CC BY
76
Громова О.А.1,2, Торшин И.Ю.2, Федотова Л.Э.1
'ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия», Иваново, Россия; 2ФТБУ «Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» РАН, Москва, Россия '153000, Иваново, Шереметевский пр., 8; 2119333, Москва, ул. Вавилова, 40
Геронтоинформационный анализ свойств молекулы
мексидола
Цель исследования — комплексная оценка посредством фармакоинформационного профилирования всех возможных эффектов молекул мексидола, холина альфосцерата, пирацетама, глицина, семакса в соответствии с анатомо-терапевтическо-химической классификацией.
Материал и методы. Хемореактомный, фармакоинформационный и геронтоинформационный анализы свойств молекул основаны на хемореактомной методологии. Для хемореактомного анализа использована информация из баз данных PubChem, HMDB и String; для фармакоинформационного анализа — информация из международной классификации АТХи объединенная выборка данных из баз TTD (Therapeutic target database), SuperTarget, MATADOR (Manually Annotated Targets and Drugs Online Resource) и PDTD (Potential Drug Target Database); для геронтоинформационного анализа — данные о геропротективном действии отдельных веществ из базы PubChem и данные литературы о геропротекции из базы PubMed, собранные посредством системы искусственного интеллекта. Результаты и обсуждение. Мексидол характеризуется максимальным набором положительных эффектов (препарат для лечения заболеваний ЦНС, сердечно-сосудистой патологии, метаболических нарушений, имеющий противовоспалительные и антиинфекционные свойства, и др.). У мексидола и глицина прогнозируются наименьшие частоты таких побочных эффектов, как зуд, запор, парестезии, рвота и др. Теронтоинформационные оценки изменения продолжительности жизни модельных организмов показали, что мексидол способствует увеличению средней продолжительности жизни C. elegans (на 22,7+10%), дрозофилы (на 14,4+15%) и мышей (на 14,6+3%, контрольные препараты — не более 6,1%).
Заключение. Результаты исследования указывают на высокий потенциал мексидола для использования в качестве геропротектора.
Ключевые слова: геропротекция; побочные эффекты; мексидол; фармакоинформатика; системы искусственного интеллекта. Контакты: Ольга Алексеевна Громова; [email protected]
Для ссылки: Громова ОА, Торшин ИЮ, Федотова ЛЭ. Геронтоинформационный анализ свойств молекулы мексидола. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(4):46—54.
Geriatric information analysis of the molecular properties of mexidole Gromova O.A.'2, Torshin I.Yu.2, Fedotova L.E.'
'Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russia;
2Federal Research Center «Informatics and Control», Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia '8, Sheremetevsky Pr, Ivanovo 153000; 240, Vavilov St., Moscow 119333
Objective: by using the pharmacoinformation profiling, to comprehensively assess all possible effects of the molecules of mexidol, choline alfos-cerate, piracetam, glycine, and semax in accordance with the anatomical therapeutic and chemical (ATC) classification system. Material and methods. Chemoreactomic, pharmacoinformation, and geriatric information analyses of the properties of the molecules are based on chemoreactomic methodology. The chemoreactomic analysis uses the information from the PubChem, HMDB, and String databases; the pharmacoinformation analysis applies the information from the international ATC classification and a combined sample of data from the Therapeutic Target Database (TTD), SuperTarget, Manually Annotated Targets and Drugs Online Resource (MATADOR), and Potential Drug Target Database (PDTD); geriatric information analysis employs the data on the geroprotective effect of individual substances from the PubChem database and the data available in the literature data on geroprotection from the PubMed database, which have been collected through the artificial intelligence system.
Results and discussion. Mexidol is characterized by the maximum set of positive effects (the drug is used to treat CNS and cardiovascular diseases and metabolic disorders and has anti-inflammatory and anti-infective properties, etc.). Mexidol and glycine are predicted to cause the lowest frequency of adverse reactions, such as itching, constipation, paresthesia, vomiting, etc. Geriatric information assessments of changes in the life span of model organisms have shown that mexidol contributes to the higher life expectancy of C. elegans (by 22.7+10%), Drosophila (by 14.4+15%), and mice (by 14.6+3%); the control drugs do by no more than 6.1%. Conclusion. The results of the study indicate that mexidol has a high potential to be used as a geroprotector.
Keywords: geroprotection; adverse reactions; mexidol; pharmacoinformatics; artificial intelligence systems. Contact: Olga Alekseevna Gromova; [email protected]
For reference: Gromova OA, Torshin IYu, Fedotova LE. Geriatric information analysis of the molecular properties of mexidole. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2017;9(4):46—54. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2017-4-46-54
Геропротекторы (дословно — «защищающие от старости») — группа препаратов, увеличивающих продолжительность и качество жизни. Препараты с геропротективными свойствами способствуют замедлению темпов старения, отдалению возникновения заболеваний, обычно ассоциируемых с пожилым возрастом. Поэтому для геропротекции важны не только адекватная диета и двигательная активность, но и рациональный выбор препаратов, которые позволяют и сохранить здоровье, и продлить жизнь.
С точки зрения фармакологии препараты, назначаемые пациентам пожилого возраста, обязательно должны отвечать следующим трем принципам: 1) максимальное число разнообразных положительных эффектов (мульти-таргетность действия), что позволит избежать полипрагма-зии; 2) минимальный спектр побочных эффектов; 3) способность увеличивать продолжительность жизни (геро-протекция).
