CC BY
270
а централизуется в назначаемом министром национальном комитете и подчиненных ему регуляторных органах. Этим Россия принципиально отступает от минимальных требований ХД. Центральный комитет в принципе не может справляться с мониторингом одобряемых им КИ, как этого требует ХД, в силу ограниченности его возможностей.
Серьезной проблемой современной России остается почти полное отсутствие регулирования исследований нелекарственных вмешательств. Если применительно к последним принят стандарт, воспроизводящий ICH GCP, то по отношению к нетерапевтическим и немедицинским исследованиям с участием человека национальные регламенты отсутствуют. Качество ХД и полнота согласия с нею российских врачей и ученых остаются единственной надеждой участников медицинских исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Власов В.В. Биомедицинская этика в России: почему уроки Нюрнберга не пошли нам впрок // Отечественные записки. - 2006. - №28 (1). - C. 193 - 208.
2. Goodyear M.D.E., Eckenwiler L.A., Ells C. Fresh thinking about the Declaration of Helsinki // Brit. Med. J. — 2008. - Vol. 337. - P. 21 - 28.
3. Goodyear M.D.E., Krleza-Jeric K., Lemmens T. The Declaration of Helsinki // Brit. Med. J. - 2007. - Vol. 335 (7621). - P. 624 - 625.
4. Goodyear M.D.E, Lemmens T, Sprumont D., Tangwa G. Does the FDA have the authority to trump the Declaration of Helsinki? //Brit. Med. J. - 2009 - Vol. 338 - P. b1559.
5. O'Neil P. Ethics guidelines for clinical trials to be revised // Can. Med. Ass. J. - 2008. - Vol. 178. (2). - P. 138.
6. Sackett D.L. Superiority trials, non-inferiority trials, and prisoners of the 2-sided null hypothesis // Evidence Based Medicine. - 2004. - Vol. 9 (2). - P. 38 - 39.
7. Temple R., Ellenberg S.S. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: ethical and scientific issues // Ann. Intern. Med. - 2000. -Vol. 133 (6). - P. 455 - 463.
8. Vastag B. Helsinki Discord? A Controversial Declaration // JAMA. - 2000 - Vol. 284. - (23). - P. 2983 -2985.
УДК 612.67: 612.015.3: 613.24: 612.087
ГЕРОНТОЛОГИЯ ЕЧ SILICO - ЗДОРОВЬЕ, ДОЛГОЛЕТИЕ И ВОПРОСЫ ПИТАНИЯ
Василий Николаевич Новосельцев
Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, г. Москва
Реферат
Рассмотрены актуальные вопросы современной геронтологии и биогеронтологии в связи с проблемой активного долголетия и поддержания здоровья. Обсуждены роль и место компьютерного моделирования в науке о старении, показана эффективность экспериментов in silico для решения теоретических и практических задач оптимизации пищевых режимов с целью достижения наибольшей индивидуальной продолжительности жизни.
Ключевые слова: старение, здоровье, продолжительность жизни, гомеостаз, математическое моделирование, вычислительный эксперимент, репродукция, питание.
GERONTOLOGY IN SILICO - HEALTH, LONGEVITY AND NUTRITION ISSUES. V.N. Novoseltsev. V.A. Trapeznikov Institute of Control Sciences of the Russian Academy of Sciences, Moscow. Reviewed were the actual issues of modern gerontology and bio-gerontology in connection with the problem of active longevity and maintaining good health. Discussed were the role and place of computer modeling in the science of aging, shown was the efficiency of in silico experiments for solving theoretical and practical problems of optimization of nutritional regimes in order to achieve a maximal individual duration of life.
Key words: aging, health, duration of life, homeostasis, mathematical modeling, computing experiment, reproduction, nutrition.
Введение
В последние десятилетия как в развитых, так и в развивающихся странах усиливается процесс старения населения. В данном аспекте большую тревогу у демографов вызывает сокращение деторождения. Существующие в Европе представления об идеальном размере семьи никак не отражают этих реалий и не учитывают угроз [16]. Сдвиги в демографической структуре ставят в этих странах перед системами здравоохранения и социальной защиты
Автор для переписки: novoselc@ya.ru
752
новые проблемы, среди них вопросы пенсионного обеспечения, адекватного предоставления медицинской помощи населению, обеспечения нормальной жизни для престарелых и инвалидов и др. Эти проблемы возникают и в нашей стране, хотя выраженного влияния увеличения продолжительности жизни (ПЖ) на социальную сферу пока не прослеживается [5, 40].
В связи с этим возрастает интерес и к геронтологии [1]. В «Программе ООН по исследованиям старения в XXI в.» [23], принятой ООН на ассамблее по проблемам старения в 2002 г., подчеркивается актуаль-
ность обеспечения активного, здорового и продуктивного долголетия человека. Такие исследования в настоящее время ведутся как в клинике, так и в эксперименте на модельных животных. Их целью является проверка гипотез о процессах и механизмах старения в человеческом организме. Интерпретация результатов экспериментальных исследований требует, в свою очередь, глубокого знания биологии и физиологии соответствующих видов животных. В результате появилось новое направление исследований в самой геронтологии — биогеронтология, которая изучает механизмы старения, работающие как в человеческом, так и в животном организме [25].
