Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

Демура Татьяна Александровна; Никанорова Александра Владимировна

Электронное научное издание Альманах Пространство и Время Т. 16. Вып. 3-4 • 2018

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3—4 Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4.

Arbor vitae: Древо жизни

Школа научного мастерства: Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Arbor vitae: Tree of Life / Arbor vitae: Baum des Leben

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University /

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

УДК 616-091

DOI: 10.24411/2227-9490-2018-12071

Демура Т.А. , Никанорова А.В.

**

Т.А. Демура

А.В. Наканорова

Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников

(обзор)

*Демура Татьяна Александровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии им. академика А.И. Струкова ФГБАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-6946-6146 E-mail: tatiana-a-demura@j-spacetime.com; demura-t@yandex.ru

**Никанорова Александра Владимировна, студентка 5 курса лечебного факультета ФГБАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-9188-9148

E-mail: alexandra-v-nikanorova@j-spacetime.com; nikanorovaalex@gmail.com

Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников встречаются относительно редко (2—3% от всех злокачественных опухолей яичника), но вопросы их ранней диагностики стоят наиболее актуально в связи с тем, что данные опухоли отличаются бессимптомным течением, выраженной степенью злокачественности, быстрым темпом роста, ранним распространением на близлежащие органы и метастазированием, в том числе в висцеральные органы. В 2013 г. была пересмотрена классификация ВОЗ герминогенных гормон-продуцирующих опухолей яичников. Используя современные материалы, был составлен литературный обзор, основанный не только на клиническом течении, но и на гистологической, молекулярной и иммуно-гистохимической диагностике, без которых невозможно достоверно поставить диагноз. Использование данных комплексных методов диагностики позволяет своевременно поставить диагноз, а также оценить прогноз заболевания и возможность безрецидивного течения.

Ключевые слова: герминогенные опухоли яичников; гормон-продуцирующие опухоли яичников; гормонально активные опухоли яичников; иммуногистохимические маркеры опухоли яичников; молекулярные маркеры опухоли яичников.

В настоящее время вопрос о ранней диагностике гормон продуцирующих опухолей яичников остается открытым, так как механизмы их возникновения до сих пор остаются неразгаданными. Некоторые опухоли обнаруживаются случайно при обследовании по поводу иных заболеваний, другие вызывают опасные осложнения и угрожающие жизни состояния. Основополагающая причина возникновения гормонально активных опухолей яичника — генетические нарушения. Однако большое значение имеют предрасполагающие факторы, такие как осложнения беременности у матери, яичниковые опухоли, короткий менструальный цикл, раннее менархе, влияние радиации, патология печени, длительное лечение миомы матки, лечение по поводу опухолей репродуктивных органов, мутации генов BRCA1 и BRCA2 [Green et al. 2018].

Считают, что опухоли развиваются из одного из трех компонентов яичника:

(1) поверхностного эпителия;

(2) зародышевых клеток, которые мигрируют в яичники из желточного мешка и являются плюрипотентными;

(3) стромы яичника, включающей клетки полового тяжа, которые являются клетками-предшественниками эндокринного аппарата яичников в постнатальном периоде.

Существует также группа опухолей, которые не соответствуют данной классификации, а являются вторичными или метастатическими [Кумар и др. 2016].

В данной статье будут рассмотрены современные представления о герминогенных гормонально-активных опухолях яичников, указаны достоверные методы диагностики и важные прогностические факторы.

По данным классификации опухолей яичников (ВОЗ, 2013) [Кумар и др. 2016; Ожиганова 2014], к герминогенным опухолям яичника относятся: дисгерминома, опухоль желточного мешка, хориокарцинома, эмбриональная карцинома, неге-стационная хориокарцинома, зрелая тератома, незрелая тератома, смешанная герминогенная опухоль, монодермальная тератома и опухоли соматического типа, связанные с дермоиднымикистами: струма яичника доброкачественная и струма яичника злокачественная, карциноид: струмальный и муцинозный.

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3—4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

К герминогенным гормон-положительным опухолям относятся: монодермальные тератомы, незрелая тератома, дисгерми-нома, хориокарцинома, эмбриональная карцинома.

1. Монодермальные тератомы

Определение

Высокоспециализированная группа редких опухолей, самыми частыми из которых являются яичниковый зоб и карцино-идная опухоль. Предполагают, что тератомы развиваются из яйцеклетки после первого мейотического деления, однако данная теория еще обсуждается. Опухоли этого типа также встречаются в яичках, где они часто ассоциируются с тератомами [Fletcher 2013].

В опухолях яичников нейроэктодермальный компонент, как правило, составляет большую часть новообразования. Примитивные нейроэктодермальные опухоли состоят из гнезд мелких клеток с гиперхромными митотически активными ядрами. Некоторые клетки имеют фибриллярную цитоплазму, а часть опухолей состоят из розеток с центральным просветом, переплетения нервных волокон, нейробластической розеткообразной структуры или очагов глиальной дифференцировки. Второй тип нейроэктодермальных опухолей представляет собой выраженную глиальную дифференцировку и напоминает мультиформную глиобластому. Третий тип нейроэктодермальных опухолей напоминает эпендимому. В некоторых опухолях эпендимальные клетки выстилают железы, кисты, что может привести к ошибочной постановке диагноза эпителиальной опухоли [Fletcher 2013]. Было высказано предположение о том, что микроокружение стволовых клеток может вызвать специфический путь или пути дифференцировки, и, возможно, некоторые тератомы с обильным глиальным компонентом секретируют факторы, индуцирующие глиальную дифференцировку в брюшине, что приводит к глиоматозу [Ferguson et al. 2001].

Иммуногистохимические маркеры

Как и эпендимомы в ЦНС, в яичниках наблюдается диффузная экспрессия глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), но, в отличие от эпендимомы, они обычно положительно окрашиваются высокомолекулярными цитокератинами, CK7/8/18, и на рецепторы эстрогена и прогестерона. Примитивные нейроэктодермальные опухоли и те, которые напоминают мультиформную глиобластому часто содержат тератоматозные элементы, но обычно они не встречаются в эпендимоме. Примитивные нейроэктодермальные и злокачественные глиальные опухоли имеют неблагоприятный прогноз, если они распространились за пределы яичника, но эпендимома — медленно прогрессирующая опухоль, даже при наличии метастазов. Эти опухоли обычно классифицируются как монодермальные тератомы, хотя примитивные формы также могут рассматриваться как варианты незрелой тератомы [Fletcher 2013].

Яичниковый зоб и карциноидная опухоль всегда односторонние, хотя в противоположном яичнике может присутствовать тератома.

Определение

1.1. Яичниковый зоб впервые описан в 1899 г. Он построен из зрелой ткани щитовидной железы. Данная тиреоидная опухоль может быть функционально активна и вызывать гипертиреоз. Яичниковый зоб — это тератома, в которой преобладает ткань щитовидной железы, может сочетаться с серозной или муцинозной цистаденомой [Rubinsak, Rivlin 2016]. Более 50% опухоли должно состоять из ткани щитовидной железы для постановки диагноза. Яичниковый зоб составляет от 1% до 3% доброкачественных яичниковых тератом.

Данная опухоль встречается в основном у женщин старше 40 лет. Обычно это случайная находка или обнаруживается у пациентов с неспецифическими симптомами, такими как брюшная или тазовая боль, вздутие живота. Редко у пациентов наблюдается асцит или асцит с гидротораксом (синдром псевдо-Мейгса). Казуистический случай, если у пациентов встречаются гормонально опосредованные симптомы как вагинальное кровотечение [Fletcher 2013]. Синдром тиреотоксикоза наблюдается в 5% случаях, описан один случай тиреотоксикоза, вызванный перитонеальным струмозисом (зобом). У пациентов со злокачественным течением яичникового зоба повышается риск развития рака щитовидной железы, причем в 2/3 случаев он распространяется за ее пределы [Rubinsak, Rivlin 2016].

