потенциал фукоксантина при окислительном стрессе. Часть исследования изучает старение эпителиальных клеток пигмента сетчатки глаза, как in vivo, так и in vitro [11].
Ухудшение зрения нередко становится проблемой пожилых людей и является одним из свойств старения организма. С возрастом фотопротектив-ная способность пигментного эпителия сетчатки значительно снижается, а также наблюдается атрофия апикальных микроворсинок и прогрессирующая потеря клеток. Окислительный стресс является активатором полной остановки пролиферации и повреждения ДНК [9, 11].
Одним из наиболее значимых процессов в старении считают накопление последствий длительного воздействия окислительного стресса [4, 9]. Основными источниками окислительного стресса являются активные формы кислорода (АФК). В процессе перекисного окисления активные формы кислорода вызывают образование гидропе-роксидов ДНК, белков, липидов [9]. Производимые митохондриями АФК рассматриваются в качестве одного из основных факторов, усиливающих внутриклеточный окислительный стресс, - нарушение баланса между продукцией свободных радикалов и механизмами антиоксидантного контроля [9]. Полагают, что истинной причиной окислительного стресса является не продукция АФК как таковая, а нарушение баланса между их образованием и удалением. Концентрации непосредственно активных форм кислорода в тканях составляют 10-8-10-11 М. Уровни АФК в тканях подвергаются значительным колебаниям под воздействием метаболических и физиологических состояний. Поэтому сами по себе активные формы кислорода не могут служить надежными биомаркерами [9].
В условиях стресса образование АФК значительно усиливается. Так, повышение уровня производства АФК происходит при избытке или нехватке кислорода (гипоксии), воспалении, воз-
действии высоких температур, захватывая практически все патологические состояния организма [9, 10]. Окислительное повреждение митохондрий, включая повреждение их ДНК, является одним из основных механизмов старения, а также сопровождающих его заболеваний. На различных моделях стресса было показано, что долговременный избыток активных форм кислорода свидетельствует о срыве адаптивных механизмов и опосредует различные проявления повреждающего действия экстремальных факторов [3, 9, 10].
Ведущей причиной ухудшения зрения у пожилых людей на данный момент считают возрастную макулярную дегенерацию. Заболевание непосредственно связано с окислительным стрессом у пожилых людей [11].
Для изучения защитного эффекта фукоксан-тина против дегенерации сетчатки, вызванной йодатом натрия, экспериментальных животных ежедневно обрабатывали фукоксантином перед применением йодата натрия в течение одной недели. Генерация активных форм кислорода в сетчатке крыс, обработанной йодатом, оказалась значительно выше по сравнению с группой без йодата натрия. Также был исследован уровень возрастной макулярной дегенерации в тканях сетчатки. Уровень макулодистрофии в глазной ткани в группе йодата натрия был значительно повышен по сравнению с группой без обработки, но значительно снизился в группах, предварительно обработанных 10 мг/кг фукоксантина [11].
Чтобы изучить ингибирующее влияние фукоксантина in vivo на клеточную сенесценцию, животных предварительно обрабатывали фукоксанти-ном в дозе 10 мг/кг 1 раз день в течение недели. Перед обработкой йодатом натрия исследовали гистологические изменения сетчатки. Достоверно известно, что бета-галактозидаза, лизосомаль-ный гидролитический фермент, превращающий лактазу в галактозу, характерен для стареющих клеток [11].
Фермент бета-галактозидаза локализуется в лизосомах и участвует в расщеплении и переваривании лизосомальной системой клетки гликопро-теинов и глюкозаминогликанов [9]. В норме этот белок детектируется при pH = 4, однако в старых клетках оказалось, что этот белок детектируется при более высоком значении pH = 6, что вызвано накоплением обычной галактозидазы. Такой белок стали называть старение-ассоциированной бета-галактозидазой. Повышение ее уровня может отражать как функциональный возраст одной клетки, так и состояние ткани, органа и биологический возраст человека [9].
