CC BY
7УДК 616. 36-006.6-07-089.87 ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА,
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
САФАРЗОДА НУРИДИНДЖОНИ АБДУЛВОХИД
Соискатель Республиканского Онкологического Научного Центра Республики Таджикистан,
Душанбе, Таджикистан
САНГИНОВ ДЖУМАБОЙ РАХМАТОВИЧ
Д.м.н., Профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, ГОУ ТГМУ
имени Абуали ибни Сино, Душанбе, Таджикистан
АХМАДЗОДА САИДИЛХОМ МУХТОРОВИЧ
Д.м.н., Профессор, Заведующий отделением хирургии печени и поджелудочной железы, Научно Исследовательский Институт Гастроэнтерологии, Душанбе, Таджикистан
ДИЛШОДОВ СУХРОБ АХМЕДОВИЧ
Врач торакоабдоминального отделения, Республиканский Онкологический Научный Центр,
Душанбе, Таджикистан
ДИЛШОДОВ САЁХИДДИН МУХИДИНОВИЧ
Врач торакоабдоминального отделения, Республиканский Онкологический Научный Центр,
Душанбе, Таджикистан
Аннотация. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является пятым наиболее распространённым раком в мире и третьей по частоте причиной смертности от рака. Основным фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы является цирроз печени, основными причинами которого признаны хронические вирусные гепатиты В и С (ВГВ, ВГС).Методы объективной визуализации как, трехфазная компьютерная томография и магнитно резонансная томография с контрастным усилением позволяют диагностировать гепатоцеллюлярную карциному с высокой точностью, если применяется оптимальный протокол контрастирования. Резекция и трансплантация печени являются оптимальными лечебными методами терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Роль резекции печени при наличии плохих прогностических факторов, как прорастание опухоли в воротную вену, большой (>5 см) размер опухоли остается противоречивым. В данной публикации представлен обзор современных литературных данных об эпидемиологии, диагностике и лечении гепатоцелюлярной карциномы.
Ключевые слова: Гепатоцеллюлярная карцинома, факторы риска, диагностика, резекция печени, трансплантация печени, абляционная терапия, системное лечение.
Эпидемиология. Первичный рак печени является пятым наиболее распространенным раком в мире и третьей по частоте причиной смертности от рака. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) составляет от 85% до 90% первичных случаев рака печени. ГЦК имеет несколько специфических эпидемиологических особенностей, включая динамические временные тенденции, заметные различия между географическими регионами, расовыми и этническими группами, а также между мужчинами и женщинами и наличие нескольких доказанных факторов риска, которые можно предотвратить. [1, с. 216-229; 6, с. 2558-25602565]
Большинство случаев ГЦК (80%) регистрируются в странах Африки к югу от Сахары и в Восточной Азии. Только на долю Китая приходится более 50% случаев в мире (стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости: мужчины - 35,2 на 100 000; женщины - 13,3 на 100 000). Другие зоны высоких показателей включают Сенегал (мужчин -
ОФ "Международный научно-исследовательский центр "Endless Light in Science"
28,47 / 100 000; женщин - 12,2 / 100 000), Гамбию (мужчин - 39,67 / 100 000; женщин - 14,6 / 100 000) и Южную Корею (мужчин - 48,8 / 100 000) женщин - 11,6 на 100 000 человек). Северная и Южная Америка, Северная Европа и Океания - области с низким уровнем заболеваемости (5.0 / 100000) для рака печени среди большинства групп населения[6, с. 25652566; 7, с. 909-943].
Россия относится к странам с средними показателями заболеваемости, составляя 4-5 на 100 тысяч населения. В РТ ежегодно регистрируется 180 больных с впервые выявленным раком печени, характеризуется низким уровнем заболеваемости ГЦК [1, с. 217-218]. Показатели заболеваемости ГЦК также различаются среди разных рас населения, живущих в одном и том же регионе. Примером являются Соединенные Штаты, где в любом возрасте и среди обоих полов показатели ГЦК у азиатов в 2 раза выше, чем у афроамериканцев, чьи показатели в 2 раза выше по сравнению с белыми расами. Причина этой этнической вариабельности, вероятно, кроется в различии в распространенности и влиянии приобретенных основных факторов риска заболеваний печени и ГЦК [11, с. 909-915].
Почти во всех популяциях мужчины имеют более высокий уровень заболеваемости раком печени, чем женщины, соотношение мужчин и женщин обычно в среднем составляет от 2: 1 до 4: 1. Причиной более высокого уровня заболеваемости раком печени мужского пола может быть связана с подверженностью факторам риска. Мужчины более подвержены влиянию факторов риска, т.е чаще заражаются ВГВ и ВГС, чаще злоупотребляют алкоголем и курят [9, с. 3645-3650].
Глобальное возрастное распределение ГЦК варьирует в зависимости от региона, уровня заболеваемости, пола и по этиологии. Почти во всех регионах пик заболеваемости у женщин на 5 лет выше, чем у мужчин. В группе населения с низким риском (например, США, Канада и Великобритания), самые высокие возрастные показатели наблюдаются среди людей в возрасте 75 лет и старше. Подобная картина наблюдается среди большинства азиатских групп высокого риска (например, Гонконг и Шанхай). Напротив, показатели заболеваемости среди мужчин в группах высокого риска в Африке(например, Гамбия, Мали), как правило, достигают пика в возрасте 60 и 65лет, в то время как, показатели женщин достигают максимума между 65 и 70 лет [10, с. 1315-1319].