Одним из наиболее интересных и перспективных направлений в биогеронтологии являются создание математических моделей процессов старения и их анализ с применением компьютеров. Такое направление описывается термином “т silico”, что означает изучение процессов «в кремнии», т.е. с помощью компьютерных моделей [20]. Несмотря на известный скептицизм в отношении математических моделей биологических систем, есть все основания полагать, что моделирование постепенно становится удобным для биологов рутинным способом формулирования биологически обоснованных и математически корректных гипотез о различных аспектах старения. Об этом свидетельствует хотя бы устойчивая тенденция, существующая у самых различных групп биологов-экспериментаторов, генетиков и демографов, устанавливать непосредственный контакт с коллективами математиков и вычислителей.
Таким коллективом является и большая международная группа исследователей под руководством В. Н. Анисимова, А. А. Романю-хи и А. И. Яшина, возглавляемая Г. И. Марчуком, в которую входит и автор настоящей публикации. Круг геронтологических тем, разрабатываемых этой группой в рамках направления т silico, включает в себя изучение генетики старения и долгожительства, анализ молекулярных, клеточных и физиологических механизмов старения, проблематику биомаркёров старения (биологический и хронологический возраст), а также роль геропротекторов — средств профилактики преждевременного старения.
В последние годы возрос интерес к связи здоровья с долголетием. Такое внимание объясняется тем, что медицина слишком долго была ориентирована на изучение болезней,
и в результате о болезненных состояниях мы знаем намного больше, чем собственно о здоровье. Увеличение ПЖ потребовало пересмотра этих позиций — произошёл перелом в понимании сущности здоровья. Если раньше здоровье рассматривалось как избавление от болезни, то в последнее время внимание как медиков-исследователей, так и практиков переключилось на то, как живёт «здоровый человек». На здоровье и долголетие влияет множество факторов внешней среды — от курения и алкоголя до питания и материальных условий существования и морального удовлетворения. Анализу проблем долголетия в связи с питанием и посвящается настоящая статья.
Математические модели в биологии и феномен старения
Основой геронтологических исследований т silico является математическое моделирование, появившееся в середине прошлого века [11, 20]. С тех пор принципы, лежащие в основе моделирования, во многом изменились — прежде всего поменялись представления об адекватности моделей [11]. Если раньше адекватной моделью считалась та, которая была ближе всех к физической реальности, то в последнее время адекватной считается такая модель, пусть даже далёкая от реальности, с помощью которой можно успешно решить поставленную задачу. Удачным примером служит переход от птолемеевой модели Солнечной системы с Землёй в центре к коперниковой гелиоцентрической модели. Сначала эта модель с её круговыми орбитами планет вокруг Солнца по точности уступала модели Птолемея. Лишь много позже, когда Кеплер ввел в модель эллиптичность орбит, сделав её удобной для практических применений, она стала общепризнанной.
Были поняты достоинства и недостатки математического моделирования как общего метода исследования. В частности, к последним относится то, что любая модель сужает возможности описания системы, поскольку ограничивает круг переменных, доступных для объяснения исследуемого явления. Кроме того, стало ясно, что разные модели могут описывать одно и то же явление с одинаковой точностью, так что решающее значение при проверке гипотез всегда должно принадлежать эксперименту реальному, позволяющему отдать предпочтение одной из моделей [9, 54].
Стратегической перспективой моделиро-
753
вания в биогеронтологии является переход от моделей организмов и популяций как таковых, т. е. в среднем к он-лайновому использованию точно идентифицированной модели в процессе экспериментальных исследований. Результат модельного анализа in silico, проведённого по результатам i-го реального эксперимента, должен стать исходным пунктом для (i+1)-ra эксперимента. Можно даже считать, что сами экспериментальные исследования становятся средством адекватного описания биологических систем — создания их математической модели.
Другим важнейшим направлением в геронтологии in silico являются собственно выдвижение и проверка гипотез о механизмах старения — как ультимативных, так и проксимативных. Так, у плодовых мушек было проведено моделирование истории жизни и проанализированы механизмы управления балансом ресурсов, определяющим темп развития старения. Оказалось, что существенную роль при распределении ресурсов в организме играют «генетические шумы». Распределение ресурсов между репродукцией и поддержанием гомеостаза организма закладывается на самых ранних стадиях развития, когда число клеток в будущем организме исчисляется единицами. Оказалось, что распределение ресурсов у дрозофилы D. melanogaster происходит случайным образом, причём на краях распределения возникают парадоксальные ситуации. В таких случаях ресурсов, выделенных на репродукцию, или слишком мало, и тогда мушка вовсе не откладывает яиц, или же слишком много, и тогда мушка погибает преждевременно от «репродуктивных перегрузок». Во втором случае мушка умирает оттого, что ресурсов на поддержание жизнедеятельности «перегруженного» организма попросту не хватает [7]. Перераспределение ресурса было проанализировано и у средиземноморской плодовой мушки C. capitata
[19].
Широкое применение в биогеронтологии нашли также статистические методы анализа неоднородных популяций [6], примененные, в частности, для изучения старения и смертности плодовых мушек, включая анализ изменений поведения как индикатор старения [21].
К достижениям геронтологии in silico относится разработка гомеостатической модели старения, представляющей собой математическую трактовку свободноради-
754
кальной теории [18], в которой старение представляется как внутриклеточное накопление оксидативных повреждений. В модели старение рассматривается не как собственно накопление повреждений, а как непосредственный его результат — снижение гомеостатической способности организма [15, 43]. Под гомеостатической способностью организма понимается способность его систем превращать поступающие извне вещества в энергию, необходимую для реализации витальных процессов. С возрастом снижение гомеостатической способности приводит к потере здоровья и старению, что заканчивается неминуемой смертью от старости.