К сожалению, у подавляющего большинства имеющихся на рынке препаратов описаны преимущественно побочные эффекты. Собственно геропротекторные эффекты (увеличение продолжительности жизни) исследованы лишь у единичных препаратов (например, у метформина, который используется как стандартный контроль при изучении геропротекторных свойств молекул-кандидатов [1]). Информация о полном наборе положительных свойств препарата в подавляющем большинстве случаев разнесена по большому числу научных публикаций и далеко не всегда входит в официальную инструкцию к препарату. Например, препараты витамина D относятся к одному классу по анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации (A11CC05 — колекальциферол) и считаются принадлежащими к одной фармакологической группе (витамины и витаминоподобные средства). Долгое время препараты витамина D назначали при чрезвычайно узком круге нозологий (E55.0 — Рахит активный, M81.4 — Лекарственный остеопороз, M83 — Остеомаляция у взрослых) и только в последнее время к вошедшим в инструкции показаниям стали добавлять, например, A15-A19 — Туберкулез и L40 — Псориаз. В то же время спектр уже установленных и доказанных фармакологических эффектов витамина D гораздо шире, что делает препараты на его основе интересными не только педиатрам, но и терапевтам, эндокринологам, акушерам-гинекологам, неврологам, геронтологам, специалистам по восстановительной и профилактической медицине [2].
Данный пример показывает, что у большинства назначаемых пожилым пациентам препаратов недостаточно изучены геропротективные свойства, это затрудняет рациональный выбор лекарственного средства для конкретного больного в соответствии с указанными выше тремя принципами. Одним из решений данной проблемы может стать использование хемоинформатики в форме хемореактомного, фармакоинформационного и геронтоинформационного анализов свойств молекул, которые являются действующими началами уже известных препаратов.
Цель исследования — оценка результатов применения этого комплексного подхода к молекуле мексидола в сравнении с контрольными молекулами (холина альфосцерат, пирацетам, глицин, семакс).
ТАМК — гамма-аминомасляная кислота.
В нашей стране мексидол (этилметилгидроксипири-дина сукцинат, PubChem CID 122298) используется в комплексной терапии цереброваскулярных заболеваний. Молекула мексидола стимулирует повышение синтеза аденозин-трифосфата, проявляет антиоксидантный, антигипоксиче-ский и ноотропный эффект, модулирует активность бензо-диазепинового, ацетилхолинового и ГАМК1-рецепторных комплексов, характеризуется транквилизирующим, анти-стрессорным, антиатерогенным, противовоспалительным, антитромботическим действием [3, 4]. Весьма широкий спектр фармакологических эффектов мексидола, важных для терапии цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии [5], делает его перспективным для использования в геропротекции.
Проведенный нами ранее хемореактомный анализ молекулы мексидола не только подтвердил комплекс его ней-ропротективных и ангиопротективных свойств, но и позволил сформулировать механизмы осуществления этих эффектов на уровне определенных белков-рецепторов (таргет-ные белки мексидола — ацетилхолиновые и ГАМК-рецепто-ры, ингибирование синтеза провоспалительных простаг-ландинов и др.) [4]. От молекул сравнения мексидол отличается более высокой безопасностью (меньшая степень взаимодействия с «проаритмическими» каналами KCNH2, ферментами МАО и CYP1A1, более слабое влияние на серо-тониновые и опиоидные рецепторы).
Закономерным системно-биологическим продолжением хемореактомного анализа являются фармакоинформаци-онный и геронтоинформационный анализы молекулы мекси-дола, которые позволяют перейти от рассмотрения эффектов мексидола на уровне реактома (т.е. совокупности всех химических реакций, которые запрограммированы в геноме клеток пациента) к их изучению на уровне организма пациента.
Фармакоинформациотый анализ позволяет, во-первых, получить спектр всех вероятных показаний для назначения мексидола с количественной оценкой вероятности каждого из показаний; во-вторых, прогнозировать все классы АТХ, к которым потенциально может быть отнесен мексидол и молекулы сравнения; в-третьих, оценить частоту различных побочных эффектов исследуемых молекул.
Геронтоинформационный анализ — еще одно важное направление применения методологии фармакоинформаци-онного анализа. В результате геронтоинформационного анализа можно получить оценки воздействия мексидола на продолжительность жизни модельных организмов, повсеместно исследуемых в экспериментальной геронтологии (C. elegans, Drosophila Melanogaster, Mus Musculus, Rattus Norvegicus).
Материал и методы. Хемореактомный, фармакоин-формационный и геронтоинформационный анализы свойств молекул основаны на хемореактомной методологии — новейшем направлении приложения систем искусственного интеллекта в области постгеномной фармакологии. В рамках постгеномной парадигмы молекула любого лекарственного средства мимикрирует под определенные метаболиты (вследствие наличия определенных сходств химической структуры) и, связываясь с теми или иными белками проте-ома, оказывает соответствующие данному лекарству эффекты (как позитивные, так и негативные) [6].