Основными факторами риска развития ГЦК в азиатских странах является ВГВ (включая Таджикистан), исключением является Япония - в которой доминирует ВГС. Этот вирус начал циркулировать в Японии после второй мировой войны. Доминирующими факторами риска развития ГЦК в Европе и многих развитых странах Америки является ВГС. Этот вирус начал заражать большое количество молодых людей в северной и южной Америке, Южной и Центральной Европе в 1960 -1970 годы в результате внутривенного употребления наркотиков [8, с. 1685-1688].
Факторы риска.
Цирроз печени
Основным фактором риска развития ГЦК является цирроз печени, основными причинами которого являются ВГВ и ВГС. Исследования настоящего времени доказали что в 50% всех случаев ГЦК во всем мире связано с инфекцией ВГВ и в 25% связано с ВГС. Цирроз развивается после длительных периодов хронического заболевания печени и характеризуется уменьшением пролиферации гепатоцитов, свидетельствующее об истощении регенеративного потенциала печени. Это связано с увеличением фиброзной ткани и разрушением клеток печени, которая обеспечивает почву для развития раковых узлов. Поскольку цирроз печени может оказать существенное влияние на функциональный резерв печени и часто является неотъемлемой частью заболеваемости и смертности, связанных с ГЦК, его наличие и тяжесть следует определить у всех пациентов, чтобы оценить прогноз и дать рекомендации по лечению [10, с. 1315-1317; 11, с. 2-5]. Вирус гепатита В
ВГВ - инфекция вызывает острое и хроническое заболевание печени и было установлено, что увеличивает риск развития ГЦК в 100 раз у хронических носителей. Примерно 54% случаев во всем мире ГЦК связано с ВГВ и большинство пациентов живут в Африке и Азии [8, с. 1687-1689].
ВГВ является ДНК-содержащим вирусом, принадлежащий к семейству Hepadnaviridae. Этот вирус вызывает ГЦК прямыми и косвенными путями. Сначала инфекция ВГВ вызывает повреждение гепатоцитов, хроническое воспаление с последующей пролиферацией гепатоцитов, фиброз и цирроз печени. Непрерывная регенерация при циррозе приводит к увеличению изменения клеток печени и накопление мутаций в геноме хозяина, это может привести к генетическим изменениям, хромосомным перестройкам, активации онкогенов и инактивация опухолевых ген-супрессоров. Тем не менее, ВГВ также может вызвать ГЦК при отсутствии цирроза печени. ВГВ способен интегрировать его ДНК в клетки-хозяина и поэтому может действовать как мутагенный агент, вызывающий вторичную хромосомную перестройку и увеличение нестабильности генома [8, с. 1689-1690; 11, с. 5-9].
Вирус гепатит С
ВГС впервые был заподозрен в 1970-х годах, когда большинство случаев переливания крови были связаны с вирусом гепатита А или гепатита В. Этот новый тип гепатита, передаваемого кровью, был назван гепатитом «не-А», «не-В». Геном ВГС был идентифицирован в 1989 году, а название «гепатит С» было впоследствии применено к человеческой инфекции, вызванной этим вирусом. ВГС является РНК содержащим, принадлежит к роду Hepacivirus, семейства Flaviviridae и имеет шесть основных генотипов и более 70 подтипов [6 с. 2556-2558].
ВГС оказывает серьезное воздействие на общественное здравоохранение, он инфицировал около 170 миллионов людей по всему миру, и примерно от трех до четырех миллионов новых инфицированных ежегодно. Риск развития ГЦК в 17 раз выше у ВГС - инфицированных пациентов, хотя этот риск варьируется в зависимости от степени фиброза печени и от времени заражения. Примерно 31% случаев ГЦК в мире связан с ВГС. Из - за того, что этот вирус РНК содержащий, он не способен интегрироваться в человеческий геном, поэтому вирус вызывает ГЦК с помощью различных косвенных механизмов.
Пациенты с хронической инфекцией ВГС имеют худший прогноз, когда злоупотребляют алкоголем. Согласно исследованиям у этих пациентов развивается более серьезный фиброз и риск развития цирроза и ГЦК в несколько раз выше, чем у не пьющих [12, с. 589-590].
Коинфекция ВГВ/ВГС и ВГС/ВИЧ
У пациентов с хронической инфекцией ВГС и сопутствующей хронической инфекцией ВГВ, определяемой положительностью поверхностного антигена (HBsAg), самый высокий риск развития ГЦК. Этот повышенный риск наблюдается во всем мире. Двойная инфекция как ВГВ, так и ВГС может наблюдаться у 20% пациентов с ГЦК в районах высокого риска в мире. Прогрессирование до ГЦК ускорено у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ и ВГС, но механизм окончательно не известен.
Коинфекция ВГС с ВИЧ-инфекции сокращает выживаемость пациентов с циррозом печени связанный с ВГС. Кроме того, гепатокарциногенез может быть более быстрым и агрессивным процессом при ВИЧ / ВГС коинфекцией [13, с. 780-785].
Аутоиммунный гепатит
Аутоиммунный гепатит (АИГ) - состояние неизвестной этиологии, который характеризуется прогрессивным разрушением паренхимы печени, часто приводящий к фиброзу и циррозу печени. Исследования показали, что ГЦК встречается редко у пациентов с АИГ (1%) и почти исключительно ограничен пациентами с АИГ и длительным циррозом печени. Это удивительно низкая частота ГЦК у пациентов с АИГ предполагает, что существует какой-то патологический механизм предотвращения прогрессирования рака. Это может быть из - за иммунодепрессантов, которые используется для лечения этих пациентов. Потому что эти агенты подавляют цитокины такие, как интерлейкин 1 и ФНО а (TNF) -
которые, как известно, играют важную роль в росте и распространении опухоли. Было высказано предположение, что подавление этих цитокинов может способствовать созданию защитного механизма от развития ГЦК [14, с. 1215-1216].