Долголетие и гомеостаз
В течение длительного времени, несмотря на такое определение ВОЗ, как «здоровье есть полное физическое, психическое и социальное благополучие индивида, а не только отсутствие болезней и физических недостатков», — здоровье трактуется прежде всего как отсутствие болезней [26, 29]. При таком понимании вся человеческая популяция делится на здоровых и больных. Заболевая человек переходит в категорию больных, а при выздоровлении возвращается в здоровое состояние. Но на рубеже тысячелетий в понимании здоровья произошёл перелом. От «здоровья больных», в котором основное внимание уделяется лечению, внимание переключилось на «здоровье здоровых», в котором главный интерес связан с долголетием. Стало ясно, что «здоровье здоровых» напрямую связано с поддержанием гомеостаза — динамического постоянства внутренней среды организма. Теперь гомеостаз стал пониматься как «организменный процесс поддержания требуемой стабильности в функционировании систем организма, при котором могут сохраняться жизнь и здоровье» [29]. Внимание к проблеме гомеостаза особенно усилилось в начале XXI века в связи с распространением в развитых странах ожирения. Началось исследование механизмов, поддерживающих энергетический гомеостаз [37], и были разработаны специальные модели для анализа пищевых добавок [35]. В них гомеостаз определялся как «статус индивида, чьи физиологические параметры функционируют в пределах, рассматриваемых как нормальные». Сегодня считается, что здоровье — это состояние организма, при котором ресурсов достаточно для того, чтобы поддерживать
abc
Рис. 1. Индивидуальные траектории различных показателей у женщин-участниц Фармингемовского исследования сердца: a — диастолическое давление, b — холестерин сыворотки крови, с — глюкоза крови). Ось x — возраст, ось у — показатель. Чем лучше гомеостатические свойства организмов, тем меньше они реагируют на внешние возмущения и тем меньше вертикальный размах паттерна. В молодом возрасте этот размах возрастает из-за постепенного ухудшения гомеостаза, затем паттерн начинает «сжиматься» из-за вымирания индивидуумов с плохим гомеостазом. Черным цветом показаны траектории для всей популяции, светлым выделены 100 траекторий с максимальной ПЖ. Видно, что у этих пациентов гомеостатические способности лучше, чем у популяции в целом [28, с изменениями].
гомеостаз, а после его нарушений возвращаться к гомеостазу: «Состояние здоровья отражает гомеостаз организма, его способность поддерживать относительную стабильность внутренней среды в конфронтации с вызовами внешнего окружения» [26].
На протяжении жизни стадия здоровья неминуемо сменяется стадией старения, завершающейся смертью от старости. Смерть как неизбежное свойство организма впервые обсуждал Дж. Фриз [30]. Критикуя концепцию смерти, принятую в медицине, он писал: «...Медицинская модель болезни ... предполагает, что смерть всегда является результатом развития болезни: если бы не было болезни, не было бы и смерти». Но поскольку способность организма поддерживать гомеостаз с возрастом уменьшается, рано или поздно ресурсов организма уже не хватит для того, чтобы парировать самые незначительные изменения внешних или внутренних условий. Любое нарушение приведёт организм к смерти. Поэтому «неизбежным результатом является естественная смерть, наступающая даже без болезни».
В настоящей статье рассматривается биологически («нормально») стареющий организм [1, 22, 32], который на протяжении жизни избегает воздействия негативных внешних факторов и не страдает от ассоциированных с возрастом болезней [1]. Жизненный цикл такого организма начинается периодом взросления, затем он переходит во взрослое здоровое состояние, функционально стареет и умирает от старости [2]. Старение в организме протекает по-разному. В частности, организм может ста-
реть медленно, длительное время сохраняя «относительное здоровье». Такая ситуация описывается термином «здоровое старение», т.е. когда гомеостатические способности организма с возрастом сохраняются в максимальной степени. В стадию старости этот организм вступает с бульшим запасом гомеостатических ресурсов [12]. Таким образом, предполагается, что увеличению ПЖ отвечает здоровое старение.
Если в популяции женщин, обследованных в ходе Фармингемовского исследования сердца [53], выделить 100 пациенток, которые прожили максимальное число лет, то различные показатели выглядят, как показано на рис. 1. Чёрным дан набор индивидуальных возрастных траекторий для всей популяции, светлым выделены траектории для 100 лиц с максимальной ПЖ [55]. Диапазон, в котором флуктуирует тот или иной показатель, у долгожителей значительно меньше, чем у остальной популяции, поскольку повседневное действие многочисленных стрессов лучше демпфируется их гомеостатическими механизмами. Долгожители обладают лучшей способностью поддерживать гомеостаз на протяжении жизни. Всего в работе [53] рассмотрено семь таких показателей, и по всем показателям индивиды, сохраняющие способность поддерживать гомеостаз до глубокой старости, оказываются долгожителями. Но ПЖ человека не может возрастать беспредельно. Существование предельной ПЖ следует хотя бы из того, что старение связано с неизбежным возрастным снижением регуляторных возможностей организма. Поэтому рано или поздно они оказываются неэффектив-
755
ДССКЕ7К5
—•-----•—•— К> 1933
— — — — Росой 2004
______________ Западные страны
И Резерв
долголетня человека
Рис. 2. Резерв долголетия человека. Сравнение кривых дожития населения России и западных стран с предельной кривой дожития. Затемненная область — нереализованный резерв долголетия.
ными, и сохранение жизни делается невозможным.