Таблица 1. Фармакоинформационные оценки показаний для назначения мексидола и молекул сравнения
Ошибка Показание МКС ХЛА ПРЦ ГЛИ СМК
Сердечно-сосудистая патология
0,39 Xроническая сердечная недостаточность 0,99 0,7б HЭ 0,б1 та
0,40 Aртериосклероз 0,97 HЭ 0,71 та 0,74
0,40 Гипертриглицеридемия 0,79 HЭ HЭ 0,54 та
0,28 Инфаркт миокарда 0,73 0,51 HЭ 0,58 та
0,37 Tахикардия 0,б5 0,б5 0,б5 0,15 0,бб
Заболевания, ассоциированные с хроническим воспалением
0,40 Энтерит 0,94 0,30 HЭ 0,б9 0,91
0,40 Отек 0,92 0,б9 HЭ 0,бб та
0,40 Лекарственная аллергия 0,91 0,79 0,81 0,42 та
0,29 Ревматоидный артрит 0,85 0,50 HЭ 0,41 та
0,40 Анкилозирующий спондилит 0,77 0,59 HЭ 0,77 та
0,40 Сенная лихорадка 0,55 0,39 0,37 0,33 0,47
Инфекции
0,38 Инфекционные заболевания 0,90 0,44 HЭ 0,37 та
0,40 Kандидоз 0,78 0,54 HЭ 0,47 та
Другие заболевания
0,35 Спастичность мышц 0,97 0,84 HЭ 0,59 та
0,2б Рвота 0,93 0,б1 HЭ 0,53 та
0,40 Дисфункция печени 0,80 0,б7 HЭ 0,59 та
0,40 Затрудненное дыхание 0,78 0,34 0,47 0,22 0,55
0,32 Aстения 0,б8 0,б7 0,б7 0,б3 0,б7
0,40 Приливы 0,31 0,18 0,11 0,02 0,б3
Примечание. Для каждой молекулы представлены оценки вероятности того, что она имеет фармакологический эффект, важный для терапии соответствующей патологии (здесь и в табл. 2). Ошибка — погрешность значения параметра; МКС — мексидол; ХЛА — холина аль-фосцерат; ПРЦ — пирацетам; ГЛИ — глицин; СМК — семакс; НЭ — нет эффекта (здесь и в табл. 2—4).
Анализ фармакологических «возможностей» молекул в рамках хемореактомной методологии проводится посредством сравнения химической структуры исследуемой молекулы со структурами миллионов других молекул, молеку-лярно-фармакологические свойства которых уже были изучены в экспериментальных и клинических исследованиях. «Обучение» алгоритмов искусственного интеллекта проводится на основе информации типа big data, представленной в базах данных UMLS, PubMed, PubChem, PharmGKB.
Хемореактомная методология основана на новейших технологиях искусственного интеллекта [7—9]. В рамках комбинаторной теории разрешимости вводится функция расстояния, отражающая «химическое расстояние» между двумя произвольными молекулами [4].
При проведении хемореактомного анализа используется информация, извлеченная из баз данных PubChem [10], HMDB [11] и String [12]. Результаты хемореактомного анализа молекулы мексидола опубликованы ранее [4].
Для фармакоинформационного анализа необходимы информация из международной классификации АТХ и объединенная выборка данных из баз TTD (Therapeutic target database), SuperTarget, MATADOR (Manually Annotated Targets and Drugs Online Resource) и PDTD (Potential Drug Target Database) [13]. Результатами ФИА являются оценки вероятностей отнесения исследуемой молекулы к тому или иному классу препаратов по АТХ, оценки вероятностей для различных показаний и оценки частот встречаемости возможных побочных эффектов.
Геронтоинформационный анализ основан на данных о геропротективном действии отдельных веществ, представленных в базе PubChem [10], и данных литературы о геропро-
текции в базе PubMed, собранных посредством системы искусственного интеллекта [9]. Нами разработана база данных GRPROT, включающая информацию о 520 веществах, у которых были экспериментально измерены геропротекторные свойства. В результате геронтоинформационного анализа можно получить оценки увеличения средней и максимальной продолжительности жизни модельных организмов (C. elegans, Drosophila Melanogaster, Mus Musculus, Rattus Norvegicus) при применении мексидола и контрольных молекул.
Результаты и обсуждение. Полученные в результате фар-макоинформационного анализа показания для назначения мексидола и молекул сравнения (табл. 1) свидетельствуют о перспективности его использования при сердечно-сосудистой патологии (хроническая сердечная недостаточность, артериосклероз, гипертриглицеридемия, инфаркт миокарда, тахикардия), заболеваниях, ассоциированных с хроническим воспалением и/или аллергией (энтерит, отек, лекарственная аллергия, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, сенная лихорадка), инфекционных заболеваниях (в том числе при кандидозе) и других патологических состояниях (спастичность мышц, рвота, дисфункция печени, затрудненное дыхание, астения, приливы). Заметим, что дисфункция печени, затрудненное дыхание, астения как показания для потенциального назначения мексидола могут, в частности, относиться и к симптомам сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, для всех перечисленных выше патологических состояний оценки вероятности приемлемости назначения мексидола были выше, чем для других препаратов.