Макроскопически яичниковый зоб — ограниченное новообразование, которое варьируется от небольшого узла 1 или 2 см в диаметре, до большой массы более 10 см. Средний размер 5 — 10 см. На разрезе красного, зеленого или желто-коричневого цвета с молочными вставками, мясистый. Может содержать небольшие кисты. Зоб менее 4 см редко метастазирует. Увеличение размера опухоли коррелирует с увеличением риска малигнизации; средний диаметр злокачественных зобов составляет от 13 до 14 см. Опухоли яичников больше 5 см в диаметре с преобладанием ткани щитовидной железы, следует расценивать по меньшей мере как опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом [Fletcher 2013]. Компонент зоба, как правило, красный и мягкий, но может быть сотовым и тогда общий вид перекрывается с другими опухолями. Струма может образовывать однокамерную или многокамерную кисту с коллоидным содержимым, потенциально имитируя цистаденому. В таких случаях зеленоватое содержание кисты должно указывать на диагноз [Oliva, Young 2014].

Микроскопически яичниковый зоб состоит из фолликулов, заполненных эозинофильным коллоидом и выстланных кубическими или столбчатыми клетками с однородными круглыми ядрами. Дегенеративные изменения, такие как фиброз, каль-цификация, и агрегаты насыщенных гемосидерином макрофагов могут присутствовать. Кистозные варианты яичникового зоба могут содержать несколько фолликулов и являются трудно распознаваемыми. Гиперклеточный вариант яичникового зоба расценивают как пролиферативный. Другие тератоматозные элементы можно найти во многих случаях при тщательном поиске. Лютеинизированные стромальные клетки яичников присутствуют в некоторых яичниковых зобах. Эти клетки, являющиеся вероятным источником гормонов и вызывающие эндокринологические симптомы у некоторых пациентов, могут быть обнаружены при окрашивании на ингибин. Любой тип рака щитовидной железы может возникать в яичниковом зобе.

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

Папиллярная карцинома является наиболее распространенным вариантом и имеет тот же гистологический вид, что и в щитовидной железе. Она обладает инфильтративным ростом, обычно содержит хорошо развитые сосочки, состоит из клеток с большими, переполненными, рифлеными ядрами с маленькими ядрышками. Некоторые ядра светлее, а другие содержат внутриядерные цитоплазматические включения. Цитоплазма обильная. Коллоид в фолликулах твердый, гиперэозинофиль-ный. Фолликулярные варианты папиллярной карциномы также были описаны в яичниковом зобе. Фолликулярная карцинома встречается редко. Это гиперклеточное новообразование, в котором опухолевые клетки растут микрофолликулярно, трабекулярно или имеют сплошной рисунок. Бывает трудно дифференцировать фолликулярную карциному и пролифера-тивный зоб, но ядерная атипия, частые митотические фигуры и, особенно, инвазивный рост или сосудистая инвазия говорят в пользу фолликулярной карциномы [Fletcher 2013].

Рис. 1. а. Яичниковый зоб с одиночными канальцами и прозрачными клетками, имитирующими опухоль клеток Сертоли. Фокальный коллоид [и1Ьг1д№ 2005]; Ь. Зоб с равномерно распределенными пучками волокнистой стромы, имитирующий аденофиброму или опухоль Бреннера [Сгит, Мисс/ 2017]; с. Метастатический злокачественный яичниковый зоб. Классический вариант: папиллярные выросты, выраженная ядерная сплоченность и ядерные просветления [Сгит, Мисс/ 2017]; ^ Диффузная иммунореактивность на тиреоглобулин в яичниковом зобе [МсС1иддаде 2008].

abc Рис. 2. a. Яичниковый зоб. Классическое появление ткани щитовидной железы в кисте [Crum, Nucci 2017]; b. Масса с характерным появлением щитовидной железы [Crum, Nucci 2017]; c. Злокачественный зоб, представляющий собой твердое образование, выходящее за границы капсулы

[Crum, Nucci 2017]

Иммуногистохимические и молекулярные маркеры

Мутации BRAF иногда присутствуют в злокачественном яичниковом зобе, также как и в карциномах щитовидной железы, и наличие такой мутации может быть диагностически полезным. Мутация BRAFV600E выявляется примерно в 30% случаях папиллярной карциномы. Окрашивание на тиреоглобулин положительно в коллоиде и цитоплазме фолликулярных клеток, окрашивание на TTF-1 положительно в ядрах опухолевых клеток. Папиллярная карцинома, возникающая в яичниковом зобе, обычно положительно окрашивается на CK19 и HBME-1. Иммуногистохимия иногда помогает подтвердить диагноз в сложных случаях [Fletcher 2013].

1.2. Карциноидная опухоль предположительно развивается из кишечного эпителия тератомы и также может быть функционально активной, особенно если опухоль крупная (> 7 см), продуцирующая 5-гидрокситриптамин и другие биопептиды и вызывающая карциноидный синдром. Первичную карциноидную опухоль яичника необходимо отличать от метастазов карци-ноидной опухоли кишечника, которая практически всегда является двухсторонней. Крайне редко встречаются карциноидная опухоль и яичниковый зоб в одном и том же яичнике. Метастазируют только 2% карциноидных опухолей яичника. Карциноидная опухоль — необычное яичниковое новообразование, классифицируется как монодермальная тератома. Чистый карци-ноид яичника, скорее всего, быстро разрастающаяся тератома, но другие возможные источники включают нейроэндокринные клетки в муцинозной опухоли или муцинозный компонент гетерогенной опухоли клеток Сертоли-Лейдига, клетки эндокринной системы яичников или нейроэндокринные яичниковые клетки с метаплазией. Когда обнаруживают не ассоциированные тератоматозные элементы, рассматривают возможность метастатического карциноида [Fletcher 2013].

Покраснение кожи в области головы и шеи, является самым ранним и частым симптомом подобной опухоли. Это связано с зудом, сыпью, повышенным потоотделением, сердцебиением и слезотечением. Характерным признаком опухоли также является синдром мальабсорбции. У 60% пациентов наблюдаются кардиальные симптомы поражения клапанов, фиброз эн-

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

докарда, гипертония. У некоторых выявляется астматический синдром. Карциноидный синдром — опасное и серьезное осложнение, угрожающее жизни. Обычно развивается внезапно или после стресса, химиотерапии и анестезии [Tebbi et al. 2017]. Большинство пациентов — женщины в период постменопаузы, у которых есть неспецифические симптомы, такие как тазовая или абдоминальная боль, увеличение живота, менструальные нарушения или аномальное вагинальное кровотечение. Некоторых женщин с трабекулярными или струмальными карциноидами мучают тяжелые хронические запоры, вызванные опухолевой секрецией кишечного пептида YY. Был описан случай развития гипертиреоза у пациента с карциноидной опухолью [Fletcher 2013].

Макроскопически карциноидные опухоли односторонние, желтые или желто-коричневые солидные, ограничены яичником. Размеры варьируются от микроскопических до 8—10 см в диаметре и часто появляются в стенке доброкачественной кистоз-ной тератомы или муцинозной опухоли. Пациенты с карциноидным синдромом имеют тенденцию к увеличению опухоли.