Исторически первым обобщённым физиологическим понятием, напрямую относящимся к анализу ПЖ, была витальность [51, 48]. В настоящее время именно с витальностью — «наиболее интегрированной физиологической функцией» [48] — связаны многие попытки оценить пределы ПЖ. Смерть организма определяется её возрастным уменьшением. В 2001 г. мы показали, что витальность и гомеостатическая способность организма — близкие понятия [14, 44]. Витальность — понятие абстрактное, и для её количественной оценки в литературе предлагалось множество физиологических индексов, таких, например, как показатели брачного поведения или отрицательного геотаксиса [30]. В качестве аналога витальности в наших исследованиях [9, 10] было предложено рассматривать способность организма поддерживать гомеостаз — показатель гомеостатической способности.
В настоящее время имеется довольно много данных об определении предельной ПЖ человека, в том числе полученных с использованием математических методов [31, 47]. Так, по некоторым данным, величина максимальной ПЖ равна 121 году [31] или 104 [47]. У мужчин при активном образе жизни ПЖ увеличивается по сравнению с таковым на фоне гиподинамии со 111±5 до 133±11 лет [8, 18]. У женщин наблюдается обратный эффект: ПЖ падает со 123±8 до 102±10 лет. С учетом соотношения между числом женщин и мужчин величина предельной ПЖ у человека будет равна 123 годам.
В работе R. Weale [52] рассмотрено 70 снижающихся с возрастом биологических функций (ацетилхолиновая вазодилата-ция, барорефлекторная регуляция сердечного ритма, максимальная дыхательная ёмкость и др.). Темп их снижения различен, так что аппроксимирующие прямые линии пересекают нулевую ось в разные моменты времени ^0). Выборочное среднее величины T (0) равно 123, а дисперсия составляет 26,15 (лет). Поскольку почти во всех теоретических построениях (в частности, основанных на анализе витальности [48, 51]), оценка величины ПЖ определяется точкой пересечения с нулевым пороговым уровнем, величина 123 года может служить такой оценкой. Любопытно, что эта цифра совпадает с нашим прогнозом предельной ПЖ у человека.
Величина ПЖ сама по себе недостаточно полно определяет популяционные характеристики долголетия. Больше информации содержится в кривых дожития, где ПЖ является лишь одним из пары показателей, в которой другой показатель описывает разброс этой величины в популяции. Чаще всего в качестве такой пары используются параметры кривой Гомпертца, но иногда применяется пара ПЖ — энтропия ПЖ [28], которая в нашем случае оказывается более удобной. Действительно, если взять изменение ПЖ в исторической перспективе, например, данные о Швеции, то окажется, что величина ПЖ с годами непрерывно возрастает, а величина энтропии (Е) с течением времени стремится к некоторому пределу (Е!т).
Рис. 3. Факторы, влияющие на темп старения у человека [41].
Теперь можно построить кривую дожития для человека, взяв в качестве первого параметра (ПЖ) величину 123 года и оценив предельную энтропию как Е!т. Такая кривая приведена справа на рис. 2, где представлены данные о ПЖ в развитых странах Запада и России. Заштрихованная область на этом рисунке показывает резерв долголетия для человека. Напомним, что такой резерв может быть реализован только при условии, что человек живет в идеальных условиях окружающей среды, ведёт правильный образ жизни и нормально стареет ничем не болея. Предельная ПЖ может быть достигнута за счёт правильного
выбора внешних факторов, влияющих на долголетие человека.
Долголетие определяется множеством факторов — генетических, средовых и факторов образа жизни (рис. 3). Департамент здоровья и социальных служб США выделяет среди факторов, влияющих на увеличение ПЖ, десять ведущих. С одной стороны, это физическая активность, отсутствие избыточной массы тела, отказ от употребления табака и наркотиков, ответственное сексуальное поведение, а с другой — психическое здоровье, свобода от насилия и ущемления гражданских прав, хорошее качество окружающей среды, иммунизация и равные
повышение эффективности
Рис. 4. Энергетический баланс в организме самки плодовой мушки при ограничении питания. При уменьшении количества пищи расход энергии превышает приход, и энергетический ресурс начинает уменьшаться. В ответ падают расходы на репродукцию (производство яиц), а затем повышаются эффективность пищеварения и экономичность производства энергии. В организме стерильных мутантов репродукция отсутствует, поэтому перестройка метаболизма начинается сразу.
возможности в отношении медицинской помощи [29].
Для России американский перечень факторов должен быть существенно изменён. На первом месте в России стоит алкоголизация населения, тогда как в американском перечне алкоголь в число ведущих факторов не входит. Новейшие данные показывают, что интенсивное курение приводит к сокращению ПЖ на 12 лет [50] (за предоставленные данные автор выражает благодарность А.Д. Дееву).
При обсуждении способов реализации резерва долголетия следует иметь в виду, что в организме человека, как и в биосистемах вообще, большую роль играет синергизм — взаимное усиление эффекта действия нескольких факторов на ПЖ, когда результат суммы действующих факторов оказывается больше (а часто и намного больше), чем сумма результатов действия этих факторов порознь. Так, одновременное прекращение курения и потребления алкоголя в национальном масштабе должно привести к существенному увеличению долголетия, намного большему, чем прекращение действия этих негативных факторов по одному. Однако особый интерес в настоящее время проявляется к вопросам адекватного питания и его роли в достижении предельной ПЖ. При этом можно ожидать, что к долголетию популяции приведет уменьшение калорийности питания.