Интенсивная окраска сенесценто-ассоцииро-ванной бета-галактозидазы была ярко выражена у экспериментальных животных, индуцированных йодатом натрия, в сравнении с контрольной группой без йодата. Йодат натрия вызывал тяжелейшую дегенерацию сетчатки, данный эффект был подавлен фукоксантином. У животных с дегенерацией сетчатки было обнаружено заметное увеличение количества фоторецепторов и уплотнение наружной оболочки глаза в сравнении с животными, не получавшими фукоксантин [11].
Значительные улучшения свойств и гистологических изменений наблюдали при обследовании группы животных, получивших 10 мг/кг фукок-сантина, по сравнению с группой животных, обработанных йодатом натрия [11].
Широко известно, что перекись водорода является мощным индуктором старения и повреждения ДНК. Этот эффект реализуется посредством различных сигнальных каскадов через окислительный стресс [9, 11]. При старении баланс образования и расходования перекисей и других продуктов пероксидного окисления нарушается, что приводит к изменению физико-химических свойств мембранных белков и липидов, изменению активности меамбранно-связанных ферментов, нарушению проницаемости мембран (в том числе протонов и ионов кальция) и уменьшению электрической стабильности липидного бислоя мембран. Кроме того, усиление процессов перок-сидного окисления способствует изменению состава и структуры липопротеинов сыворотки крови и развитию гиперхолестеринемии [9].
Для исследования степени защиты, обеспечивающейся фукоксантином, от индуцированного окислительного стресса и клеточного старения и повреждения ДНК клетки пигментного эпителия сетчатки предварительно обрабатывали фукок-сантином в течение 24 часов. Клеточное старение оценивали с помощью активности бета-галакто-зидазы. Доля интенсивности бета-галактозидазы значительно увеличилась в культурах клеток сетчатки, обработанных перекисью водорода. Однако в клетках, культивированных с добавлением фу-коксантина до воздействия перекиси водорода количество бета-галактизадазы значительно уменьшилось. Этот результат позволяет сделать вывод, что фукоксантин способен ингибировать старение на клеточном уровне, индуцированное перекисью водорода [11].
Данное исследование показывает, что фукок-сантин оказывает цитопротекторное действие на дегенерацию клеток сетчатки в моделях животных и культивируемых клеток. Прием фукоксан-тина значительно подавлял генерацию активных форм кислорода, снижал уровень макулодистро-фии и увеличивал скорость митохондриального метаболизма при повреждениях клеток, вызванных окислительным стрессом [11, 12].
Сейчас большое внимание уделяется выяснению молекулярных механизмов геропротектор-ной активности фукоксантина, которая возможна благодаря секвенированию общей РНК. Об этом свидетельствует исследование новосибирских ученых [3,5].
Мух дрозофил начиная с первого дня жизни содержали на дрожжевой среде, кормили дрожжевой массой с фукоксантином в концентрации 1 мкМ. Согласно предыдущим исследованиям дозировка 1 мкМ является наиболее удачной, так как при использовании 1 мкМ фукоксантина был получен более выраженный геропротекторный эффект, по сравнению с дозировкой 0,3 и 0,5 мкМ. Контрольная группа получала дрожжевую пасту без фукок-сантина. Мух пересаживали на свежую среду дважды в неделю [5].
С помощью секвенирования РНК были получены профили экспрессии 12 тысяч генов. В результате проведенного исследования было выявлено 57 генов, которые дают достоверную реакцию в ответ на обработку фукоксантином. Стоит заметить, что влияние фуоксантина на уровень экспрессии генов у старых мух значительно выше, чем у молодых. Что может четко свидетельствовать о наличии геропротекторного действия фу-коксантина [3, 5].