Микроскопически все карциноиды яичников состоят либо полностью, либо частично из круглых или кубовидных нейроэн-докринных клеток с однородными круглыми или овальными ядрами, грубым хроматином и небольшими ядрышками. Умеренная светлая или эозинофильная цитоплазма обычно зернистая при окраске H & E. Гранулы окрашиваются аргентофильными или аргирофильмыми красителями. Четыре гистологических типа карциноидной опухоли встречаются в яичнике; смеси этих типов присутствуют в некоторых опухолях. Наиболее распространены ацинарные карциноиды. В этих опухолях клетки растут в гнездах, сетях или островах, или выстилают небольшие трубчатые ацинусы. Микроскопический вид похож на карци-ноид средней кишки. Трабекулярный карциноид состоит из высоких столбчатых клеток с центральными ядрами и гранулированной эозинофильной цитоплазмы. Карциноидный компонент обычно имеет трабекулярный рисунок, хотя присутствуют очаги островкового или муцинового роста в некоторых случаях. Струмальный компонент состоит из фолликулов щитовидной железы, заполненных коллоидом и выстланных столбчатыми фолликулярными клетками. Кристаллы оксалата кальция обнаруживаются в коллоиде примерно в 50% случаев. В регионах, где два элемента сливаются, карциноидные клетки растут между фолликулами и в них, где они отделяют и заменяют фолликулярные клетки. Таким образом, некоторые фолликулы выстланы клетками щитовидной железы, некоторые — смесью щитовидных и карциноидных клеток, а некоторые — карциноидными клетками. Амилоид присутствует в редких случаях. Наконец, встречаются редкие случаи первичного му-цинозного карциноида в яичнике [Fletcher 2013]. Муцинозный карциноид является редчайшей формой первичного гонадного карциноида и до сих пор зарегистрирован только в яичнике [Ulbright 2005]. В муцинозном карциноиде круглые или трубчатые железы выстланы столбчатыми, кубическими или бокаловидными клетками, проникают в строму или плавают в секрете муцина. Муцинозный карциноид может быть смешан с карциномой, а смешанные формы — это тип муцинозного карциноида, который, скорее всего, распространяется за пределы яичника.

Лютеинизированные стромальные клетки отмечены на периферии некоторых карциноидов. Доброкачественные тератоматозные элементы часто обнаруживаются рядом с карциноидом яичников. Их идентификация является важным свидетельством того, что карциноид является первичным в яичнике. Метастатические карциноидные опухоли обычно многоузловые и двусторонние и не связаны с тератомой [Fletcher 2013].

a b c

Рис 3. a. Изолированный карциноид. При большем увеличении для опухолевых клеток характерен гранулированный хроматин [Crum, Nucci 2017];

b. Хромогранин А является превосходным маркером для диагностики карциноидных опухолей, фото с сайта https://www.medline.com/product /Chromogranin-A-Anitbody-by-Biocare-Medical/Controlled-Organisms/Z05-PF142963?question=carcinoid+tumor&index=P1&indexCount=1#mrkOrdering InfoTable; c. Трабекулярныйкарциноид, образующий линейные многослойные тяжи с просветами [Crum, Nucci 2017]

Иммуногистохимические маркеры

Хромогранин и синаптофизин являются иммуногистохимическими красителями, которые наиболее полезны для подтверждения диагноза карциноидов. Струмальный карциноид уникален. Тиреоидный компонент положительно окрашивается на тиреоглобулин и TTF-1, тогда как карциноидные элементы опухоли на хромогранин и синаптофизин. Карциноиды CK положительны, но они не окрашиваются для CK7, который помогает отличить их от опухолей поверхностного эпителия. Трабе-кулярные и струмальные карциноиды обычно окрашиваются простат-специфической кислой фосфатазой (PSAP), как и толстокишечные карциноиды. В карциноидных клетках могут быть обнаружены различные пептидные гормоны, включая серо-тонин, гастрин, панкреатический полипептид, вазоактивный кишечный полипептид (VIP), инсулин, глюкагон, вещество P, ACTH и соматостатин. Трабекулярные и струмальные карциноиды у пациентов с хроническим запором обычно окрашиваются белком YY. Большинство первичных овариальных карциноидов имеют положительное ядерное окрашивание CDX-2

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

[Fletcher 2013]. Менее чем в 10% случаев могут быть найдены нейрогормональные пептиды, которые отрицательны для SALL4 [Oliva, Young 2014]. CDX2 — это ядерный транскрипционный фактор, который играет важную роль в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, а также действует как суперссор опухоли. CDX2 может помочь различить первичный карциноид яичника и метастатические, особенно гастроинтестинальные, которые, как известно, являются CDX2-положительными. Первичные карциноиды яичников, не связанные с зрелыми тератомами, не экспрессируют CDX2, и наоборот. Первичные и метастатические карциноиды яичников имеют различное клиническое и прогностическое значение, последние, как правило, хуже [Desouki et al. 2013].

2. Незрелые опухоли зародышевых клеток представляют собой чрезвычайно редкую группу новообразований, которые повторяют стадии раннего развития. За редким исключением они возникают при неопластической трансформации зародышевых клеток. Одна из теорий предполагает, что доброкачественные кистозные тератомы возникают из доброкачественных зародышевых клеток с помощью партеногенеза, тогда как незрелые опухоли зародышевых клеток возникают из злокачественных зародышевых клеток, которые впоследствии подвергаются дифференцировке. Путь и степень дифференцировки определяют конечный фенотип. Незрелые опухоли зародышевых клеток преобладают у молодых людей, причем 80% приходится на возраст до 30 лет. Средний возраст для всех этих опухолей составляет от 15 до 20 лет. Несмотря на ранний возраст и происхождение из зародышевых клеток, семейные синдромы необычны. Наиболее примитивной является дисгерминома. Хориокарцинома и карциномы желточного мешка символизируют внеэмбриональную дифференцировку, тогда как эмбриональный путь развития проходит этапы от эмбриональной карциномы до незрелой тератомы [Crum, Nucci 2017].

2.1. Незрелая тератома

Незрелая тератома определяется как злокачественная опухоль зародышевых клеток, содержащая структуры дифференцировки, повторяющие такие же в эмбриональной и фетальной тканях. Вместе с дисгерминомой, опухолью желточного мешка и опухолями смешанных зародышевых клеток незрелые тератомы составляют более 80% всех злокачественных опухолей зародышевых клеток. Незрелые тератомы всегда относятся к числу трех наиболее распространенных, составляя от 20% до 50%. Незрелые тератомы включают менее 3% тератом в целом и менее 1% всех злокачественных новообразований яичников [Crum, Nucci 2017]. Риск незрелой тератомы увеличивается у пациентов с двусторонними, множественными или ассоциированными с разрывом дермоидными кистами [Oliva, Young 2014].

Опухоли зародышевых клеток выявляются во втором и третьем десятилетиях и менее 10% встречаются у женщин старше 30 лет. Средний возраст примерно 19 лет, идентичен среднему возрасту для других злокачественных опухолей зародышевых клеток.

Незрелые тератомы обычно определяются в виде образования в тазовой области, характерно увеличение объема талии, вагинальное кровотечение. Маркеры сыворотки крови, в частности AFP и hCG, повышаются в большинстве случаев. Ультразвуковое исследование обычно отличает эти опухоли от доброкачественной кистозной тератомы, хотя некоторые солидные производные, такие как зоб, могут вызывать путаницу [Fletcher 2013].

Макроскопически опухоль преимущественно твердая, но содержит области, смутно напоминающие нормальные ткани, включая нейронные и мезенхимальные (костные, хрящевые) элементы. В других опухолях сохраняются зрелые элементы, в которых при гистологическом обследовании обнаруживают только небольшие очаги незрелой ткани.