Алкогольный стеатогепатит / Алкогольная жировая болезнь печени
Хорошо известно, что одна из причин хронических заболеваний печени и ГЦК - это потребление алкоголя. Потребление алкоголя и хроническая вирусная инфекция - гепатит С, ответственны за 70% - 90% всех хронических заболеваний печени. Алкоголь может быть фактором развития ГЦК через прямой (генотоксический) и косвенный механизмы (цирроз). После прекращения приема алкоголя риск развития рака печени уменьшается на 6% - 7% в год [7, с. 930-935].
Поражения печени, вызванного алкоголем, варьирует от клинически незначительного или биохимического повреждения, до алкогольного гепатита, стеатоза печени, вплоть до цирроза. Употребление алкоголя приводит к повреждению печени через эндотоксины, окислительный стресс и воспаление. В результате этих повреждений в паренхиме печени последовательно происходят следующие гистологические стадии: алкогольная болезнь печени, стеатоз печени, стеатогепатит (алкогольный гепатит, алкогольный стеатонекроз), фиброз, цирроз и ГЦК. От 20% до 40% пациентов со стеатозом имеют изменения при биопсии печени, указывающие на стеатогепатит: стеатоз наряду с гепатоцеллюлярным повреждением, наличием фиброза и воспаление. Когда развивается стеатогепатит, морфология печени редко приходит обратно в норму, даже после прекращения употребления алкоголя, и существует более высокий риск развития цирроза печени с последующим переходом в ГЦК [9, с. 3649-3651].
Неалкогольный стеатогепатит / жировая болезнь печени.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - это простое отложение жировой ткани в паренхиме печени до более прогрессирующего стеатоза с ассоциированным гепатитом, фиброзом, циррозом и, в некоторых случаях, развитием ГЦК. НАЖБП, или неалкогольный стеатогепатит (НАС) характеризуется стеатозом печени, вовлекающий более 5% паренхимы, без признаков повреждения гепатоцитов. НАС является гистологическим термином, являющийся некровоспалительным процессом, в результате которого клетки печени повреждаются на фоне стеатоза. Хотя естественная история НАЖБП остается не полностью охарактеризованной, но из опубликованных данных ясно, что существует риск прогрессирования до цирроза и ГЦК. Заболеваемость НАЖБП в европейском регионе составляет 20-30%, в странах Азии 5 - 18%. Некоторые исследования сообщили, что НАЖБП является основной причиной развития ГЦК, в ряде случаев даже при отсутствии цирроза печени. И по этой причине был описан новый вариант ГЦК, то есть стеатогепатитный вариант ГЦК [15, с. 1972-1975; 16, с. 257-259].
Афлатоксин
Загрязнение пищи афлатоксином является одним из факторов риска развития ГЦК. Афлатоксин является токсичным и канцерогенным химическим веществом, производимым грибом Aspergillus, который загрязняет пищевые продукты, такие как кукуруза, арахис и орехи. Самый высокий уровень воздействия этого фактор риска встречается к югу от Сахары и к востоку Азии, особенно в Южном Китае. В районах с высоким воздействием афлатоксина, он имеет умножающее взаимодействие с ВГВ, следовательно наличие этих двух факторов вместе увеличивает риск развития ГЦК в несколько раз [17, с. 2125-2127].
Другие факторы риска
Существуют ряд других факторов риска развития ГЦК, включая первичный билиарный цирроз и наследственный гемохроматоз. Другие, менее распространенные причины цирроза печени, которые могут способствовать развитию ГЦК включают генетические заболевания обмена веществ, некоторые инфекции и сосудистое-венозные нарушения. Генетические нарушения обмена веществ включают дефицит антитрипсина, различные аминокислоты, желчные кислоты и углеводы, липидные расстройства, дефекты цикла мочевины, порфирию, болезнь Вильсона. Инфекционные агенты, такие как бруцеллез, сифилис, эхинококкоз и
шистосомоз могут вызывать цирроз (и ГЦК на фоне цирроза), а также сосудистые нарушения, такие как правосторонняя сердечная недостаточность, перикардит, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия и венно-окклюзионные заболевания, например Синдром Бадда-Киари [7, с. 939-941].
ГЦК протекает часто бессимптомно и появление симптомов могут сигнализировать о развитии тяжелой болезни. Симптомы могут появиться рано у пациентов с ГЦК из-за хронического заболевания печени. У 90-95% пациентов с ГЦК встречается триада симптомов: боль в области правого верхнего квадранта живота, гепатомегалия и потеря веса. Может быть манифестация других симптомов, такие как желтуха, печеночная энцефалопатия, анасарка, асцит, варикозное кровотечение, диарея, паранеопластические симптомы, кожные проявления и изменение лабораторных показателей. У пациентов без цирроза печени при осмотре может быть увеличение живота, анорексия, гепатомегалия, истощение и боль в правом верхнем квадранте. Разрыв опухоли является фатальным осложнением, при котором пациент испытывает гипотензию, раздражение брюшины и сильные боли в животе.
Паранеопластические симптомы, проявляющиеся при ГЦК, включают боль в костях связанную с гиперкальциемией, которая вызвана остеолитическим метастазированием, эритроцитоз, гипогликемию и синдром нечувствительности андрогенов. Высокие показатели вазоактивного кишечного пептида и гастрина являются частыми причинами водянистой диареи, в основном у пациентов с циррозом из-за их секретирующих свойств [18, с. 150-165]. Диагностика Опухолевые маркеры Эмбриональный антиген.