Результаты фармакоинформационного профилирования мексидола в соответствии с классификацией АТХ (табл. 2) подтверждают и существенно дополняют результаты фармако-
Таблица 2. Фармакоинформационные оценки вероятности отнесения мексидола и молекул
сравнения к различным группам препаратов по классификации АТХ
Ошибка Класс по АТХ МКС ХЛА ПРЦ ГЛИ СМК
Препараты, действующие на ЦНС
0,382 N01 — анестетики 0,89 0,36 НЭ 0,80 0,57
0,3306 N03 — противоэпилептические препараты 0,88 0,44 НЭ 0,94 НЭ
0,4068 ^5В — анксиолитики 0,75 0,55 НЭ 0,19 НЭ
0,3736 ^5СМ — прочие снотворные 0,68 0,09 0,58 0,03 0,30
и седативные препараты
0,4389 ^6А — антидепрессанты 0,68 0,65 0,16 0,16 0,16
0,3435 N060 — препараты для лечения деменции 0,86 0,45 0,31 0,15 0,25
0,4314 N07 — другие препараты для лечения 0,67 0,63 НЭ 0,60 НЭ
заболеваний нервной системы
0,0024 ^7А — парасимпатомиметики 0,99 НЭ НЭ НЭ НЭ
0,0167 ^7В — препараты, применяемые 0,97 0,00 0,00 0,00 0,00
при психологических и физиологических
зависимостях от различных веществ
3-10-9 ^7ВС — средства для лечения 0,59 НЭ 0,00 НЭ 0,00
опиатной зависимости
Препараты для лечения сердечно-сосудистой патологии
0,4097 В01 — антикоагулянты 0,96 0,65 НЭ НЭ НЭ
0,075 В01АА — антагонисты витамина К 0,81 0,50 0,74 0,02 НЭ
0,449 В01АС — ингибиторы агрегации 0,55 0,00 0,00 0,00 0,00
тромбоцитов (исключая гепарин)
в комбинациях
0,048 С01А — сердечные гликозиды 0,48 0,06 0,04 0,02 0,12
0,287 С01Е — препараты для лечения 0,74 0,12 0,34 НЭ 0,72
заболеваний сердца другие
0,0002 С02СА — альфа-адреноблокаторы 0,99 0,00 0,96 0,00 0,99
0,381 С07А — бета-адреноблокаторы 0,70 0,69 НЭ НЭ НЭ
0,147 С09АА - ингибиторы АПФ 0,70 0,11 НЭ 0,10 НЭ
Препараты для коррекции метаболических нарушений
0,3325 А08АА — препараты для лечения ожирения 0,94 0,35 0,65 0,51 0,40
центрального действия
0,4384 А10 — средства для лечения сахарного диабета 0,83 0,82 0,35 0,35 0,35
0,0073 А14 — анаболические препараты 0,98 0,97 0,99 0,00 0,99
для системного использования
Противовоспалительные препараты
0,3058 М01АН — коксибы 0,79 0,00 0,00 0,00 0,83
1,3-10-16 Ш)3В — другие ингаляционные препараты 0,68 0,34 0,97 0,07 НЭ
для лечения обструктивных заболеваний
дыхательных путей
0,3547 Ш)6АХ — другие антигистаминные препараты 0,71 0,69 НЭ НЭ НЭ
для системного применения
0,0701 Н02 — ГК для системного применения 0,99 0,24 0,14 0,07 НЭ
0,1245 Н02АВ — ГК 0,84 0,32 0,28 0,04 НЭ
Противовоспалительные препараты дерматологической направленности
0,3958 005 — препараты для лечения псориаза 0,69 0,40 0,28 0,17 0,35
0,4169 006В — химиотерапевтические средства 0,88 0,42 0,39 0,36 0,36
для местного применения
0,4219 010 — препараты для лечения угревой сыпи 0,64 0,30 0,41 0,44 0,44
0,4237 011 — прочие препараты для лечения 0,81 0,45 0,76 0,69 0,52
заболеваний кожи
Антиинфекционные препараты
0,4509 001 — противогрибковые препараты 0,77 0,28 0,62 0,37 0,41
для лечения заболеваний кожи
0,3754 J01 — антибактериальные препараты 0,71 0,59 НЭ 0,45 НЭ
для системного использования
0,0023 J01A — тетрациклины 0,90 НЭ НЭ 0,24 НЭ
0,2669 J05AB — нуклеозиды и нуклеотиды 0,92 0,45 0,29 0,09 НЭ
Другие группы препаратов
0,4509 А04 — противорвотные препараты 0,78 0,29 0,74 0,05 0,39
0,3467 А06А — слабительные 0,83 0,32 0,36 0,25 0,22
0,0922 G03D — прогестагены 0,42 0,08 0,07 НЭ 0,55
Окончание табл.
Ошибка Класс по АТХ МКС ХЛА ПРЦ ГЛИ СМК
0,3948 G04C — препараты для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы 0,85 0,32 0,71 0,24 0,66
0,252 Н03 — препараты для лечения заболеваний щитовидной железы 0,95 0,56 0,78 НЭ 0,64
0,416 М02 — препараты для местного применения при суставной и мышечной боли 0,66 0,24 0,84 0,35 0,55
0,442 М03 — миорелаксанты 0,82 0,39 0,54 НЭ 0,49
Примечание. Результаты упорядочены в соответствии с разделами классификации АТХ. Ингибиторы АПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; ГК — глюкокортикоиды.