Эмбриоидные тела могут присутствовать в незрелой тератоме и не являются необычной находкой. Они отражают высокую степень незрелости опухоли. Зрелые эпителиальные элементы, зрелый хрящ, эндометриоидная ткань или эндосальпингиоз изредка смешиваются с глиальными имплантами. Иммуногистохимическое исследование не играет важной роли в диагностике незрелой тератомы, но SALL4 может быть полезен для различия незрелых и зрелых тканей [Oliva, Young 2014].

Примерно одна треть незрелых тератом распространяется за пределы яичника на момент постановки диагноза. В целом, более высокая стадия связана с неблагоприятным прогнозом:

1. Незрелые опухоли за пределом яичника связаны с более низкой выживаемостью. Они манифестируют с метастазов в лимфатических узлах и имплантационных метастазов брюшины.

2. Метастазы брюшины и остаточные проявления после химиотерапии часто являются доброкачественными зрелыми тканями. Фактически, «ретроверсия» незрелых к зрелым метастазам была задокументирована в одном исследовании с использованием компьютерной томографии (КТ). В своем исследовании Moskovicetal. отметили уменьшение размера после химиотерапии, зрелая ткань обнаружилась только при гистологическом исследовании. Однако даже эти элементы не влияли отрицательно на прогноз.

3. Синдром растущей тератомы. Определяется как продолжение роста тератомы после терапии, но с нормальными уровнями АФР и гистологически доброкачественными признаками. Эти опухоли устойчивы к химиотерапии и должны быть удалены хирургическим путем, но они имеют хороший долгосрочный прогноз, если их успешно удалить.

4. Глиоматоз брюшины. Состояние, характеризующееся глиальными метастазами, представляющие собой опухоль или возникающие после лечения. Несмотря на первоначальные предположения о том, что это расстройство было вызвано созреванием тератомы, молекулярными исследованиями установлено, что глиоматоз брюшины является независимым явлением, которое сопровождает незрелые тератомы. Точный механизм, с помощью которого это происходит, остается неясным, но может быть связан с факторами роста, высвобождаемыми тератомой. В редких случаях глиоматоз возникал либо через десятилетия после зрелой тератомы, либо в отсутствие предшествующей опухоли зародышевых клеток [Crum, Nucci 2017].

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

a

b

d

e

Рис. 4. a. Незрелая тератома. Крупное инкапсулированное образование, содержащее ткани различной консистенции, некоторые из которых напоминают хрящ [Crum, Nucci 2017]; b. Незрелый поверхностный эпителий и строма [Crum, Nucci 2017]; c. Незрелая мезенхима [Crum, Nucci 2017]; d. Незрелый хрящ [Crum, Nucci 2017]; e. Незрелый нейроэпителий, напоминающий нейробласты [Crum, Nucci 2017]

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

c

2.2. Дисгерминома

Все дисгерминомы являются злокачественными новообразованиями, однако степень их гистологической дифференцировки различна. Только 30% дисгермином имеют агрессивное течение [Кумар и др. 2016]. Дисгерминома является самой распространенной злокачественной опухолью яичников. Вопросы дифференциальной диагностики стоят наиболее остро, поскольку в настоящее время она ассоциируется с отличным исходом, но ее легко перепутать с мелкоклеточной карциномой, светлокле-точной карциномой и другими новообразованиями [Oliva, Young 2014]. Дисгерминома — опухоль детей и молодых женщин. Она является яичниковым аналогом семиномы яичка. Средний возраст составляет 22 года, а 90% пациентов моложе 30 лет, редко возникает после менопаузы. У женщин моложе 25 лет выявляется, как правило, на стадии Ia [Crum, Nucci 2017; Oliva, Young 2014]. Около 20% злокачественных опухолей яичников, выявленных во время беременности, — дисгерминомы. Дисгерминомы нередко возникают у пациентов с дисгенезией гонад [Crum, Nucci2017].

Типичное начало с тяжести в брюшной полости, ощущаемого образования или боли в животе. У некоторых пациентов выявляются нарушения менструального цикла, желудочно-кишечные или мочевые симптомы. Редко у пациентов можно встретить гиперкальциемию. Сывороточная лактат-дегидрогеназа (LDH) часто повышена и может служит опухолевым маркером. Увеличение уровня сывороточного AFP или hCG предполагает наличие других опухолей зародышевых клеток, хотя в редких случаях у пациентов с дисгерминомой увеличивается количество ß-hCG в крови. В сыворотке крови может быть увеличение щелочной фосфатазы, нейрон-специфической энолазы (NSE) и CA-125 у некоторых пациентов [Crum, Nucci 2017]. Редко дисгерминома вызывает паранеопластическую гиперкальциемию [Oliva, Young 2014].

Макроскопически дисгерминома представляет собой крупную солидную опухоль, обычно более 10 см в диаметре с гладкой поверхностью. На разрезе мясистая, однородная или узловатая серого, желто-коричневого или белого цвета. Кровоизлияние и некроз часто присутствуют в крупных опухолях. Могут быть обширные участки кальцификации [Fletcher 2013]. В 10% случаях двухсторонняя. За редким исключением случайной связи с гонадобластомой, дисгерминома встречается как часть смешанного новообразования, которое ассоциируется с опухолью желточного мешка. Комбинация этих двух новообразований представляет собой самые распространенные примитивные опухоли зародышевых клеток яичника [Oliva, Young 2014].

a b c

Рис. 5. a. Дисгерминома. Опухоль напоминает по форме мозжечок. Фаллопиева труба вытянула вдоль поверхности [Crum, Nucci 2017]; b. Дисгерминома. При малом увеличении единицей опухоли является долька однородных опухолевых клеток, разделенных тонкой стромой [Crum, Nucci

2017]; c. Дисгерминома. При высоком увеличении видны фиолетовые ядрышки [Crum, Nucci 2017]

Микроскопически опухолевые клетки полигональные с зернистой или прозрачной цитоплазмой. Гликоген часто можно продемонстрировать в цитоплазме при PAS реакции. Ядра центральные, круглые и везикулярные и содержат ядрышки. Фигуры митоза обычно многочисленны. Клетки растут в гнездах, дольках или трабекулах, окруженные волокнистыми перегородками. Время от времени, наблюдается потеря межклеточной сплоченности, с образованием железоподобных участков [Fletcher 2013]. Различные архитектурные закономерности представлены редкими лимфоцитами, трабекулами, микроцистами и канальцами, а также обширной гиалинизацией. Однако на данный момент для них нет прогностического обоснования [Gray Hazard, Masand 2015]. Часто лимфоциты присутствуют в волокнистых перегородках и встречаются иногда среди опухолевых клеток. Лимфоциты многочисленны в некоторых опухолях, где образуют фолликулы, содержащие герминативные центры. Могут

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

присутствовать области миксоидной и лютеинизованной стромы, включая случайные лейдигподобные клетки. Менее распространены гистиоциты, эозинофилы и плазматические клетки. Гистиоцитарный компонент может образовывать гранулемы. Эпителиоидные клетки и многоядерные гигантские клетки Лангерганса встречаются часто, а некоторые опухоли содержат саркоидоподобные гранулемы. Гигантские клетки, гистиоциты или синцитиотрофобластические клетки в некоторых случаях могут присутствовать [Сгит, Миса 2017]. Фиброзная или гранулематозная реакция может быть настолько интенсивной, что затмевает опухолевые клетки. Зоны некроза присутствуют в некоторых дисгерминомах, особенно в крупных. Новообразования со степенью атипии больше, чем обычно, и высокая митотическая скорость (> 30 митотических фигур на 10 hpf) были названы анапластической дисгерминомой. Прогноз в таких случаях сопоставим с типичной. Около 3% дисгермином содержат син-цитиотрофобластные гигантские клетки, но не имеют других типов негерминоматозной дифференцировки. Такие опухоли классифицируются как дисгерминомы с синцитиотрофобластными гигантскими клетками и имеют тот же прогноз, что и опухоли, у которых они отсутствуют. Синцитиотрофобласт может продуцировать гонадотропин, и у этих пациентов увеличивается уровень человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) [Сгит, Миса 2017]. Случайные герминомы имеют микроцисти-ческий или кристаллический вид, в связи с чем можно предполагать опухоль желтого тела [и!Ьпд№ 2005].