Альфа-фетопротеин (АФП) представляет собой гликопротеин, который обычно вырабатывается во время внутриутробной жизни печенью плода и желточным мешком. Пациенты с ГЦК часто показывают повышение концентрации АФП в сыворотке крови. Другая причина повышенного АФП может быть связана с хронической вирусной инфекцией: ВГС и ВГВ. У АФП есть три гликоформы: АФП-Ь3 является основной изоформой АФП в сыворотке пациентов с ГЦК и может быть обнаружен примерно у трети пациентов с маленькими размерами ГЦК (<3 см), когда используются предельные значения 10-15%. Было установлено, что этот биомаркер может показать частоту рецидивов, когда он увеличивается > 10% или повышается после нормализации вследствие лечения [19, с. 470-472].
При сравнении между общим уровнем АФП и АФП-Ь3 установлено, что последний более чувствителен в диагностике ГЦК. Чувствительность и специфичность сывороточного АФП и АФП - L3 составляет 41-65%, 80-94% соответственно при уровне 20 нг / мл. Тем не менее, есть несколько недостатков АФП в отношении ранней диагностики. Во-первых, положительный показатель АФП при ГЦК составляет около 60-80%, что недостаточно, чтобы признать его чувствительным биомаркером. Во-вторых, ложноположительные результаты могут быть во время беременности и когда пациентка также имеет заболевания печени или желудочно-кишечного тракта. В - третьих, могут иметь место ложно-отрицательные результаты. Несмотря на то, что в последние годы были предложены другие биомаркеры, которые могут показывать аналогичную или лучшую чувствительность и специфичность, по-прежнему наиболее часто используется АФП [20, с. 112-115].
Инструментальные методы диагностики
Ультразвуковое исследование
Ультразвуковое исследование (УЗИ) - это простой, неинвазивный метод диагностики заболеваний печени, без риска радиационного облучения. Преимущества УЗИ это -доступность и безопасность. Обычные УЗИ аппараты используются в качестве первого выбора для обследования больных с подозрением на новообразование печени.
Типичное изображение ГЦК в УЗИ включают узелки гипоэхогенные или смешанные эхогенные с ореолом, указывающим на капсулу, может быть наличие жира, кальция и некроза.
Клиника
Небольшой ( <2см ) ГЦК обычно однороден с пониженной эхогенностью. С увеличением размера опухоли он становится неоднородным и более гиперэхогенным из-за жировой дегенерации или коагуляционного некроза. Диффузная ГЦК может быть трудно идентифицирована или дифференцировать ее от фонового цирроза [22, с. 278-283].
УЗИ с контрастным усилением
Для целей УЗИ контрастные вещества были впервые применены в 1996 году и с тех пор использовались в основном для эхокардиографии, УЗИ сосудов, допплеровских УЗИ, абдоминальных УЗИ в Европе и Азии. Хотя УЗИ с контрастным усилением (УЗИКУ) имеет ряд преимуществ по сравнению с компьютерной томографией с контрастом или контрастная магнитно-резонансная томография, например отсутствие излучения, отсутствие вредного воздействия на почки или щитовидную железу, доступность, он не получил широкого применения в диагностике новообразований печени. Потому что контрастные вещества первого поколения имели один большой недостаток: ранее разрушение микропузырьков и это ограничило эффект контраста во время непрерывного сканирования. С разработкой второго поколения контрастных веществ в 2001 году, оценка в режиме реального времени стала возможной, что привело к росту интереса к УЗИКУ для диагностики опухолей печени [21, с. 3667-3666].
УЗ контрастные вещества состоят из микропузырьков, содержащих воздух или различные газы внутри стабилизированной мембраны, которая позволяет им сохраняться в кровотоке не менее 4-5 минут. После введения в сосудистую сеть, она усиливает обратное рассеивание ультразвуковых волн, по резонансу это приводит к заметному усилению сигналов от кровотока и предоставляет дополнительную информацию о микрососудах опухоли. При использовании контраста и аппарата со специфическим режимом для УЗИКУ, динамические изображения могут быть получены также как изображения при КТ с контрастным усилением или МРТ, состоящие из артериальной портально-венозной фазы. Но паренхиматозная фаза отсутствует при УЗИКУ из-за того, что УЗ контрастное вещество сохраняются только в кровеносных сосудах, тогда как контрастные вещество для КТ или МРТ проникает во внеклеточное пространство.
Согласно проведенному исследованию, до настоящего времени общая чувствительность этой методики составляетот 79,8 до 84,4% и специфичность от 80 до 86% . Результат одного мета-анализа показал что, УЗИКУ может точно дифференцировать доброкачественные и злокачественные очаговые поражения печени с чувствительностью 93% и специфичностью 90%, и диагностическая эффективность УЗИКУ почти равна с КТ и МРТ с контрастным усилением [23, с. 75419-75421].
Компьютерная томография
КТ является широко используемой рентгенологической методикой в диагностике ГЦК. Наиболее часто используемый тип КТ является мультидетекторным КТ, который имеет более высокое качество, тонкие срезы и трехмерные возможности, но если это без внутривенного контрастирования, чувствительность, специфичность и общая эффективность методики снижается.
С последними достижениями в технологии КТ, трехфазная КТ (ТКТ) печени в настоящее время считается методикой выбора для определения и оценки известного или подозреваемого ГЦК. С помощью ТКТ можно установит наличие опухоли, определить степень распространенности опухоли внутрипеченочное и внепеченочное, наличие или отсутствие инвазии в воротных структурах, сегментарная локализация, оценка сосудистой анатомии печени. Это помогает хирургам в предоперационном этапе оценить целесообразность резекции печени на основе хирургического сегментарного строения печени. [24, с. 697-698]
Чтобы предоставить полезную клиническую информацию, крайне важно выбрать соответствующий протокол контрастирования с учетом индивидуальных особенностей данного пациента и связанных потенциальных рисков. Изображения должны быть получены до контарстирования (нативная) и в различные моменты после внутривенного введения
контрастного вещества. Изображения, полученные в эти моменты, включают различные, так называемые, «фазы усиления или контрастирования» такие, как: артериальная фаза (АФ), портальная венозная фаза (ПВФ) и паренхиматозная фаза (ПФ). Эти фазы контрастирования в основном регистрируется при гиперваскулярных опухолях, к которым относится ГЦК.