Влияние питания на продолжительность жизни
Ограничение питания (ОП) оказывает положительное влияние на жизнь различных организмов, включая человека. В геронтологии обычно предполагается, что ОП приводит к недостатку ресурсов, а это 758
сокращает репродукцию, уменьшает расход энергии и, следовательно, производство активных форм кислорода. При этом старение замедляется и ПЖ должна увеличиваться [34, 45]. Изучение влияния питания на ПЖ в последние годы ведётся в экспериментах на животных, где такой прогноз в большинстве случаев подтверждается. Однако при исследованиях на плодовых мушках влияние ОП на ПЖ долгое время не было очевидным [27, 38]. Только в последние годы утвердилась точка зрения, что ОП и у них приводит к увеличению ПЖ [41, 46]. Но в последнее время это положение всё чаще подвергается сомнению. Так, у дрозофилы D. melanogsateг было обнаружено, что при ОП величина ПЖ возрастает не только у нормальных мушек, но и у стерильных мутантов [42]. И это при том, что у стерильных мух экономия за счёт снижения репродукции принципиально не может возникнуть. Этот факт настолько поразил специалистов, что вызвал целый шквал исследований. В результате выяснилось, что увеличение ПЖ может идти за счёт экономичности метаболизма [36]. Оказалось, что даже при одинаковой калорийности пищи ПЖ меняется в зависимости от её компонентного состава. Появились работы [24, 39, 49], в которых животные получали пищу одинаковой калорийности, но с различным составом компонентов. В повестку дня встал вопрос о роли различных механизмов управления при ОП — увеличения ПЖ за счёт перераспределения ресурсов при сокращении репродукции, с одной стороны, и за счёт механизмов перестройки метаболизма — с другой.
Ответ на этот вопрос был получен ш silico. Компьютерное моделирование даёт возможность показать, как понимание
сути процессов переводится на строгий язык математики. Действительно, при ОП приток энергии падает, что вызывает незамедлительное включение компенсаторных процессов управления энергетическим балансом. Одна часть этих процессов направляется на сокращение расхода энергии, другая — на увеличение её поступления (рис. 4). Сокращение прихода энергии приводит к быстрому уменьшению продукции яиц. Если возникшей экономии достаточно для восстановления баланса, то процесс завершается. В противном случае продолжается медленная перестройка механизмов получения энергии — улучшается отбор субстратов из пищи и повышается экономичность метаболизма. У стерильных мух уменьшения расходов на репродукцию произойти не может, поэтому сразу начинается перестройка пищеварения и метаболизма: расход энергии должен уменьшиться, чтобы стать равным поступлению. Теперь из-за сокращения расхода энергии и производства активных форм кислорода в соответствии со свободнорадикальной теорией возникает тенденция к уменьшению накопления повреждений, что часто приводит к увеличению ПЖ.
Рассмотрим подробнее, как ПЖ зависит от основных компонентов питания у плодовых мушек, пища которых содержит различное количество белка (дрожжей) и сахара [49]. Основным источником энергии, идущей на соматические процессы, является сахар (который, кроме того, расходуется при производстве яиц). Белок идет на производство яиц и в меньшей мере на соматическую репарацию. График зависимости ПЖ от каждой из двух компонент (белка и сахара) имеет «холмообразный» вид. Появление такой зависимости объясняется следующим образом. При крайней нехватке белка нарушаются репаративные процессы, из-за которых ПЖ сокращается. При увеличении поступления белка репарация нормализуется, и ПЖ стабилизируется. Дальнейшее увеличение поступления белка приводит к началу производства яиц. Расход энергии на репродукцию увеличивается, а на соматику уменьшается, ПЖ при этом сокращается. Аналогично объясняется зависимость ПЖ от поступления сахара. Когда сахара слишком мало, энергии не хватает даже для обеспечения жизненных процессов, и организм через несколько дней погибает. По мере увеличения уровня сахара время жизни увеличивается до тех пор,
пока не начнется ожирение, приводящее к уменьшению ПЖ [49].
Основная трудность при моделировании влияния калорических ограничений на ПЖ заключается в пересчёте эффективности питания в величину ПЖ. В гомеостатической модели старения [14, 15] эта проблема решается посредством введения гомеостатической способности организма. Старение представляется как её уменьшение с возрастом пропорционально темпу потребления энергии, которое модулируется оксидативной уязвимостью организма. Схема такой модели и описание процесса моделирования даны в работе В.Н. Новосельцева и др. [13].
Целью моделирования является выяснение механизмов, ответственных за изменение ПЖ в различных условиях питания [52]. Так, при недостаточности белка его не хватает на репаративные процессы, и организм погибает из-за невосполнимых окси-дативных нарушений. При увеличении поступления репарация нормализуется, и ПЖ увеличивается. Когда протеин достигает уровня, необходимого для репродукции, начинается производство яиц, и ПЖ снижается. Дальнейшее падение ПЖ объясняется действием синергии — негативного влияния одновременного поступления сахара и протеина. При недостаточном поступлении протеина период его накопления до необходимого для репродукции уровня и время до начала производства яиц увеличиваются. При достижении этого уровня происходит закладка яйцеклеток, а содержание белка уменьшается. Его падение вызывает паузу вплоть до следующего превышения критического уровня, когда яйца снова начнут поступать в овариолы. Производство яиц приобретает «импульсный характер» (рис. 5).