Среди представленных молекулярных путей, индуцированных реакцией с фукоксантином, наблюдались положительные результаты, связанные с продолжительностью жизни, включая MAPK и сигнальные пути Hippo. После проведенных исследований с участием дрозофилы было выяснено, что фукоксантин способен увеличивать продолжительность жизни. Описываются положительные эффекты на локомоторные функции, активацию экспрессии генов стрессоустойчивости у дрозофилы [3].
Поэтому есть основания судить, что фукоксан-тин на организменном уровне увеличивает продолжительность жизни, что связывается с дифференциальной экспрессией генов и изменением активности молекулярных путей [3].
Для оценки влияния фукоксантина на продолжительность жизни дрозофилы получали 1 мкМ препарата, что приводило к увеличению средней продолжительности жизни самцов дрозофилы на 14,9 % и самок на 6,2 % по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечение [3].
Так как достоверно известно, что у Drosophila melanogaster 70 % генов имеют половую диморфную экспрессию, утверждение о том, что такое различие в эффекте продолжительности жизни заключается в генах, сцепленных с полом, нет оснований [7, 13].
Процесс старения и физиологическое здоровье непосредственно связано с размножением, устойчивостью к стрессу, фертильностью, параметрами сна и отдыха, а также функциями желудочно-кишечного тракта [3, 5, 8]. Все эти аспекты оценивались авторами статьи для выявления полного спектра свойств фукоксантина как геро-протектора.
Для оценки плодовитости самок разного возраста содержали с молодыми самцами для спаривания в течение 24 часов. Для объективной оценки изменений плодовитости и фертильности один раз в неделю велся подсчет количества яиц, отложенных самками за 24 часа. Для оценки фертиль-ности подсчитывалось количество взрослых мух, развившихся через 10-15 дней после вылупления. Всего было оценено 50 самок для каждого экспериментального критерия [3]. У самок, получавших фукоксантин, наблюдалось значительное увеличение соотношения между фертильностью и плодовитостью. Установлен стимулирующий эффект в дозе 1 мкМ фукоксантина на плодовитость [3].
В качестве физиологического маркера старения дрозофилы оценивалась кишечная проницаемость. Функцию кишечной проницаемости оценивали у 10-недельных дрозофил. Контрольная и экспериментальная группы выдерживались на
окрашенной среде в течение 16 часов. Окрашенная среда была изготовлена на основе дрожжевой среды с применением 2,5%-го метиленового синего. Мухи с повышенной кишечной проницаемостью окрашивались в синий цвет. Несмотря на геро-протекторное действие фукоксантина у обоих полов, значительное улучшение барьерной функции кишечника наблюдалось только у самцов дрозофилы. Поскольку повышение проницаемости кишечника сопровождается высоким риском смерти, полученный результат может свидетельствовать о большей продолжительности жизни у самцов [3, 7].
Динамику возрастзависимых изменений локомоторной активности оценивали у дрозофил разного возраста (1, 4, 6 недель). Было установлено, что фукоксантин увеличивал суточную активность молодых самцов на 10 % и снижал активность взрослых особей на 13 %. Также отмечено, что фукоксантин увеличивает продолжительность периодов медленного сна в течение всего ночного времени [3, 7]. Преодоление возрастных нарушений сна является одним из критериев улучшения качества и продолжительности жизни.
Наиболее значимым фактором в старении организма является стресс. Влияние фукоксантина на выживаемость мух в условиях окислительного стресса и в условиях гипертермии также были оценены [3].
Для сравнения динамики выживания мух, обработанных фукоксантином, были построены линии регрессии по средней степени выживания для обеих экспериментальных групп в каждой возрастной группе. Как в контрольной, так и в экспериментальной группах наблюдалась высокая отрицательная зависимость между стрессоустой-чивостью и возрастом [5].