Рис. 1. Средняя вероятность проявления фармакологического эффекта по АТХ. Проведено усреднение по соответствующим
разделам табл. 2.
I — препараты, действующие на ЦНС; II — препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний; III — препараты для лечения метаболических нарушений; IV — противовоспалительные препараты; V — противовоспалительные препараты для использования в дерматологии; VI — антиинфекционные препараты. Различия достоверны при сравнении мексидола со всеми остальными молекулами: *р<0,001; **р<0,05
информационных показаний для его назначения. Во-первых,
фармакоинформационный анализ мексидола по АТХ подтвердил основное направление применения этого препарата — лечение заболеваний ЦНС. Во-вторых, этот анализ показал возможность использования мексидола для лечения сердечнососудистой патологии, коррекции метаболических нарушений (ожирение и сахарный диабет), а также его противовоспалительные и антиинфекционные свойства, что во многом согласуется с опубликованными ранее результатами хемореактом-ного анализа мексидола [4].
По данным проведенного нами ранее хемореактомного анализа, молекула мексидола имеет свойства: 1) агониста ацетилхолиновых и ГАМКА-рецепторов; 2) противовоспалительные; 3) нейропротективные; 4) ингибитора коагуляции; 5) сахароснижающие и 6) гиполипидемические [4]. Эти прогнозируемые эффекты молекулы мексидола во многом подтверждаются представленными в настоящей работе результатами фармакоинформационного анализа (см. табл. 2, рис. 1).
Так, с высокими значениями вероятности (0,80+0,14) мексидол может быть отнесен к разделам АТХ, описывающим препараты, действующие на ЦНС (анестетики, проти-воэпилептические препараты, анксиолитики, снотворные и седативные средства, антидепрессанты, препараты для ле-
чения деменции, парасимпатомиметики, лекарственные средства, используемые в терапии болезней привыкания, см. табл. 2). Анксиолитические, антидепрессантные, пара-симпатомиметические и нейропротективные свойства мек-сидола имеют непосредственное отношение к тому, что он может активировать ацетилхолиновые и ГАМК-рецепторы. Активация мускариновых рецепторов ацетилхолина приводит к стимуляции пути выживания нейронов ERK1/2, нормализует процессы пре- и постсинаптического возбуждения холинергических синапсов. Ингибирование М4-мускари-новых рецепторов молекулой мексидола способствует ГАМКергической трансмиссии, что усиливает воздействие препарата на ГАМК-рецепторы [4].
Отнесение мексидола к классу N03 (противоэпилеп-тические препараты) соответствует противосудорожной активности его молекулы, оцененной в результате хемореак-томного анализа. Например, ингибирование фенилхинон-индуцированных судорог у мышей может осуществляться на 93% при использовании мексидола, на 36% — пирацета-ма и только на 11% — семакса [4]. Отнесение мексидола к классу N06D (препараты для лечения деменции) полностью соответствует результату хемореактомного анализа: молекула мексидола может ингибировать образование и агрегацию
Таблица 3. Фармакоинформационные оценки частот встречаемости побочных эффектов (в %), потенциально связанных с исследуемыми молекулами
Ошибка, % Побочный эффект МКС ХЛА ПРЦ ГЛИ СМК
7 Зуд 11 13 21 5 53 21 Запор 10 8 18 6 40 12 Парестезии 4 4 8 2 16
8 Повышение уровня щелочной 3 3 6 3 11 фосфатазы в крови
10 Повышение уровня креатинина 2 2 3 2 7 в крови
6 Рвота 2 7 6 1 18
15 Гематомы 1 1 2 1 4
Побочные эффекты, редкие для всех исследованных молекул
34 Усиление мочеиспускания 0,9 0,7 1,3 0,6 2,7
23 Амблиопия 0,8 0,8 1,1 1,0 6,9
32 Гипокалиемия 0,7 0,9 1,2 1,0 0,9
34 Гиперкальциемия 0,6 0,3 0,4 0,1 0,1
32 Гематурия 0,6 0,5 1,4 0,5 1,3
25 Синкопальные состояния 0,3 0,2 0,9 0,1 2,6
35 Повышение уровня холестерина в крови 0,2 0,1 0,3 0,1 0,8
32 Тромбофлебит 0,2 0,2 0,3 0,2 0,5
29 Акне 0,2 0,2 0,1 0,3 0,0
21 Агранулоцитоз 0,2 0,2 0,0 0,6 0,0
35 Кардиомиопатии 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
26 Атриовентрикулярный блок 0,1 0,1 0,1 0,1 0,0
28 Скованность в мышцах 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
26 Затрудненное мочеиспускание 0,0 0,1 0,0 0,1 0,0
Примечание. Побочные эффекты упорядочены по убыванию частот их встречаемости для мексидола.
бета-амилоида, а также стимулировать рост нейритов и регенерацию нервной ткани [4].
Интересным и неожиданным результатом является отнесение мексидола к классам ^7В (препараты, применяемые при психологических и физиологических зависимостях от различных веществ; с вероятностью 0,97+0,0167) и ^7ВС (средства для лечения опиатной зависимости; с вероятностью 0,59+3'10-9). Важно подчеркнуть не только достаточно высокие значения вероятности (и нулевые значения для контрольных молекул), но и крайне низкие уровни ошибок. Потенциальный механизм этого фармакологического эффекта мексидола пока не вполне понятен и требует отдельного изучения.