При одновременном увеличении обоих компонентов наблюдается ухудшение жизнедеятельности — как уменьшение продукции яиц, так и ПЖ. Результаты моделирования т silico воспроизведены на рис. 6а, а на рис. 6б приведены данные реального эксперимента. Минимальная ПЖ в обоих случаях достигается в правом верхнем углу первого графика при практически отсутствующем производстве яиц.
Процесс нормального старения (снижения гомеостатической способности с возрастом), завершающийся смертью от старости, происходит вплоть до наступления эффекта синергизма. При снижении поступления сахара с пищей нормальное старение
-(^35%£3=Ь-
100
О 20 40 60
100
50
ь.
О 20 40 50
Рис. 5. Яйценесение в экспериментах с изменением компонентного состава пищи:
а) реальный эксперимент; Ь) эксперимент іп silico. Поступление сахара во всех случаях составляет 10 г/дкл, а поступление белка различно. В первом столбце — 2,5, во втором — 7,5, в третьем — 12,5 г/дкл.
заменяется быстрым расходованием энергии и смертью от голода. В первом случае ресурс энергии медленно снижается из-за уменьшения с возрастом гомеостатической способности, во втором — быстро исчерпывается из-за нехватки сахара для увеличения запаса энергии. Время жизни при голодании зависит от темпа поступления сахара с пищей. Недостаточное поступление белка (когда темп поступления ниже темпа его расхода в процессах репарации) приводит к ухудшению репарации, а в пределе — к её прекращению.
Отметим как качественное, так и количественное совпадение результатов эксперимента т silico с реальным экспериментом: максимальная ПЖ в обоих случаях равна 54 суткам и наблюдается при содержании в пище сахара 15 г/дкл и белка 40 г/дкл. Правда, в реальном эксперименте область высокой ПЖ по площади больше, чем в компьютерном. Минимальная ПЖ в обоих случаях равна 38 суткам и достигается при максимальных концентрациях сахара и белка. Яйценесение также моделируется с большой точностью — расхождение в количестве яиц, снесённых за сутки, не превышает 2 яиц/сут при полном воспроизведении диапазона яйценесения 0...22 яйца/сут.
Таким образом, анализ ОП у плодовых мушек показывает, что основной причиной изменения ПЖ в этих условиях является уменьшение притока энергии. Для восстановления стационарного режима организ-760
му приходится сокращать расход энергии. У нормальных мушек такое снижение происходит за счёт сокращения репродукции, у стерильных самок этот источник экономии отсутствует, так что баланс восстанавливается за счёт более медленных процессов перестройки метаболизма. Величина ПЖ является лишь побочным продуктом перестройки. Следовательно, такой анализ позволяет снять видимое противоречие, состоящее в том, что увеличение ПЖ происходит даже при отсутствии репродукции и, следовательно, невозможности увеличения расходов на самоподдержание за счёт репродукции. Прекращение производства яиц представляет собой экстренный механизм достижения нового равновесного состояния при уменьшении поступления энергии. Если после этого новое равновесие устанавливается, процесс прекращается. Если же его оказывается недостаточно для установления нового равновесия, начинается перестройка метаболизма. Так обстоит дело у стерильных мутантов.
Эти выводы справедливы и для других видов животных, в том числе для человека. В частности, для человека остаются справедливыми все рассуждения, связанные с анализом механизмов восстановления энергетического баланса в организме при ОП. Однако до получения рекомендаций по питанию человека, оптимальному с точки зрения увеличения ПЖ, ещё очень далеко. Остаются неясными вопросы синергического действия на ПЖ таких
5 10 15 20 25 30 35 40
Рис. 6. Продолжительность жизни и репродукция у дрозофилы: а, Ь — эксперимент т silico; с, d — реальный эксперимент [52]. Поступление сахара — ось х, белка — ось у (г/дкл). Максимальная ПЖ лежит в нижней части рис. а и с, вправо и вверх ПЖ убывает из-за ожирения и производства яиц, влево и вниз — из-за нехватки белка и сахара. Яйценесение сосредоточено в левом верхнем углу рис. с и d.
факторов, как питание, состояние среды обитания и образ жизни. Исследования на подопытных животных, включая плодовых мушек, позволяют сделать на этом пути важный шаг.
Заключение
Геронтология т зШсо играет всё более важную роль в исследованиях здоровья и долголетия. В связи с повсеместным постарением населения проводится анализ механизмов управления гомеостазом и его роли в поддержании здоровья у человека [4]. Произошёл переход от анализа заболеваемости — «здоровья больного» — к исследованию состояния здоровья «здорового» организма. Если раньше здоровьем называлось отсутствие болезней, то теперь здоровье организма связывается с состоянием его гомеостаза: здоровье есть способность поддерживать го© 49. «Казанский мед. ж.», № 5.
меостаз и возвращаться к нему после действия внешних возмущений.
Среди различных факторов, действующих на ПЖ человека, заслуживает внимание роль питания. Изучение этого вопроса связано прежде всего с экспериментами на животных, среди которых выделяются исследования на плодовых мушках. Оказалось, что при сокращении поступления в организм белка и сахара — основных компонентов питания у плодовых мушек — в организме начинается перестройка процессов образования и распределения энергии. При этом в первую очередь отключается репродукция, а затем начинается перестройка метаболизма вплоть до достижения нового равновесного состояния. Что касается ПЖ, то она может как увеличиваться, так и падать.