a

b

Рис. 6. a. Дисгерминома. Клетки с типично обильной ясной цитоплазмой, крупными ядрами с «квадратными» границами и видными ядрышками [Oliva; Young 2014]; b. Дисгерминома. Ядра опухолевых клеток сильно и диффузноположительно окрашиваются на OCT4

[Oliva; Young 2014]

Молекулярные маркеры

Аномалии хромосомы 12p являются характерными для злокачественных опухолей зародышевых клеток. c-KIT мутации обнаруживаются примерно в четверти случаев дисгерминомы, но они расположены в экзоне 17, а не в 11, который обеспечивает чувствительность к иматинибу. Имеются предположения, что у дисгерминомы те же генетические маркеры, что и у ее яич-кового аналога, семиномы [Gray Hazard, Masand 2015]. Дисгерминома яичников тесно связана с некоторыми генетическими синдромами, такими как синдром Фрейзера, псевдо-Мейгса, атаксия-телеангиэктазия и синдром Аперта. Синдром Суайра может быть связан как с дисгерминомой, так и с гонадобластомой. Синдром Суайра (дисгенезия гонад) — расстройство сексуальной дифференцировки, характеризующееся мутацией гена SRY, отвечающего за мужские половые признаки. Этот ген расположен на Y хромосоме. Мутации на этом сайте приводят к появлению фенотипически женщин с наружными половыми органами, недоразвитыми внутренними гонадами, аменореей и рудиментарному развитию груди, лобковых и подмышечных волос. Такие пациенты находятся в группе высоко риска развития дисгерминомы или гонадобластомы в одном или обоих яичниках [Gray Hazard, Masand 2015].

Иммуногистохимические маркеры

Дисгерминома имеет иммунофенотип, подобный семиноме яичка. Основными антителами CD117 и D2-40 [Fletcher 2013], плацентарная щелочная фосфатаза (PLAP) также может быть полезным маркером в диагностике [McCluggage 2008]. Окрашивание для CD117 присутствует почти во всех дисгерминомах и не зависит от наличия мутации c-kit. Еще одна группа антител реагирует с ядерными антигенами, она включает OCT-4, NANOG и SALL-4. Окрашивание ядра опухолевой клетки, как правило, сильное и диффузное. Моноклональные антитела к СК, особенно к низкомолекулярным CK, могут быть положительными в дисгерминоме. Окрашивание обычно слабое и фокальное и его вряд ли можно спутать с более сильным мембраным или цито-плазматическим окрашиванием в других опухолях при дифференциальной диагностике. EMA отрицательно. Наблюдается положительное окрашивание для ХГЧ в синцитиотрофобластических гигантских клетках, которые появляются время от времени в дисгерминоме. Окрашивание для АФП, глипикан-3, SOX-2 и CD30, которые маркируют другие типы опухолей зародышевых клеток, являются отрицательными [Fletcher 2013]. Дисгерминома также экспрессирует LIN2811 [Oliva, Young 2014].

Как и семиномы, дисгерминомы экспрессируют факторы транскрипции Oct3/4 и Nanog, которые участвуют в поддержании плюрипотентности клеток [Fletcher2013]. Большинство дисгермином экспрессируют рецептор тирозинкиназы c-kit, этот маркер является специфичным для дисгерминомы. С появлением и успешным применением c-kit-терапией при хроническом миело-идном лейкозе и гастроинтестинальных стромальных опухолях экспрессия c-kit в дисгерминоме может стать новой целью консервативной терапии [Sever et al. 2005].

OCT3 / 4 (также известный как POU5F1) представляет собой недавно описанный фактор ядерной транскрипции, который экспрессируется в эмбриональных и стволовых клетках человека. Было обнаружено, что они выражены в ядрах герминомы и эмбриональной карциномы с очень высокой чувствительностью и специфичностью, будучи нереактивными в любой другой форме инвазивной опухоли зародышевых клеток [Ulbright 2005].

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

Предыдущие исследования продемонстрировали, что анализ FISH может быть полезен при определении 12p как диагностического инструмента в дифференциальной диагностике опухолей метастатических зародышевых клеток. Точная диагностика дисгерминомы важна для верной постановки диагноза, поскольку эта опухоль имеет лучший прогноз, чем другие первичные яичниковые злокачественные новообразования, является радиочувствительной и хорошо реагируют на схемы химиотерапии на основе цисплатина [Gray Hazard, Masand 2015].

Человеческий подопланин специфически распознается моноклональным телом D2-40. Подопланин участвует в прогресси-ровании эпителиальных опухолей. В нормальных тканях он экспрессируется лимфатическими сосудами и еще некоторыми тканями. Предполагают, что он может играть важную роль в реорганизации цитоскелета и ранней дифференциации клеток гранулезы. Подопланин сильно экспрессируется опухолевыми клетками яичниковой дисгерминомы и клетками гранулезы, но не другими неоплазиями, что указывает на его потенциальное использование в качестве специфического маркера для этих опухолей [Schacht er al. 2005].

2.3. Хориокарцинома

Хориокарциномы состоят из смеси цитотрофобласта и синцитиотрофобласта. Первичные хориокарциномы яичников составляют менее 1% злокачественных опухолей зародышевых клеток яичников. Однако хориокарциноматозные элементы встречаются у 20% опухолей смешанных зародышевых клеток. Гестационные хориокарциномы яичника почти всегда являются метастазами опухолей из матки [Crum, Nucci 2017]. Хориокарцинома чаще всего встречается как компонент смешанной опухоли зародышевых клеток.

Опухоль выявляется у детей и молодых женщин. Клиническая картина: боли в животе и аномальные вагинальные кровотечения. Положительный тест на беременность, повышение ß-hCG в сыворотке крови. У детей наблюдается преждевременное половое созревание. Иногда на операциях обнаруживается гемоперитонеум [Fletcher 2013].

Хориокарцинома, как и опухоль желточного мешка, является примером экстраэмбриональной дифференцировки злокачественных зародышевых клеток. Считается, что хориокарцинома имеет герминогенное происхождение только при развитии ее у девочек в препубертатном периоде, поскольку позднее нельзя исключать развитие хориокарциномы из эктопической беременности (в яичнике). Большинство хориокарцином яичников развивается в комбинации с другими герминогенными опухолями. Изолированные хориокарциномы наблюдаются крайне редко [Fletcher 2013].