Отнесение молекулы мексидола к группам препаратов для лечения сердечно-сосудистой патологии (ингибиторы агрегации тромбоцитов, сердечные гликозиды, альфа-адре-ноблокаторы, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ) соответствует более выраженному гемодинамическому потенциалу молекулы мексидола по сравнению с контрольными молекулами, установленному в результате хемореактом-ного анализа. В частности, расчеты показали, что ингиби-рование коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов мексидолом осуществляется при гораздо более низких концентрациях вещества (1С50=462 нМ), чем в случае семакса (1С50=4295 нМ) [4]. Фармакоинформационное моделирование указывает на такой физиологический механизм анти-тромботического действия мексидола, как антагонизм к витамину К — отнесение к классу В01АА (антагонисты витамина К) с вероятностью 0,81+0,075. Потенциальные свойства мексидола как антагониста альфа-адренорецепторов, бета-адреноблокатора и/или ингибитора АПФ также заслуживают дальнейшего изучения.
Фармакоинформационное профилирование мексидо-ла как препарата для коррекции метаболических нарушений (А08АА — препараты для лечения ожирения центрального действия; А10 — средства для лечения сахарного диабета; А14 — анаболические препараты для системного использования) также подтверждается результатами хемореактом-ного анализа, показавшего, что мексидол может снижать повышенный уровень глюкозы на 34%, в то время как холи-на альфосцерат — на 8%, а пирацетам — всего на 4%. Улучшение метаболизма глюкозы клетками при участии мекси-дола может осуществляться за счет активации фермента глюкокиназы и рецептора РРАЯ-гамма, что способствует нормализации уровня глюкозы в крови а также снижению содержания холестерина и триглицеридов. Отметим и весьма малое химическое расстояние (ёх=0,08) между молекулой мексидола и дигидроксинортропаном — алкалоидом шелковицы, проявляющим гипогликемический эффект [4].
Фармакоинформационное профилирование мексидо-ла как противовоспалительного препарата (группа кокси-бов, препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, антигистаминные средства), в том числе дерматологической направленности (топические средства для лечения псориаза, акне), опять же подтверждается данными хемореактомного анализа. При этом молекулярные механизмы, установленные в ходе этого анализа, полностью соответствуют результатам профилирования.
Так, хемореактомный анализ мексидола показал частичное ингибирование ферментов 5-липоксигеназы и цик-лооксигеназы 2 (например, ЦОГ2 — на 46+17%), для молекул сравнения этот показатель был значительно ниже (не более чем на 23+17%) [4]. Фармакоинформационный анализ с вероятностью 0,79+0,31 позволил отнести мексидол к
Таблица 4. Геронтоинформационные оценки увеличения продолжительности жизни (в %) модельных организмов при использовании мексидола и контрольных молекул
Ошибка, % Геронтоинформационный показатель МКС ХЛА ПРЦ ГЛИ СМК
10 С. е^ат, среднее увеличение ПЖ 22,7 11,6 31,1 17,1 25,2
18 С. е^ат, максимальное увеличение ПЖ 26,3 17,4 31,5 26,8 32,4
4 Дрозофила, максимальное увеличение ПЖ 14,4 9,0 12,3 9,7 12,3
10 Дрозофила, максимальное увеличение ПЖ 20,9 19,5 21,2 19,7 27,4
3 Мыши, максимальное увеличение ПЖ 14,6 6,1 4,2 1,0 1,0
Примечание. ПЖ — продолжительность жизни.
Мексидол
45
40
%
группе M01AH (коксибы), которые являются специфическими ингибиторами ЦОГ2. В отличие от коксибов мексидол частично ингибирует ЦОГ2, что может потенциально снижать риск формирования геморрагических осложнений.
Хемореактомное моделирование также установило ингибирование молекулой мексидола секреции гис-тамина (на 43+9%), у молекул сравнения такого эффекта не отмечено [4]. При фармакоинформационном профилировании выявлено, что мекси-дол относится к группе R06AX (другие антигистаминные препараты для системного применения) с вероятностью 0,71+0,36.
Мексидол действительно проявляет противовоспалительные свойства. Например, использование его в комплексном лечении ревматоидного артрита у женщин (n=62) способствовало регрессу активности ревматоидного воспаления, улучшению функционального статуса и уменьшению выраженности депрессивной симптоматики [14]. Внутрисуставное введение мексидола при экспериментальном посттравматическом артрите приводило к активации процессов биосинтеза коллагена и репарации хряща, уменьшало выраженность воспалительных изменений в суставе [15].
Интересным результатом фармакоинформационного анализа является профилирование мексидола как противовоспалительного препарата дерматологической направленности (хотя и с невысокими значениями вероятности — от 0,64+0,40 до 0,88+0,40), который может быть эффективен при местной терапии псориаза и акне (D05 — препараты для лечения псориаза; D10 — препараты для лечения угревой сыпи). Эффект мексидола при этих заболеваниях будет осуществляться, вероятно, в соответствии с теми же противовоспалительными механизмами — ингибирование ЦОГ2, 5-липоксигеназы и секреции гистамина.