Большое значение при изменении ПЖ в ответ на вариации питания имеет репродук-
ция. Она играет настолько важную роль в жизни животного организма, что после восстановления равновесия должен начаться процесс «вытеснения» быстродействующих механизмов (прекращение производства яиц) более медленными метаболическими сдвигами. Поэтому можно ожидать, что у нормальных мушек (нестерильных мутантов) после достижения нового равновесия процессы будут незавершёнными. Медленная метаболическая перестройка будет продолжаться до тех пор, пока процесс производства яиц вновь не восстановится. Особую роль при анализе ПЖ играет синергизм отдельных факторов: в России — это алкоголизм и курение. Можно допустить, что при ожидаемом в ближайшие годы увеличении ПЖ в России синергизм отказа от курения и употребления алкоголя сыграет далеко не последнюю роль.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. — Т. 1-2. — СПб: Наука, 2008.
2. Анисимов В.Н., Михальский А.И., Новосельцев В.Н. и др. Основные принципы построения многостадийной многоуровневой математической модели старения // Усп. геронтол. — 2010. — т. 23. — № 2, — С. 163 — 167.
3. Геронтология in silico: становление новой дисциплины / Ред. Марчук Г.И. и др. — Москва: БИНОМ. Лаб. Знаний. — 2007. — 535 с.
4. ДартауЛ.А. Феномен здоровья: концепция и прикладные аспекты // Проблемы управления — 2005. — №5. — С. 92 — 98.
5. Калабеков И.Г. Российские реформы в цифрах и фактах / 2 изд. — М.: РУСАКИ. 2010.
6. Михальский А.И., Семенченко А.В., Яшин А.И. Анализ эффектов неоднородности популяций C. elegans / Геронтология in silico: становление новой дисциплины / Ред. Марчук Г.И. и др. — М.: БИНОМ. Лаб. знаний. — 2007. — С. 194 — 217.
7. Новосельцев В.Н., Вайсерман А.М., Новосельцева Ж.А., Аркинг Р. Репродуктивные перегрузки у самок D. melanogaster: связь с продолжительностью жизни // Онтогенез. — 2009. — Т.40. — № 6. — С. 435 — 441.
8. Новосельцев В.Н. Математические модели в биологии и феномен старения. // Геронтология in Silico: становление новой дисциплины. Гл. 3. / Ред. Г.И. Марчук и др. — М.: БИНОМ. Лаб. знаний. 2007.- С. 80 — 113.
9. Новосельцев В.Н. Математическое моделирование в биологии: системы, способные жить и умирать // Автоматика и телемеханика — 2006 — № 6 — С. 3 — 26.
10. Новосельцев В.Н.Математическое моделирование организма // Наука в России. — 2003. — Т. 1 — С. 52 — 58.
11. Новосельцев В.Н. Математическое моделирование и теория управления // Электрон. мед. ж. — 2000. — № 1.- littp://emm.mfomed.su/artides/5-2009-04-08-07-21-10. html
12. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А. Здоровье, гомеостаз и долголетие // Усп. геронтол. — 2011. — В печати.
13. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А Ограничение питания и продолжительность жизни: управление
и моделирование // Пробл. управления. — 2011. — № 2 — С. 60 — 68.
14. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Анализ истории жизни у плодовых мушек // Геронтология in silico: становление новой дисциплины. Гл. 9. / Ред. Г.И. Марчук и др. — М.: БИНОМ. Лаб. знаний. 2007. — С. 255 — 317.
15. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И.. Старение насекомых. II. Гомеостатическая модель // Усп. геронтол. — 2000. — №4. — С. 132 — 140.
16. Новосельцев В.Н. Старение и продолжительность жизни: от мушек до человека // Электрон. мед. ж. — 2004. — Вып.2, №1. — http://emm.infomed.su/ articles/21-2010-02-03-13-27-06.html
17. Новосельцев В.Н. Увеличение продолжительности жизни и условия среды: математическое моделирование. — М.: фонд «Наука за продление жизни», 2010.
18. Новосельцев В.Н, Яшин А.И. Почему мы стареем: математические модели истории жизни // Информационные технологии в здравоохранении. — № 5 — 7. — С. 2 — 11.
19. Романюха А.А., Каркая А.С., Яшин А.И. Модель перераспределения ресурса в ходе физиологической адаптации самок средиземноморской фруктовой мухи C. capitata / Геронтология in silico: становление новой дисциплины / Ред. Марчук Г.И. и др. — М.: БИНОМ. Лаб. знаний. — 2007. — С. 349 — 375.
20. Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование. Идеи. Методы. Примеры / 2-е изд. — М.: Наука, 2002.
21. Семенченко А.В., Яшин А.И. Старение и смертность плодовых мушек / Геронтология in silico: становление новой дисциплины / Ред. Марчук Г.И. и др. — М.: БИНОМ. Лаб. знаний. — 2007. — С. 218 — 254.
22. Adelman R.C. Definition of biological aging // Second Conf. on the еpidemiology of aging/ Eds S.G. Haynes, M. Feinleib. — Washington DC: NIH. — 1999. -P. 7 — 8.
23. Andrews G.R., Sidorenko A.A., Andrianova L.F. et al. The United Nation Research agenda on ageing for the 21-th century // Усп. геронтол. 2001. -Т. 7. — С. 7 — 25.
24. Carey J.R. Личное сообщение. — Доступно по запросу.
25. Carey J.R. Insect biogerontology // Ann. Rev. Entomol. — 2001 — Vol. 46. — P. 79-110.
26. Chiras D. Human Biology: Health, Homeostasis, and the Environment. — N.Y.: Jones and Bartlett Publ., 2002.
27. Chippindale A.K., Leroi A.M., Kim S.B., Rose M.R. Phenotypic plasticity and selection in Drosophila life-history evolution. I. Nutrition and the cost of reproduction // J. Evol. Biol. — 1993. — Vol. 6. — P. 171 — 193.