Другие факторы от которых зависет информативность и качественность изображения -это количество контрастного вещества, скорость и способ её введения. Результаты проспективного многоцентрового исследования в Японии с участием 348 пациентов показало, что 567-647 мг йода на кг массы тела является предпочтительным. Относительно скорости и способа введения, необходимо отметить, что контрастное вещество вводится с помощью повер-инжектора со скоростью 4-6 мл / сек приводит к более сильному усилению артерии и отчетливому разделению АФ и ПФ по сравнению с 2-3 мл / сек и таким образом способствует выявлению гиперваскулярных образований печени (ГЦК). Согласно исследованиям, проведенным в последние годы, средняя чувствительность ТКТ в диагностике ГЦК составляет 91,3% и ее специфичность - 95,3%. [ 25, с. 88-93; 26, с. 99-102 ]
Магнитно-резонансная томография Магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет свойства аналогичные КТ, вместе с тем, преимуществом этого диагностического метода является отсутствие радиационного излучения, но при этом это дорогой метод визуализации, когда используется контрастное вещество. В основе контрастных веществ для МРТ лежит гадолиниюм (Элемент №64, по физическим и химическим свойствам гадолиний ничем не отличается от других редкоземельных металлов, первооткрыватель этого элемента является швейцарский химик Жан Шарль Галиссарде Мариньяк (1817-1894)). Есть другие контрастные вещества, такие как суперпарамагнитный оксид железа но не имеющий широкого клинического применения. Контрастные вещества на основе гадолиния делятся на две категории: внеклеточные и гепатобилиарные. Внеклеточные контрастные вещества на основе гадолиния (например, гадопентетатдимеглюмин (Gd-DTPA Магневист,) состоит из небольших молекул, которые идут из сосудистого пространства в интерстициальную. Приблизительно 95% этого вещества выводится через клубочковую фильтрацию в неизмененном состоянии. Вторая категория -«гепатобилиарный» имеет внутриклеточное распределение, что важно для визуализации печени, кроме этого они также поглощаются гепатоцитами с последующим выделением с желчью. Согласно проведенным исследованиям чувствительность и специфичность МРТ с контрастированием в диагностике ГЦК составляет 90,2% и 97,0% соответственно, оно равно чувствительности и специфичности ТКТ, но МРТ с контрастированием имеет более высокую чувствительность по сравнению с ТКТ при ГЦК размером >2 см. [26, с. 97-99; 27, с. 359-361]
Лечение
Текущие варианты лечения ГЦК.
Лечение ГЦК включает две категории: хирургическое и нехирургическое. Хирургическое лечение относится к вариантам, которые требуют большую и инвазивную операцию, включая резекцию печени и трансплантацию печени. Нехирургическое методы лечения относятся к неинвазивным или минимально инвазивным методам, включая абляцию, химиоэмболизацию, лучевую и молекулярно-таргетную терапию. Эти терапевтические варианты также подразделяются на лечебные и паллиативные методы лечения.
Выбор варианта лечения для каждого пациента с ГЦК зависит от многих факторов, таких как стадия опухоли, наличие основного заболевания печени, наличие опыта и соответствующего хирургического оборудования. Лечение должно быть индивидуальным, на основе стадии заболевания, функции печени и общего состояния пациента.
Наиболее эффективными методами лечения ГЦК являются хирургические: резекция печени и трансплантация. Абляционная терапия (радиочастотная абляция, микроволновая абляция и чрескожная инъекция этанола) имеет небольшой потенциал для лечения этой категории пациентов, ограничен при размерах ГЦК не более 2 см. [7, с. 927-931; 28, с. 68-69]
Хирургическое лечение
Резекция печени
Резекция печени (РП) является потенциально лечебным вариантом для одиночной анатомически резектабельной ГЦК, ограниченной печенью, без сосудистой инвазии, при дозволенном общем состоянии пациента и адекватном функциональном резерве печени. РП является методом выбора у пациентов без цирроза, при циррозе печени должны быть выбраны пациенты с хорошо сохранившейся функцией печени (обычно Чайлд-Пью, класс А без портальной гипертензии). Хотя пациенты с солитарной ГЦК, диаметром менее 5 см, как правило, считаются идеальными кандидатами для РП, есть некоторая противоречивость по поводу РП при более крупных ГЦК и резектабельных многоочаговых поражениях, из-за неудовлетворительных отдаленных результатов.
У пациентов без цирроза резекция печени может быть выполнена с минимальными осложнениями и приемлемым результатом (5-летняя выживаемость: 60-70%). [29, с. 7-5]
Современные стандарты резекции при ГЦК у пациентов с циррозом основываются на следующих критериях: ожидаемая 5-летняя выживаемость 60%, с периоперационной смертностью 2-3% и переливанием крови в менее 10% случаев. По факту, периоперационная смертность снизилась с 15% в 1980-х годах до 3-5% в большинстве многопрофильных центров. Некоторые центры сообщили о нулевой послеоперационной смертности. Кровопотеря влияет на исход пациента и может контролироваться с помощью отбора пациентов с сохраненным функциональным резервом печени и путем применения прерывистой окклюзии протока (гепатодуоденальной связки) во время рассечения паренхимы печени.