Другим неожиданным результатом фармакоинформационного профилирования является отнесение мексидола к противоинфекционным препаратам (противогрибковые средства, антибактериальные препараты для системного использования, тетрациклины, противовирусные препараты,
Холина альфосцерат
Пирацетам
Глицин
Семакс
C. elegans
Дрозофила (D. Melanogaster) Мышь (M. Musculus)
~Н1- - - Г-
Более простые организмы Млекопитающие
Рис. 2. Среднее увеличение продолжительности жизни (в %) модельных организмов для исследованных молекул: основные результаты геронтоинформационного анализа. *р<0,01 при сравнении мексидола с холина альфосцератом; **р<0,05при сравнении мексидола со всеми остальными молекулами
см. табл. 2). Молекулярные механизмы для этого действия мексидола не очевидны, хотя в ходе хемореактомного анализа была установлена достаточно высокая степень сходства (dx=0,25) между молекулами мексидола и этамбутола, являющегося антимикобактериальным антибиотиком. Кроме того, молекула мексидола, имитируя D-кольцо тетрациклина [16], может являться неспецифичным ингибитором бактериальных рибосом.
Мексидол действительно способствует лечению инфекционных заболеваний: при ополаскивании полости рта раствором мексидола отмечено умеренное противомикроб-ное действие, наиболее выраженное в отношении аммиак-продуцирующей микрофлоры. Ротовые ванночки с ополаскивателем, содержащим мексидол, приводят к достоверно выраженному и быстрому купированию явлений воспаления в десне, что может являться полезным при профилактике и лечении гингивита [17, 18].
Таким образом, фармакоинформационное профилирование исследованных молекул в соответствии с АТХ показывает, что мексидол вполне отвечает первому принципу назначения препаратов пациентам пожилого возраста и является препаратом с максимальным числом положительных эффектов.
Фармакоинформационный анализ также выявил соответствие мексидола и второму принципу лечения пожилых больных — минимальный спектр побочных эффектов. Кроме того, при оценке частот встречаемости побочных эффектов (табл. 3) показано, что побочные эффекты, связанные с нарушениями водно-минерального баланса (усиление мочеиспускания, гипокалиемия, гиперкальциемия, гематурия) и нежелательным воздействием на сердечно-сосудистую систему (синкопе, повышенный уровень холестерина в крови, кардио-миопатия, атриовентрикулярный блок, тромбофлебит), были весьма редкими для всех исследованных препаратов.
Из всех изученных препаратов мексидол и глицин характеризовались наименьшей частотой возникновения зуда (11%), запора (10%), парестезий (4%), повышения уровня в крови щелочной фосфатазы (3%) и креатинина (2%), а также рвоты (2%), гематом (1%). Заметим, что указанные частоты встречаемости сравнимы с результатами для групп плацебо.
Мексидол отвечает и третьему принципу назначения препаратов пациентам пожилого возраста — способствовать максимальному увеличению продолжительности жизни. Под влиянием мексидола наблюдается среднее увеличение продолжительности жизни C. elegans (на 22,7±10%), дрозофилы (на 14,4±15%) и мышей (на 14,6±3%). Интересно отметить, что все препараты сравнения в той или иной степени увеличивали продолжительность жизни более простых организмов (C. elegans и мушки-дрозофилы), но только мексидол
оказывал выраженное действие на увеличение продолжительности жизни мышей (на 14,6±3%, контрольные препараты — 1,0—6,1%; табл. 4, рис. 2).
Заключение. Рациональный персонализированный выбор фармакологических препаратов для пожилых пациентов создает условия для увеличения продолжительности жизни и замедления темпов старения. Препараты, назначаемые пациентам пожилого возраста, должны характеризоваться: 1) максимальным числом положительных эффектов; 2) минимальным числом побочных эффектов; 3) способностью увеличивать продолжительность жизни. Фармакоин-формационное профилирование исследованных молекул в соответствии с АТХ показывает, что мексидол является препаратом с максимальным числом положительных эффектов (препарат для лечения заболеваний ЦНС, сердечно-сосудистой патологии, метаболических нарушений, имеющий противовоспалительные и антиинфекционные свойства и др.). Из всех исследованных препаратов мексидол и глицин характеризовались наименьшей частотой побочных эффектов (зуд, запор, парестезии, рвота и др.). Геронтоин-формационные оценки изменения продолжительности жизни модельных организмов показали, что мексидол способствует среднему увеличению продолжительности жизни C. elegans (на 22,7±10%), дрозофилы (на 14,4±15%) и мышей (на 14,6±3%, контрольные препараты — не более 6,1%). Таким образом, результаты исследования указывают на высокий потенциал мексидола как геропротектора.
1. Folch J, Busquets O, Sanchez-Lopez ME, et al. Experimental models for aging and their potential for novel drug discovery. Curr Neuropharmacol. 2017 Jul 7. doi: 10.2174/1570159X15666170707155345. [Epub ahead of print]
2. Громова ОА, Торшин ИЮ. Витамин D: смена парадигмы. Москва: ГЭОТАР Медиа; 2016. [Gromova OA, Torshin IYu. Vitamin D: smenaparadigmy [Vitamin D: a paradigm shift]. Moscow: GEOTAR Media; 2016.]
3. Воронина ТА. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2012;112(12):86-90. [Voronina TA. Mexidol: spectrum of pharmacological effects. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2012;112(12):86-90. (In Russ.)].