Полученный результат объясняется возрастным снижением физиологических функций и снижением стрессоустойчивости. Несмотря на то что фукоксантин изменял смертность мух в стрессовых условиях, этот результат не был регулярным. Поэтому был сделан вывод, что фукоксантин не влияет на возрастное снижение стрессоустойчиво-сти у дрозофил [3]. В некоторых исследованиях все же говорится о влиянии фукоксантина на устойчивость к окислительному стрессу, но при этом его влияние на устойчивость мух к голоданию и гипертермии незначительно [3, 5, 13].
Транскрипторный анализ проясняет молекулярные механизмы действия фукоксантина на всех уровнях организации [3, 5]. Несмотря на то что геропротекторный эффект не имеет зависимости от пола, у самцов он вызывал дифференциальную экспрессию большего числа генов, чем у самок. У самцов фукоксантин оказывает наиболее выраженный эффект на экспрессию генов репли-
кации ДНК, метаболические пути, окислительное фосфорилирование.
Согласно транскрипторному анализу можно предположить связь геропротекторного эффекта с дифференциальной экспрессией генов, участвующих в регуляции продолжительности жизни, ау-тофагии, гликолиза, процессов трансляции, а также с процессами окислительного фосфорилирова-ня, апоптоза, иммунного ответа на повреждение структуры ДНК [3, 5].
В изучении геропротекторной функции фукок-сантина огромную роль играет транскрипторный анализ, именно благодаря ему мы можем наиболее детально изучить молекулярные механизмы действия фукоксантина на уровне всего организма. Эффект продления жизни не зависел от пола, но у самцов дрозофилы фукоксантин вызывал выраженную дифференциальную экспрессию большего числа генов. Проведенное исследование доказывает влияние фукоксантина на экспрессию генов, участвующих в сигнальных путях [5].
В других исследованиях были предприняты попытки оценить показатели экспрессии генов под влиянием высококачественной диеты. Самцы и самки дрозофилы, получавшие диету, демонстрировали наиболее выраженную экспрессию генов по сравнению с дрозофилами, питающимися низкокачественно [13, 14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Секвенирование общей РНК позволяет сделать вывод о влиянии фукоксантина на экспрессию генов, вовлеченных в важнейшие процессы, включая путь регуляции продолжительности жизни, аутофагию, гликолиз, апоптоз, иммунный ответ, нейрогенез. Среди выявленных молекулярных путей наиболее активно на влияние фукоксантина отвечали пути, связанные с продолжительностью жизни.
Из этого следует, что геропротекторное действие фукоксантина на весь организм связано непосредственно с дифференциальной экспрессией генов и изменениями активности молекулярных путей. В ходе исследования также было выяснено, что при транскрипторном анализе эффектов фу-коксантина очевидна активация механизмов, связанных с гормезисом.
Исследования показали потенциал фукоксан-тина в качестве терапевтического препарата для лечения заболеваний, непосредственно связанных с процессом старения. Однако несмотря на отсутствие токсического действия фукоксантина в исследованиях на лабораторных животных, необходимы клинические испытания для определения безопасности потребления фукоксантина человеком.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Liu M., Li W, Chen Y. et al. Fucoxanthin: A promising compound for human inflammation-related diseases. Life Sci. 2020;255:117850. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117850.
2. Khaw YS., Yusoff F.Md., Tan HT et al. The Critical Studies of Fucoxanthin Research Trends from 1928 to June 2021: A Bibliometric Review. Mar Drugs. 2021;19(11):606. https://doi.org/10.3390/md19110606.
3. Guvatova Z., Dalina A., Pudova E. et al. Protective effects of carotenoid fucoxanthin in fibroblasts cellular senescence. Mech Ageing Dev. 2020;189:111260. https://doi.org/10.1016/j.mad.2020.111260
4. Galasso C., Corinaldesi C., Sansone C. Carotenoids from marine organisms: biological functions and industrial applications. Antioxidants (Basel). 2017;6(4):96. https://doi.org/10.3390/antiox6040096.
5. Moskalev A., Shaposhnikov M., Zemskaya N. et al. Transcriptome analysis reveals mechanisms of geroprotective effects of fUcoxanthin in Drosophila. BMC Genomics. 2018:19(3):77. https://doi.org/10.1186/s12864-018-4471-x.