28. Demetrius L. Caloric restriction, metabolic rate and entropy // J. Geront. Biol. Ser. — 2004. — Vol. 59A. — P. 902 — 915.
29. Donatelle R.J. Health: The Basics. Boston: Allyn and Bacon, 2001.
30. Fries J.F. Aging, natural death and the compression of morbidity // New England Journ. Med. — 1980. — Vol. 303. — P. 130 — 135.
31. Finch C.E, PieM.C. Maximum life span predictions from the Gompertz mortality model // J. Gerontol. — 1996. — Vol. 51A. — B183 — B194.
32. Gerhard G.S., Cristofalo V.J. The limits of biogerontology // The biology of aging / Eds R.L. Sprott et al. — N.Y.: Springer. — 1993. — P. 107 — 118.
33. Harman D. The free-radical theory of ageing / Modern biological theories of ageing / Eds H.R. Werner et al. — N.Y. — 1987. — P. 82 — 87.
34. Harman D. Aging: a theory based on free radical
and radiation chemistry // Joum. Gerontol. — 1956. — Vol. 11. — P. 298 — 300.
35. Homeostasis, a model to distinguish between foods (including food supplements) and medicinal products // Partial agreement in the social and public health field. Geneve: Council of Europe, 2008.
36. Hwangbo D.S., Gersham B, Tu M.-P, Palmer R., Tatar M. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body // Nature. — 2004. — Vol. 429. — P. 562 — 566.
37. Korner J, Woods SC, Woodworth KA. Regulation of energy homeostasis and health consequences in obesity // Am. Journ. Med. — 2009. — Vol. 122. — Suppl 1. — P. 12 — 18.
38. Le Bourg E., Medioni J. Food restriction and longevity in Drosophila melanogaster // Age Nutr. — 1991. — Vol. 2. — P. 90 — 94.
39. Lee K.P., Simpson S.J., Glissold F.J. et al. Lifespan and reproduction in Drosophila: New insights from nutritional geometry. PNAS. — 2008. — Vol.105 — P. 2498 — 2503.
40. Leon D.A. Trends in European life expectancy: a salutary view // Internat. J. Epidemiol. — 2011. — Vol.40. — P. 271 — 277.
41. Mair W., Goymer P., Pletcher S.D., Partridge L Demography of dietary restriction and death in Drosophila // Science. — 2003. — Vol. 301. — P. 1731 — 1733
42. Mair W., Sgro C.M., Johnson A.P., Chapman T, Partridge L. Lifespan extension by dietary restriction in female Drosophila melanogaster is not caused by a reduction in vitellogenesis or ovarian activity // Exp. Gerontol. — 2004. — Vol. 39. — P. 1011 — 1019.
43. Novoseltsev V.N., Carey J., Liedo P. et al.. The reversal of aging in virgin female fruit flies: an anticipation of oxidative damage hypothesis // Exp. Geront. — 2000. — Vol. 35. — P. 971 — 987.
44. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. A homeostatic model of oxidative damage explains paradoxes observed in earlier aging experiments: a fusion and extension of older theories of aging // Biogerontol. — 2001. —
Vol.2. - P. 127 - 138.
45. Partridge L, Gems D, Withers D.J. Sex and death: What is the connection?// Cell. - 2005. - Vol. 120. -P. 461 - 472.
46. Pletcher S.D., Macdonald S.J., Marguerie R. et al. Genome-wide transcript profiles in aging and calorically restricted Drosophila // Curr. Biol. - 2002. - Vol. 12. -P. 712 - 723.
47. Reading V.M., Weale R.A. A new analysis of United Nations mortality characteristics // Mech. Age. Dev. -1991. - Vol. 57 - P. 25 - 48.
48. Rose M.R. Evolutionary biology of aging. - Oxford: Oxford Univ. Press, 1991.
49. Scorupa D.A., Dervisefendic A., Zweiner J., Pletcher S.D. Dietary composition specifies consumption, obesity, and lifespan in Drosophila melanogaster // Aging Cell. - 2008. - Vol. 7. - P. 478 - 490.
50. Shkolnikova M, Shalnova S , Shkolnikov V. et al. Biological mechanisms of disease and death in Moscow: rationale and design of the survey on Stress Aging and Health in Russia (SAHR) // BMC Publ. Health - 2009. -Vol. 9. - P. 293. doi:10.1186/1471 - 2458 - 9 - 293.
51. Strehler B.L., Mildwan A.S. General theory of mortality and aging // Science. - 1960. - Vol.132 - P. 14 - 21.
52. Weale R.A Human biological decline and mortality rates // Mech. Age. Dev. - 1997. - Vol. 97. - P. 55 - 72.
53. Yashin AI, Arbeev K.G., Akushevich I. et al. Dynamic determinants of longevity and exceptional health // Curr. Gerontol. Geriatr. Res. - Vol. 2010. - Article ID 381637. doi:10.1155/2010/381637.
54. Yashin AI, Begun A.S., Boiko S.I. et al. The new trends in survival improvement require a revision of traditional gerontological concept // Exp. Gerontol. - 2001. -Vol. 37 - P. 157 - 167.
55. Yashin AI. From Gompertz to Kalman: Studying aging, mortality, and longevity from longitudinal data // Presentation Max Planck Inst. Demogr. Studies. - July 26, 2007.