4. Торшин ИЮ, Громова ОА, Сардарян ИС, Федотова ЛЭ. Сравнительный хемореактом-ный анализ мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017;117(1-2):75-83. [Torshin IYu, Gromova OA, Sardaryan IS, Fedotova LE. A comparative chemoreactome analysis of mexidol. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017;117(1-2):75-83. (In Russ.)].
5. Стаховская ЛВ, Шамалов НА, Хасано-ва ДР и др. Результаты рандомизированного двойного слепого мультицентрового плаце-бо-контролируемого в параллельных группах исследования эффективности и безопасности мексидола при длительной последовательной терапии у пациентов в остром
ЛИТЕРАТУРА
и раннем восстановительном периодах полу-шарного ишемического инсульта (ЭПИКА). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017;117(3-2):55-65. [Stakhovskaya LV, Shamalov NA, Khasanova DR, et al. Results of a randomized double blind multicenter placebo-controlled, in parallel groups trial of the efficacy and safety of prolonged sequential therapy with mexidol in the acute and early recovery stages of hemispheric ischemic stroke (EPICA). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017;117 (3-2):55-65. (In Russ.)].
6. Torshin IYu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. New York: NovaBiomedicalBooks; 2007.
7. Журавлeв ЮИ, Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ. 2011;3(4):67-76. [Zhuravlev YuI, Rudakov KV, Torshin IYu. Algebraic criteria for local solvability and regularity as a tool to investigate the morphology of amino acid sequences. Trudy MFTI. 2011;3(4):67-76. (In Russ.)].
8. Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Об отборе информативных значений признаков на базе критериев разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка. ДАН. 2011;(1):1-5. [Rudakov KV, Torshin IYu. On the selection of informative characteristic values on the basis of criteria of solvability in the problem of protein secondary structure recognition.
DAN. 2011;(1):1-5. (In Russ.)].
9. Торшин ИЮ, Громова ОА. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. Москва: МЦНМО; 2012. 768 с. [Torshin IYu, Gromova OA. Ekspertnyi analiz dannykh v molekulyarnoi farmakologii [Expert data analysis in molecular pharmacology]. Moscow: MTsNMO; 2012. 768 p.]
10. Bolton E, Wang Y, Thiessen PA, Bryant SH. PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities. In: Annual Reports in Computational Chemistry. Volume 4. Washington, DC: American Chemical Society; 2008.
11. Wishart DS, Tzur D, Knox C, et al. HMDB: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2007 Jan;35(Database issue):D521-6.
12. Mering C, Jensen L, Snel B, et al. STRING: known and predicted protein-protein associations, integrated and transferred across organisms. Nucleic Acids Res. 2005;33(Database issue):D433-7.
13. Chen X, Yan C, Zhang X. Drug-target interaction prediction: databases, web servers and computational models. Brief Bioinform. 2016 Jul;17(4):696-712. doi: 10.1093/bib/bbv066. Epub 2015 Aug 17.
14. Синеглазова АВ, Волчегорский ИА. Влияние мексидола на качество жизни и депрессивную симптоматику у женщин, пациентов с ревматоидным артритом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(1):7-10. [Sineglazova AV, Volchegorskii IA. The effect of Mexidol on the quality of life
and depressive symptoms in women patients with rheumatoid arthritis. Eksperimental'naya i klinicheskayafarmakologiya. 2013;76(1):7-10. (In Russ.)].
15. Шутова МИ, Козлов СА, Захватов АН и др. Экспериментальное обоснование эффективности антиоксидантной терапии посттравматического артрита. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;(2):148-50. [Shutova MI, Kozlov SA, Zakhvatov AN, et al. Experimental study of the effectiveness of antioxidant therapy for posttraumatic arthritis. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2013;(2):148-50. (In Russ.)].
16. Arenz S, Wilson DN. Blast from the Past: Reassessing Forgotten Translation Inhibitors, Antibiotic Selectivity, and Resistance Mechanisms to Aid Drug Development. Mol Cell. 2016 Jan 7;61(1):3-14. doi: 10.1016/j.mol-cel.2015.10.019. Epub 2015 Nov 12.
17. Казарина ЛН, Вдовина ЛВ, Дубровская ЕН. Влияние препарата мексидол на состояние перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы жидкости в полости рта у пациентов хроническим генерализованным пародонтитом и артериальной гипертензией. Стоматология. 2010;89(2):18-21. [Kazarina LN, Vdovina LV,
Dubrovskaya EN. The influence of Mexidol on the state of lipid peroxidation and activity of antioxidant system of the liquid in the oral cavity in patients with chronic generalized periodontitis and hypertension. Stomatologiya. 2010;89(2):18-21. (In Russ.)]. 18. Жигулина ВВ. Оценка эффективности мексидола в лечении экспериментального гингивита. Вестник Тверского государственного университета. 2015;(2):153-61. [Zhigulina VV. Assessment of efficacy of Mexidol in the treatment of experimental gingivitis. Vestnik Tverskogo gosudarstvennogo uni-versiteta. 2015;(2):153-61. (In Russ.)].
Поступила 30.08.2017
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Исследование проведено при поддержке ООО «НПК «ФАРМАСОФТ». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