Хориокарцинома — односторонняя мягкая пурпурно-красная опухоль с геморрагической и некротической поверхностью на разрезе. Она варьирует от 4 до 25 см в диаметре. Микроскопически большая часть опухоли является геморрагической и некротической. Жизнеспособные опухолевые клетки находятся главным образом на периферии, где цитотрофобластные и синцитиотрофобластные гигантские клетки растут в виде переплетенных структур. Цитотрофобласты имеют обильную светлую цитоплазму и четко контурируемые границы клеток. Их ядра везикулярные, а некоторые содержат макроядрышки. Синцитиотрофобластные гигантские клетки имеют обильную вакуолизированную базофильную или амфофильной цитоплазму, в которой находятся множественные гиперхромные ядра. По гистологическому строению хориокарциномы яичников идентичны более частым хориокарциномам плаценты. В яичниках развиваются агрессивные опухоли, которые к моменту постановки диагноза уже имеют гематогенные метастазы в легкие, печень, кости и другие внутренние органы. Хориокарцинома яичников продуцирует большое количество ХГЧ, что иногда помогает поставить диагноз или определить рецидив заболевания. Но в отличие от хориокарцином, развивающихся в ткани плаценты, хориокарциномы яичников обычно нечувствительны к химиотерапии и часто являются фатальными [Fletcher 2013].

Иммуногистохимические маркеры

Хориокарцинома положительно окрашивается для ХГЧ, кератина, hPL и ингибина. Около половины опухолей положительны для PLAP и EMA [Crum, Nucci 2017]. Все трофобластные клетки являются CK-положительными, с сильным однородным окрашиванием цитоплазмы синцитиотрофобласта гигантских клеток. Сильное окрашивание ß-hCG наблюдается в цитоплазме син-цитиотрофобластных гигантских клеток [Fletcher 2013]. DLX4 сверхэкспрессируется в хориокарциномах, и, как сообщается, ингибирование экспрессии DLX4 в клетках хориокарциномы вызывает апоптоз. Экспрессия DLX4 повышает уровни VEGF и FGF-2, стимулирует рост эндотелиальных клеток и ведет к возрастанию плотности микрососудов в опухоли. В дополнение к ангиогенному свойству VEGF может вызывать асцит вследствие увеличения сосудистой проницаемости. Сообщается, что VEGF способствует инвазивному поведению раковых клеток яичников путем стимуляции секреции матриксных металлопротеиназ (MMP), в частности активированной формы MMP-2 [Hara et al. 2007].

2.4. Эмбриональная карцинома

Яичниковое злокачественное новообразование, морфологически идентичное эмбриональной карциноме семенников. Встречается редко.

Она обнаруживается почти исключительно у детей и молодых женщин, хотя появление у пожилых женщин было описано. Средний возраст составляет около 15 лет. Типичные проявления — это тазовая или абдоминальная боль, или пальпируемое образование брюшной полости [Fletcher 2013]. Эндокринная патология проявляется изосексуальным псевдопреждевременным половым созреванием и нерегулярными кровотечениями. Уровни сыворотки hCG и AFP обычно повышаются [Crum, Nucci 2017]. Менструальные аномалии распространены у пациенток в постпубертатном периоде. Большинство пациентов имеют положительный тест на беременность или повышенную концентрацию ß-ХГЧ в сыворотке крови и около 50% пациентов имеют преждевременное половое созревание [Fletcher 2013].

Макроскопически эмбриональная карцинома представляет собой крупное солидное новообразование, диаметр которого от 15 до 17 см. Поверхность разреза мясистая желто-коричневая или серая, с небольшими кистами и участками кровоизлияний и некрозов. Опухолевые клетки имеют большие везикулярные ядра с крупным хроматином и один или два ядрышка. Ядра

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

больше, чем у пациентов с дисгерминомой, обычно отмечается ядерный плеоморфизм. Митотические фигуры и очаги некроза могут присутствовать. Можно увидеть эозинофильные капли, как в опухолях желточного мешка [Crum, Nucci 2017]. Опухолевые клетки полигональные или столбчатые, имеют обильную амфифильную или светлую цитоплазму. Растут в гнездах, могут иметь расщелины, железы или сосочки. Большинство эмбриональных карцином содержат синцитиотрофобластные гигантские клетки, присутствующие по отдельности или в кластерах. Эти клетки — источник p-hCG. Строма отечная или состоит из клеточной пролиферации мелких, примитивных веретенообразных клеток [Fletcher 2013].

Рис. 7. а. Эмбриональная карцинома от красного до желтовато-коричневого цвета образование с очаговым кровоизлиянием и некрозом [Crum, Nucci 2017]; b. Клетки синцития в эмбриональной карциноме (сверху) [Crum, Nucci 2017]

Иммуногистохимические маркеры

Иммуногистохимически окрашивается на CK, PLAP и NSE положительно [Crum, Nucci 2017], но отрицательна для EMA. Эмбриональная карцинома положительно окрашивается для ядерных маркеров OCT-4, SALL-4 и SOX-2. Не окрашивается для CD117, D2-40 [Fletcher 2013] и KIT [Crum, Nucci 2017]. Синцитиотрофобластные гигантские клетки и иногда мононуклеарные клетки, напоминающие промежуточные трофобласты, являются иммунореактивными для ХГЧ. Одна треть опухолей положительна на AFP [Crum, Nucci 2017]. CD30 — мембранный гликопротеин фактора некроза опухоли — полезный маркер для идентификации первичной эмбриональной карциномы. Но он менее чувствителен для диагностики метастатической эмбриональной карциномы, а также менее чувствителен, чем OCT4. SOX2 необходим для поддержания самообновления недифференцированных эмбриональных стволовых клеток и является ключевым фактором транскрипции, требующимся в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках. SOX2 экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках и их производных — клетках эмбриональной карциномы. Глипикан 3 — онкофетальный белок, который может указывать на опухоль желточного мешка совместно с эмбриональной карциномой [Cheng et al. 2010].

3. Злокачественная опухоль смешанных зародышевых клеток или полиэмбриома — редкая злокачественная опухоль яичниковых зародышевых клеток, характеризующаяся наличием эмбриоидных тел, напоминающих ранние эмбрионы на разных стадиях развития. В литературе было зарегистрировано менее 20 случаев, в большинстве из которых преобладающим компонентом были незрелая тератома и эмбриональная карцинома [Crum, Nucci 2017]. Злокачественные опухоли смешанных зародышевых клеток содержат смесь различных типов зародышевых клеток. Они составляют от 5% до 20% всех злокачественных опухолей зародышевых клеток [Fletcher 2013]. Полиэмбриома представляет собой «мост» между нетератоматозными и тератоматозными опухолями зародышевых клеток [Oliva, Young 2014].

Смешанные опухоли зародышевых клеток возникают у детей и молодых женщин. Средний возраст составляет 16 лет. Обычно проявляется болью в животе, отеком или пальпируемым брюшным образованием. У некоторых пациентов — картина острого живота. Результаты исследования маркеров сыворотки крови зависят от того, какие элементы зародышевых клеток присутствуют. Около 50% пациентов имеют положительный тест на беременность или повышенный уровень ß-hCG в крови. Сыворотка AFP повышена у 50% пациентов. Около 2/3 пациентов имеют опухоли I стадии при диагностике [Fletcher 2013].