6. Muradian K., Vaiserman A., Min K.J., Fraifeld V.E. Fucoxanthin and lipid metabolism: a minireview. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:891-897. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2015.05.010.
7. Lashmanova E., Proshkina E., Zhikrivetskaya S. et al. Fucoxanthin increases lifespan of Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. Pharmacol Res. 2015;100:228-241. https://doi.org/10.1016Zj.phrs.2015.08.009.
8. D'Orazio N., Gemello E., Gammone M.A et al. Fucoxantin: a treasure from the sea. Mar Drugs. 2012;10:604-616. https://doi. org/10.3390/md10030604.
9. Fomenko A., Baranova A., Mitnitsky A. et al. Biomarkers of human aging. SPb: Publishing House «European House»; 2016. 264 c.
10. Peng J., Yuan J.P, Wu C.F., Wang J.H. Fucoxanthin, a marine carotenoid present in brown seaweeds and diatoms: metabolism and bioactivities relevant to human health. Mar Drugs. 2011;9(10):1806-1828. https://doi.org/10.3390/md9101806.
11. Chen S.J., Lin T.B., Peng H.Yu. et al. Cytoprotective potential of fucoxanthin in oxidative stress-induced age-related macular degeneration and retinal pigment epithelial cell senescence in vivo and in vitro. Mar Drugs. 2021;19(2):114. https://doi. org/10.3390/md19020114.
12. Jung H.A., Ali M.Y., Choi R.J. et al. Kinetics and molecular docking studies of fucosterol and fucoxanthin, BACE1 inhibitors from brown algae Undaria pinnatifida and Ecklonia stolonifera. Food Chem Toxicol. 2016;89:104-111. https://doi.org/10.1016/j. fct.2016.01.014.
13. Jin Y., Qiu S., Shao N., Zheng J. Fucoxanthin and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) synergistically promotes apoptosis of human cervical cancer cells by targeting PI3K/Akt/NF-kappaB signaling pathway. Med Sci Monit. 2018;24:11-18. https://doi.org/10.12659/msm.905360.
14. Maeda H., Fukuda S., Izumi H., Saga N. Anti-oxidant and fucoxanthin contents of brown alga Ishimozuku (Sphaerotrichia divaricata) from the West Coast of Aomori, Japan. Mar Drugs. 2018;16(8):255. https://doi.org/10.3390/md16080255.
15. Martins I., Galluzzi L., Kroemer G. Hormesis, cell death and aging. Aging. 2011;3(9):821-282. https://doi.org/10.18632/ aging.100380.
16. Chen S.J., Lee C.J., Lin TB. et al. Protective effects of fucoxanthin on ultraviolet B-induced corneal denervation and inflammatory pain in a rat model. Mar Drugs. 2019;17(3):152. https://doi.org/10.3390/md17030152.
17. Wang J., Ma Y., Yang J. et al. Fucoxanthin inhibits tumour-related lymphangiogenesis and growth of breast cancer. J Cell Mol Med. 2019;23(3):2219-2229. https://doi.org/10.1111/jcmm.14151.
18. Bae M., Kim M.B., Park Y.K., Lee J.Y. Health benefits of fucoxanthin in the prevention of chronic diseases. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(11):158618. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2020.158618.
19. Maeda H. Nutraceutical effects of fucoxanthin for obesity and diabetes therapy: a review. J Oleo Sci. 2015;64(2):125-132. https://doi.org/10.5650/jos.ess14226.
20. Chang Y.H., Chen YL., Huang W.C., Liou C.J. Fucoxanthin attenuates fatty acid-induced lipid accumulation in FL83B hepatocytes through regulated Sirt1/AMPK signaling pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2018;495(1):197-203. https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2017.11.022.