Хотя РП дает надежду на излечение, безрецидивная выживаемость до сих пор остается неудовлетворительной из - за возможности внутрипеченочного рецидива опухоли. Послерезекционный общий 5-летный рецидив находится в пределах от 18% до 72% и на сегодняшний день эффективная адъювантная терапия, которая предотвратила бы или снизила риск рецидива ГЦК после резекции, не существует. Оптимизация способов хирургической резекции для снижения частоты рецидива или адъювантная терапия, которая предотвращает послерезекционый рецидив опухоли у ГЦК больных, является необходимой [30, с. 26-27].
Пациенты с одиночным ГЦК диаметром менее 5 см, как правило, считаются идеальными кандидатами для РП, есть некоторые противоречия по поводу резекции при более крупных ГЦК и резектабельных многоочаговых поражениях из-за неудовлетворительных отдаленных результатов. Несколько международных руководств исключали роль хирургии у этой категории больных, но ряд хорошо документированных исследований находили значимую пользу для хорошо отобранных пациентов. Послеоперационный результат одинаковый по сравнению с ГЦК меньшего размера (<5 см), смертность остается ниже 3% и 5 -летняя выживаемость от 27 до 53%. Опираясь на результаты этих клинических исследований многие авторы и практикующие хирурги рекомендуют РП при ГЦК более 5 см при дозволенном общем состоянием пациента, хорошие функциональные резервы печени и возможности проведения резекции с негативным краем то есть онкологически оправданной операции [7, с. 930-935; 28, с. 68-70].
Другим моментом РП при ГЦК, который остается спорным, это резекция при сосудистой инвазии опухоли. У данной категории пациентов при оптимальном отборе можно добиться хороших результатов в плане выживаемости. Сосудистая опухолевая инвазия является худшим прогностическим фактором и со стороны некоторых авторов интерпретируется как метастатическая болезнь, поэтому многие международные руководства рекомендуют при этом системное лечение Сорафенибом. Результаты хирургического лечения разнообразны - 5 летняя выживаемость составляет от 10 до 41%. Согласно результатам нескольких клинических исследований и систематических обзоров, РП показано при хороших функциональных резервах печени, резектабельности опухоли и портальным опухолевым тромбом типа !-П
(классификация chеng) или VP2-VP3 ( японская классификация ), когда опухолевой тромб прорастает в правое и левое воротные ветви, важно чтобы эти ветви попадали в поле резекции.
Поражение главной воротной вены или верхней брыжеечной артерии считается противопоказанием к операции ( тип III-IV или VP4 соответственно). Другой сценарий, когда РП может играть ограниченную роль, это при многоочаговых поражениях, разрывах опухоли в брюшную полость и вовлечение перитониальных лимфатических узлов, при этом РП рекомендуется в отдельных случаях мультидисциплинарным подходом [31, с. 33915-33917].
Адъювантная терапия после РП У пациентов с ВГВ-ВГС лечение вирусного гепатита после РП должно быть принято во внимание. Новые противовирусные лекарственные средства являются эффективными в более 90% случаев при лечении ВГС.
Обоснованность показания к применению мультикиназного ингибитора - Сорафениба при запущенных случаях ГЦК доказана. Однако его применение после РП у пациентов с ГЦК не является эффективным. Одно рандомизированное исследование, которое сравнивало сорафениб с плацебо у 1114 пациентов после РП и абляационной терапии, не выявило статически значимых различий в выживаемости пациентов, получавших сорафениб как адъювантную терапию по сравнению с плацебо.
Поскольку рецидив ГЦК после 5-лет резекции находится в пределах 70%, адъювантная химиотерапия может быть применена как метод окончательного уничтожения микроскопических остатков опухоли. Но один метаанализ оценил результаты у 103 пациентов, зарегистрированных в трех рандомизированных исследованиях, при которых после использования внутриартериальной печеночной химиотерапии эпирубицином с последующим применением внутривенной химиотерапии не снижает риск рецедива ГЦК после резекции [7, с. 928-932; 28, с. 74-76; 35, с. 1755-1757].
Трансплантация печени
Трансплантация печени (ТП) - является методом выбора лечения ГЦК в случаях противопоказаний для резекции: многоочаговое опухолевое поражение печени, цирроз или выраженное нарушение функции печени. Для отбора пациентов на ТП при ГЦК были предложены миланские критерии ( Mazzaferro соавт в 1996г ) ; солитарная опухоль не более 5 см или при наличии до трех очагов с диаметром не более 3 см без инвазии сосудов, отсутствие внепеченочных лимфоузловых метастазов [32, с. 206-209].
Один из метаанализов, изучив 90 клинических исследований, включая 17780 пациентов в течение 15 лет, выявил, что пациенты, перенесшие ТП, согласно миланским критериям имели значительное улучшение выживаемости по сравнению с пациентами, перенесшими ТП за пределами этих критериев. В 2002 году для оценки прогноза выживаемости пациентов из листа ожидания ТП была предложена шкала MFLD. Эта шкала была модифицирована для больных ГЦК в связи с более высокой летальностью этих больных по сравнению с неонкологическими пациентами в период ожидания ТП. Использование этой шкалы позволило выровнять шансы больных включенных в лист ожидания, в связи с чем число больных перенесших ТП по поводу ГЦК из общего числа находящихся в листе ожидания за 2002-2007 годы увеличилось с 4,6%до 26% по сравнению с предыдущими годами. Срок ожидания ТП иногда длителен и есть шанс перехода пациента в категорию нетрансплантабельных из-за прогрессирования опухоли, поэтому был предложен мост к трансплантации (bridge therapy) [3, с. 235-236; 7, с. 939-941; 28, 55-63].