Макроскопически злокачественные опухоли смешанных зародышевых клеток, как правило, большие, со средним диаметром 15 см. Их внешнее строение зависит от того, какие элементы там присутствуют. Дисгерминома мясистая и серая, коричневая или белая. Незрелая тератома белая или коричневая и может содержать кисты и твердые хрящевые или костные очаги. Области хориокарциномы содержат геморрагии и некроз. Опухоли смешанных зародышевых клеток обычно односторонние, но дисгерминома может быть двусторонней. Два злокачественных элемента встречаются в 80% смешанных, три в 15% и четыре или больше в оставшихся. Данные составляющие могут быть смешаны или растущими в отдельных, но смежных очагах. Наиболее частым элементом является дисгерминома, после опухоль желточного мешка и незрелая тератома. Эмбриональная карцинома, хориокарцинома и полиэмбриома встречаются реже. Хориокарциному и полиэмбриому редко находят в яичнике отдельно, чаще они встречаются как компонент опухоли смешанных зародышевых клеток [Fletcher 2013]. Опухоль состоит из мелких эмбриональных тел с центральным «зародышевым диском», состоящим из эпителия эмбриональной карциномы и двух полостей, дорзальной, повторяющей амниотическую полость, и вентральной, которая повторяет полость желточного мешка. Последний отделен от зародышевого диска тонким слоем эпителия. Эмбриональные тела лежат в отечной миксоидной строме с выраженными кровеносными сосудами. Элементы, отличные от эмбриоидных тел, должны составлять менее 10% опухоли для обозначения «полиэмбриомы». Гепатоидные клетки встречаются редко, а гигантские клетки синцитиотрофобласта часто,

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

иногда вызывая эндокринные проявления. В некоторых случаях эпителий эмбриональной карциномы и желточного мешка разрастается и теряет упорядоченное расположение [Ulbright 2005]. Гигантские клетки синцитиотрофобласта обычно связаны с эмбриоидными тельцами или располагаются в строме изолированно. Полимбриома чаще всего является компонентом смешанной опухоли зародышевых клеток, содержащей различные комбинации тератомы, почти всегда очагово незрелые, и любую комбинацию всех примитивных типов опухолей зародышевых клеток [Oliva, Young 2014].

a b c d

Рис. 8. a. Полиэмбриома с множественными эмбриоидными телами, относительно равномерно распределенными в миксоидной стромеJUlbright 2005]; b. Эмбриоидное тело, имеющее сердцевину эмбриональной карциномы, дорзальную амниотическую полость и вентральный компонент опухоли желточного мешка [Ulbright 2005]; c. Диффузная эмбриома с ожерелье-подобным расположением параллельных лент эмбриональной карциномы и опухоли желточного мешка. Последний имеет более уплощенный вид [Ulbright 2005]; d. Полиэмбриома. Многочисленные эмбриоидные

тельца окружены примитивной миксоидной мезенхимой [Oliva, Young 2014]

Заключение

Обобщая полученные данные, можно установить, что к ключевым диагностическим методам относятся не только морфологическое, но и иммуногистохимическое исследование. В случаях гормонально активных опухолей яичников отдельное место отводится и молекулярной диагностике. Так, определяющей для яичникового зоба является мутация BRAF, окрашивание на тиреоглобулин положительно в цитоплазме фолликулярных клеток, на TTF-1 — в ядрах опухолевых клеток. Для обнаружения карциноидной опухоли наиболее полезными иммуногистохимическими красителями являются хромогранин и синаптофизин. В четверти случаев дисгерминомы обнаруживаются c-KIT мутации, к основным красителям относят CD117, D2-40 и плацентарную щелочную фосфатазу. Хориокарцинома положительно окрашивается для ХГЧ, кератина, hPL и ингибина. Эмбриональная карцинома положительно окрашивается для ядерных маркеров OCT-4, SALL-4 и SOX-2, а также положительно CK, PLAP и NSE, но отрицательна для EMA.

Иммуногистохимическое исследование обладает высокой специфичностью и чувствительностью, что позволяет его использовать в качестве метода выбора для диагностики гормон-продуцирующих опухолей яичников.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж.К. Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Под

ред. Е.А. Коган, Р.А. Серова, Е.А. Дубовой, К.А. Павлова. В 3 т. Т. 3, главы 21 —29. М.: Логосфера, 2016.

2. Ожиганова И.Н. Морфология рака яичников в классификации ВОЗ 2013 года // Практическая онкология.

2014. Т. 15. № 4. С. 143 — 152.

3. Cheng L., Zhang S., Talerman A., Roth L.M. "Morphologic, Immunohistochemical, and Fluorescence in Situ Hybridi-

zation Study of Ovarian Embryonal Carcinoma with Comparison to Solid Variant of Yolk Sac Tumor and Immature Teratoma." Human Pathology 41.5 (2010): 716 — 723.

4. Cossu-Rocca P., Zhang S., Roth L.M., Eble J.N., Zheng W., Abdul Karim F.W., Michael H., Emerson R.E., Jones T.D.,

Hattab E.M., Cheng L. "Chromosome 12p Abnormalities in Dysgerminoma of the Ovary: A FISH Analysis." Modern Pathology 16.19 (2006): 1 — 5.

5. Crum C.P., Nucci M.R. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. Eds. S.R. Granter, B.E. Howitt, M.M. Parast, T.K.

Boyd, K.R. Lee, and W.A. Peters, III. Philadelphia: Elsevier, 2017.

6. Desouki M.M., Lioyd J., Xu H., Cao D., Barner R., Zhao C. "CDX2 May Be a Useful Marker to Distinguish Primary

Ovarian Carcinoid from Gastrointestinal Metastatic Carcinoids to the Ovary." Human Pathology 44.11 (2013): 2536 — 2541.

7. Ferguson A.W., Katabuchi H., Ronnett B.M., Cho K.R. "Glial Implants in GliomatosisPeritonei Arise from Normal Tis-

sue, not from the Associated Teratoma." The American Journal of Pathology 159.1 (2001): 51 — 55.

8. Fletcher C.D.M., ed. Diagnostic Histopathology of Tumors. Philadelphia: Elsevier, 2013, volumes 1. 2.

9. Gray Hazard F.K., Masand R. "Ovarian Dysgerminomas Pathology Overview of Ovarian Dysgerminomas." Medscape.

N.p., 27 Oct. 2015. Web. <https://emedicine.medscape.com/article/1951026-overview#showall>.

10. Green A.E., Garcia A.A., Ahmed S. "Ovarian Cancer." Medscape. N.p., 12 Apr. 2018. Web. <https://emedicine.med

scape.com/article/255771-overview#a3>.

11. Hara F., Samuel S., Liu J., Rosen D., Langley R.R., Naora H. "A Homeobox Gene Related to Drosophila Distal-

LessPromotes Ovarian Tumorigenicity by Inducing Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Fi-broblast Growth Factor-2." The American Journal of Pathology 170.5 (2007): 1594 — 1606.

Arbor vitae: Древо жизни

Школа научного мастерства: Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3—4

Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 16., Ausgb. 3.-4.

Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

12. McCluggage W.G. "Immunohistochemical Markers as a Diagnostic Aid in Ovarian Pathology." Diagnostic Histopathol-

ogy 14.8 (2008): 335-351.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

13. Oliva E., Young R.H. "Germ Cell Tumours of the Ovary: Selected Topics." Diagnostic Histopathology 20.9 (2014): 364 — 375.

14. Rubinsak L., Rivlin M.E. "Struma Ovarii." Medscape. N.p., 2 Mar. 2016. Web. <https://emedicine.medscape.com/article

/256937-overview#showall>.

15. Schacht V., Dadras S.S., Johnson L.A., Jackson D.G., Hong Y.K., Detmar M. "Up-Regulation of the Lymphatic Marker

Podoplanin, a Mucin-Type Transmembrane Glycoprotein, in Human Squamous Cell Carcinomas and Germ Cell Tumors." The American Journal of Pathology 166.3 (2005): 913 — 921.

16. Sever M., Jones T.D., Roth L.M., Abdul Karim F.W., Zheng W., Michael H., Hattab E.M., Emerson R.E., Baldridge

L.A., Cheng L "Expression of CD117 (C-Kit) Receptor in Dysgerminoma of the Ovary: Diagnostic and Therapeutic Implications." Modern Pathology 22.18 (2005): 1 — 6.