21. Sun X., Zhao H., Liu Z. et al. Modulation of gut microbiota by fucoxanthin during alleviation of obesity in high-fat diet-fed mice. J Agric Food Chem. 2020;68(18):5118-5128. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c01467.
22. Miyashita K., Beppu F., Hosokawa M., Wang S. Nutraceutical characteristics of the brown seaweed carotenoid fucoxanthin. Arch Biochem Biophys. 2020;686:108364. https://doi.org/10.1016/j.abb.2020.108364.
23. Maeda H., Kanno S., Kodate M. et al. Fucoxanthinol, metabolite of fucoxanthin, improves obesity-induced inflammation in a dipocyte cells. Mar Drugs. 2015;13(8):4799-4813. https://doi.org/10.3390/md13084799.
24. Zhang L., Wang H., Fan Y. et al. Fucoxanthin provides neuroprotection in models of traumatic brain injury via the Nrf2-ARE and Nrf2- autophagy pathways. Sci Rep. 2017;7:46763. https://doi.org/10.1038/srep46763.
25. Lin J., Huang L., Yu J. et al. Fucoxanthin, a marine carotenoid, reverses scopolamine-induced cognitive impairments in mice and inhibits acetylcholinesterase in vitro. Mar Drugs. 2016;14(4):67. https://doi.org/10.3390/md14040067.
26. Yu J., Lin J.J., Yu R. et al. Fucoxanthin prevents H2O2-induced neuronal apoptosis via concurrently activating the PI3-K/Akt cascade and inhibiting the ERK pathway. Food Nutr. 2017;61(1):1304678. https://doi.org/10.1080/16546628.2017.1304678.
27. Yu J., Lin J.J., Yu R. et al. Fucoxanthin prevents H2O2-induced neuronal apoptosis via concurrently activating the PI3-K/Akt cascade and inhibiting the ERK pathway. Food Nutr Res. 2017;61(1):1304678. https://doi.org/10.1080/16546628.2017.1304678.
28. Lin J., Yu J., Zhao J. et al. Fucoxanthin, a marine carotenoid, attenuates p-amyloid oligomer-induced neurotoxicity possibly via regulating the PI3K/Akt and the ERK pathways in SH-SY5Y cells. Oxidative Med Cell Longev. 2017;2017:6792543. https://doi. org/10.1155/2017/6792543.
29. Wang X., Cui Y.J., Qi J. et al. Fucoxanthin exerts cytoprotective effects against hydrogen peroxide-induced oxidative damage in L02 cells. Biomed Res Int. 2018;2018:1085073. https://doi.org/.1155/2017/6792543.
30. Jin X., Zhao T, Shi D. et al. Protective role of fucoxanthin in diethyl- nitrosamine induced hepatocarcinogenesis in experimental adult rats. Drug Dev Res. 2019;80(2):209-217. https://doi.org/10.1002/ddr.21451.
31. Mei C., Zhou S., Zhu L. et al. Antitumor effects of Laminaria extract fucoxanthin on lung cancer. Mar Drugs. 2017;15(2):39. https://doi.org/10.3390/md15020039.
Сведения об авторах
Д. Ю. Гребнев - доктор медицинских наук; И. Ю. Маклакова - доктор медицинских наук; Д. И. Титова - студентка; Н. С. Пермяков - студент.
Information about the authors
D. Yu. Grebnev - Doctor of Science (Medicine), Associate Professor;
I. Yu. Maklakova - Doctor of Science (Medicine), Associate Professor; D. I. Titova - Student; N. S. Permyakov - Student.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflicts of interests. The authors declare no conflicts of interests.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Этическая экспертиза не применима. Ethics approval is not applicable.
Информированное согласие. Не требуется. Informed consent is not required.
Статья поступила в редакцию 26.05.2022; одобрена после рецензирования 22.07.2022; принята к публикации 26.09.2022.
The article was submitted 26.05.2022; approved after reviewing 22.07.2022; accepted for publication 26.09.2022.