17. Tebbi C.K., Windle M.L., Cripe T.P., Coppes M.J., Sakamoto K.M. "Carcinoid Tumor." Medscape. N.p., 16 Oct. 2017.

Web. <https://emedicine.medscape.com/article/986050-overview#showall>.

18. Ulbright T.M. "Germ Cell Tumors of the Gonads: A Selective Review Emphasizing Problems in Differential Diagnosis,

Newly Appreciated, and Controversial Issues." Modern Pathology 17.18 (2005): 1 — 19.

Цитирование по ГОСТ Р 7.0.11—2011:

Демура, Т. А., Никанорова, А. В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор) [Электронный ресурс] / Т.А. Демура, А.В. Никанорова // Электронное научное издание Альманах Пространство и Время. — 2018. — Т. 16. — Вып. 3—4. DOI: 10.24411/2227-9490-2018-12071. Стационарный сетевой адрес: 2227-9490e-aprovr_e-ast16-3_4.2018.071.

GERMINOGENIC HORMONE-PRODUCING OVARIAN TUMORS (REVIEW)

Tatiana A. Demura, M.D., Sechenov First Moscow State Medical University, Professor at Academician Strukov Chair of Pathological Anatomy

ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-6946-6146

E-mail: tatiana-a-demura@j-spacetime.com; demura-t@yandex.ru

Alexandra V. Nikanorova, fifth year student at Sechenov First Moscow State Medical University

ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-9188-9148

E-mail: alexandra-v-nikanorova@j-spacetime.com; nikanorovaalex@gmail.com

Germinogenic hormone-producing ovarian tumors are quite rare phenomenon (2-3% of all malignant tumors of the ovary), but their early diagnosis is acutely urgent problem since these tumors differ in an asymptomatic course, large degree of malignancy, rapid growth rate, early spread to nearby organs and metastasis, including metastatic spreading into visceral organs. Since in 2013, the WHO revised its classification of germ cell hormone-producing ovarian tumors, we found it useful to make a review of researches in this field, including both the most interesting works before 2013 and the most recent publications (like any scientific review, this one required the use of problem, source and comparative analysis, as well as the classification method).

We wrote review of recent scientific literature based not only on the clinical course, but also on histological, molecular and immunohistochemical diagnostic tips, which are important for reliable diagnostics.

Thus, we have examined in detail the studies of monodermal teratomas (ovarian goiter and carcinoid tumors), immature germ cell tumors (immature teratoma, dysgerminoma, choriocarcinoma, embryonic carcinoma) and malignant tumors of mixed germ cells, or polyembryoma. For each type of tumors, we isolated and represent descriptions of tumor growth relationship with patient's phenotype and, most crucially, molecular and immunohistochemical markers.

So, our review made it possible to attribute as key diagnostic methods not only morphological, but also immunohistochemical research. In cases of hormonally active ovarian tumors, scholars give a high status to molecular diagnostics. Thus, the BRAF mutation is crucial for ovarian goiter, staining for thyreoglobulin is positive in the cytoplasm of follicular cells, and for TTF-1 in the nuclei of tumor cells. Chromogranin and synaptophysin are the most useful immunohistochemical dyes for detecting carcinoid tumors. In a quarter of cases of dysherminomas, researchers detected c-KIT mutations, they describe CD117, D2-40 and placental alkaline phosphatase as the main dyes. Sources indicate that choriocarcinoma is positively stained for hCG, keratin, hPL and inhibin, embryonic carcinoma is positively stained for nuclear markers OCT-4, SALL-4 and SOX-2, as well as positive CK, PLAP and NSE, but negative for EMA.

This review allowed us to conclude that the minimal histochemical study is highly specific and sensitive, which makes it possible to use it as the method of choice for the diagnosis of hormone-producing ovarian tumors. The use of such complex approach provides for timely diagnosis, as well as assessment of the disease prognosis and possibility of disease-free survival.

Keywords: germinogenic ovarian tumors; hormone-producing ovarian tumors; hormonally active ovarian tumors; immunohistochemical tumors markers for ovarian cancer; molecular tumor markers for ovarian cancer.

Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time vol. 16, issue 3-4 Arbor vitae: Tree of Life

School of Scientific Excellence: Sechenov First Moscow State Medical University

Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit Bd. 16., Ausgb. 3.-4. Arbor vitae: Baum des Leben

Die Schule der wissenschaftlichen Meisterschaft: die Erste Moskauer staatliche medizinische I.M. Setschenow-Universität

Демура Т.А., Никанорова А.В. Герминогенные гормон-продуцирующие опухоли яичников (обзор)

References:

1. Cheng L., Zhang S., Talerman A., Roth L.M. "Morphologic, Immunohistochemical, and Fluorescence in Situ Hybridi-

zation Study of Ovarian Embryonal Carcinoma with Comparison to Solid Variant of Yolk Sac Tumor and Immature Teratoma." Human Pathology 41.5 (2010): 716 — 723.

2. Cossu-Rocca P., Zhang S., Roth L.M., Eble J.N., Zheng W., Abdul Karim F.W., Michael H., Emerson R.E., Jones T.D.,

Hattab E.M., Cheng L. "Chromosome 12p Abnormalities in Dysgerminoma of the Ovary: A FISH Analysis." Modern Pathology 16.19 (2006): 1 — 5.

3. Crum C.P., Nucci M.R. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. Eds. S.R. Granter, B.E. Howitt, M.M. Parast, T.K.

Boyd, K.R. Lee, and W.A. Peters, III. Philadelphia: Elsevier, 2017.

4. Desouki M.M., Lioyd J., Xu H., Cao D., Barner R., Zhao C. "CDX2 May Be a Useful Marker to Distinguish Primary

Ovarian Carcinoid from Gastrointestinal Metastatic Carcinoids to the Ovary." Human Pathology 44.11 (2013): 2536 — 2541.

5. Ferguson A.W., Katabuchi H., Ronnett B.M., Cho K.R. "Glial Implants in GliomatosisPeritonei Arise from Normal Tis-

sue, not from the Associated Teratoma." The American Journal of Pathology 159.1 (2001): 51 — 55.

6. Fletcher C.D.M., ed. Diagnostic Histopathology of Tumors. Philadelphia: Elsevier, 2013, volumes 1. 2.

7. Gray Hazard F.K., Masand R. "Ovarian Dysgerminomas Pathology Overview of Ovarian Dysgerminomas." Medscape.

N.p., 27 Oct. 2015. Web. <https://emedicine.medscape.com/article/1951026-overview#showall>.

8. Green A.E., Garcia A.A., Ahmed S. "Ovarian Cancer." Medscape. N.p., 12 Apr. 2018. Web. <https://emedicine.med

scape.com/article/255771-overview#a3>.

9. Hara F., Samuel S., Liu J., Rosen D., Langley R.R., Naora H. "A Homeobox Gene Related to Drosophila Distal-

LessPromotes Ovarian Tumorigenicity by Inducing Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Fi-broblast Growth Factor-2." The American Journal of Pathology 170.5 (2007): 1594 — 1606.

10. Kumar V., Abbas A.K., Fausto N., Aster J.C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Moscow: Logosfera Publish-

er, 2016, volume 3. (In Russian).

11. McCluggage W.G. "Immunohistochemical Markers as a Diagnostic Aid in Ovarian Pathology." Diagnostic Histopathol-

ogy 14.8 (2008): 335 — 351.

12. Oliva E., Young R.H. "Germ Cell Tumours of the Ovary: Selected Topics." Diagnostic Histopathology 20.9 (2014): 364 — 375.

13. Ozhiganova I.N. "Morphology of Ovarian Cancer in 2013 WHO Classification." Practical Oncology 15.4 (2014): 143 — 152.

(In Russian).