Целью этого подхода является уменьшение или удаление опухоли, для достижения этой цели используют РП, радичастотную абляцию, черезкожную инъекцию этанола, трансартериальную химиоэмбализацию и лекарственное лечение сорафенибом. При соблюдении миланских критериев 5 - летняя выживаемость пациентов достигает 78% (от 68% до 78%), частота рецидивировании опухоли приблизительно 15% (от 11% до 17%). Если миланские критерии не соблюдаются или используется расширенный вариант, то 5-летная выживаемость не имеет статического значимого различия от РП.
Кроме того, есть несколько факторов ограничивающих ТП: высокая стоимость, пожизненное имунноупрессивное лечение и недостаточность донорных органов. Во многих зарубежных странах недостаток донорных органов частично пополняется за счет трупных донорных органов. В соответствии с законодательством в нашей республике трупные донорные органы не используются и основным источником являются живые доноры [32, с. 212-215].
Нехирургические методы лечения.
Некоторые процедуры применяются для предотвращения прогрессирования опухоли у пациентов несоответствующих с критериями резекции и ТП. Ряд этих процедур могут быть использованы как неоадъювантное лечение: -Трансартериальная эмболизация (ТАЭ) -Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) -Радиочастотная абляция (РЧА) -Микроволновая абляция (МВА) -Черезкожная инъекция этанола (ЧИЭ) -Радиоэмболизация (РЭ) -Дистанционная лучевая терпаия (ДЛТ)
ЧИЭ или уксусная кислота считаются хорошо переносимыми, не дорогими, безопасными и доступными методами, которые требуют минимальную технологическую оснащенность. Эти вещества вызывают некроз опухоли посредством дегидратации и денатурации опухолевых клеток, с последующим развитием сосудистого тромбоза мелких сосудов и ишемии опухоли. Несмотря на простоту методики, она имеет ряд ограничений. В ее основе лежит равномерное распространение этанола или уксусной кислоты в зоне поражения, а это невозможно при опухолях больших размеров. (>3см в диаметре) из-за наличия внутриопухолевых септов (стенки). Для разрушения септы и способствования распространению этанола, некоторые авторы рекомендуют внутриартериальную эмболизацию ГЦК вслед за ЧИЭ или уксусной кислоты. Частота некроза при ЧИЭ или уксусной кислоты достигает 90-100% при ГЦК размером до 2-ух см, но эта частота некроза опухоли снижается до 70% при диаметре между 2-3см, 50% при диаметре от 3 до 5 [2, с. 8889; 33, с. 387-388].
Отдаленные результаты показали, что 5-летняя выживаемость равна 50% у ГЦК пациентов с Чайлд-Пью классом А и удачным опухолевым некрозом.
Этот результат сопоставили с РП у больных неподходящих к оперативному лечению. Согласно результатам нескольких метаанализов, включавших рандомизированное исследование сравнивающих ЧИЭ и РЧА, выявлено преимущество РЧА в плане общей и безрецидивной выживаемости [33, с. 386-387].
У некоторых больных из-за преклонного возраста, наличия сопутствующих заболеваний проведение оперативного вмешательства рискованно или абсолютно противопоказано, при таких случаях, если размер опухоли до 3 см и он единичный, рекомендуется локальная деструкция опухоли посредством РЧА или МВА. Методы не оправданы при множественном поражении ( более 4-опухолевых узлов), большом размере опухоли (< 3 cм в диаметре), декомпенсированном циррозе ( Чайлд Пью С), наличии внепеченочных метастазов несмещаемом прилежании опухолевого узла к соседним органам и крупным желчным протокам [4, с. 256-257].
Согласно опубликованным литературным, данным 3-летняя выживаемость при РЧА ГЦК до 3 см одинаково по сравнению с больными, получавшими лечение методом резекции и ТП. Кроме того, этот метод локальной деструкции опухоли предпочтителен у пациентов с сопутствующими заболеваниями и пожилым возрастом, когда хирургическое вмешательство провести невозможно. В таких обстоятельствах РЧА комбинируется с другими методами (ТАЭ, ТАХЭ) [33, с. 384-385].
Микроволновая абляция (МВА) - метод термодеструкции похож на РЧА, при котором некроз опухоли достигается с помощью высокой температуры. МВА с частотой более 900 КГЦ
имеет одинаковую эффективность с РЧА. При радиоэмболизации (РЭ) микросферы радиоактивного вещества (йитриум-90, липиодол 1-131 или рипиум 1888) с помощью черезкожного трансартериального катетера селективно водятся внутрь опухоли. Из-за того, что ГЦК является гиперваскуляризированной опухолью (артериального кровоснабжения), эти вещества предпочтительно накапливаются внутри опухоли, выделяя высокую энергию и низкопроницаемую радиацию. В связи с низкоэмболической эффективностью микросферы йитриума 90 можно применять при тромбозе воротной вены.
Согласно заключению нескольких когортных исследований, отдаленные результаты показали медиану выживаемости с 16,9 месяцев до 17,2 месяцев для пациентов с промежуточной стадией и 10 месяцев для распространенной стадии. ( Барселонская система стадирования BCLC-BC). Около 20% пациентов имели печеночную токсичность и 3% из них постигла смерть по причине проведенного лечения, но осложнение не является частым и тяжелым у пожилых пациентов с удовлетворительной выживаемостью.
При криоабляции вводится несколько зондов внутри опухоли под контролем ультразвука и низкая температура (-200 с) вызывает гибель опухолевых клеток. В отличие от РЧА, криоабляция может быть использована при локализации опухоли вблизи крупных сосудов [5, с. 205-206; 34, с. 45-47].
Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) считается основным методом лечения нерезектабельных ГЦК. ГЦК показывает хорошую артериальную неоангиоматическую активность в процессе своего развития. Суть методики заключается в том, что при внутриартериальном введении цитотоксического вещества с последующей эмболизацией сосудов питающей опухоли, дает сильный цитотоксический и химический эффект, этот эффект прицельно направлен на опухоль, так как ГЦК имеет преимущественно артериальное кровоснабжение в отличие от окружающих тканей, которые в основном кровоснабжаются воротной веной. ТАХЭ необходимо отличить от химиолипиодолизации, когда вводится химиопрепарат (доксарубицин, эпирубицин, цисплатина ) в смеси с жировой эмульцией (липиодол, эпидол), трансартериальную эмболизацию, когда химиопрепарат не вводится и внутриартериальную химиотерапию, при которой эмболизация не проводится. ТАХЭ считается стандартным методом лечения ГЦК при промежуточной стадии то есть
при многоочаговом поражении с отсутствием признаков инвазии (тромбоз магистральных печёночных сосудов с распространением ГЦК за пределами печени и большой ГЦК без опухольсвязанным симптомом) [7, с. 936-937].
Недавно проведены систематический обзор пролеченных ГЦК больных методом ТАХЭ включал 101 статью с общим количеством 10108 пациентов выявил, что объективный ответ был в 50,5% ( 95% С1-доверительный интервал, 43.6%-65,5%) и общая одногодичная выживаемость составляла 70,3% , два года живы - 51,8%, три года - 40,4%, и пять лет - 32,4% с медианой общей выживаемости 19,4% месяцев ( 95% С1, 16,2-22,6 ). Пятеро самых часто встречающихся осложнений включали ферментативное нарушение печени -18,1%, повышение температуры тела - 17,2%, боль-11% и рвота-6%, которые связаны с постэмболическим синдромом. Общая смертность была 0,6%, и самая частая причина смертности была связана с печеночной недостаточностью [35, с. 1755-1757]. Другое рандомизированное исследование определило, что внутривенное использование стероидов и противорвотных средств в течение трех дней после ТАХЭ снижает частоту случаев постэмболического синдрома по сравнению с противорвотными в монорежиме. Исторически дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) играла ограниченную роль в лечении ГЦК из-за риска развития радиационно-индуцированной болезни печени. Передовые технологии такие, как стереотаксическая и конформная (3Д) лучевая терапия дали возможность для точной локализации опухоли и передачи лучей с минимальным излучением интактной печеночной ткани. Накапливаются научные данные клинических исследований, проведенных в Азии, но эти методы широко не используются в западных странах и не являются частью стратегии лечения в их опубликованных руководствах (при BCLC) [28, с. 72-74].
Результат одного клинического исследования показал, что среди 50 неоперабельных больных ГЦК, пролеченных методом ТАХЭ, результат лечения был оценен как частичная регрессия. Этим больным была проведена конформная (3Д) лучевая терапия. У 38,3% была полная регрессия, а у 38%-частичная регрессия. Двухлетний местный контроль и общая выживаемость была 94,6% и 68,7% соответственно [35, с. 1758-1759].
Ещё один систематический обзор и мета-анализ сфокусировавший на исследования, которые сравнивали результаты лечения больных методом ТАХЭ в комбинациях с стереотаксической лучевой терапией и без неё, анализирует 25 исследований (11-рандомизированных) с общим количеством пациентов 2577. Установлено, что пациенты которые получили комбинированное лечение имели лучшую выживаемость и частоту ответа опухоли на лечения [7, с. 933-934].
Системное лечение.
ГЦК считается химиорезистентной опухолью и до 2007 года ни одно системное лекарственное средство не рекомендовалось при распространённых стадиях. Сорафениб на сегодня является единственным препаратом, достоверно увеличивающим продолжительность жизни больных с распространённой формой ГЦК. Согласно результатам нескольких рандомизированных исследований, медиана общей выживаемости в группе больных получавших Сорафениб, была 7,9 месяцев. Сорафениб хорошо переносится пациентами, и начальная суточная доза составляет 800 мг, при развитии выраженной специфической токсичности, суточная доза может быть снижена до 600, 400, 200г, возможен временный перерыв препарата с последующей редукцией дозы. Самые часто встречающиеся побочные эффекты - диарея и раздражение кожи руки ног, которые встречаются в 8-9% и 8-19% соответственно. Прекращение лечения по причине побочных эффектов встречаются в 15% случаев в группе сорафенибом, 7% - в плацебо. Сорафениб рекомендуется пациентам с хорошо сохранившейся функцией печени ( Чайлд Пью класс-А) и распространённой стадией ГЦК (BCLC-C) или прогрессировании болезни на фоне лечения локальными методами деструкции [7, с. 935-936; 35, с. 1752-1756].
Применение препарата при субкомпенсированном нарушении функции печени ( Чайлд Пью В ) четко не рекомендуется, независимо от того, что ряд когортных исследований установили похожий профиль безопасности и эффективности, как при компенсированном нарушении функции печени ( Чайлд Пью А).
Клинические исследования, изучавшие эффективность цитотоксической химиотерапии при ГЦК, определили его низкий уровень чувствительности без улучшения выживаемости с увеличением лечебно связанной токсичностью [28, с. 70-72].
Заключение.
Таким образом, ГЦК является опухолью с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Существует несколько факторов риска, при предотвращении которых уровень заболеваемости снижается. С помощью современных методов исследования предоперационная диагностика заметно улучшилась, но в нашей республике и большинстве других стран диагностическая чувствительность и специфичность этих методов визуализации остаются не изученными. Кроме того нет оптимизированных протоколов проведения диагностических исследований.
Существует несколько потенциально лечебных методов терапии ГЦК, включая резекцию печени, трансплантацию печени и aбляционнные методы. В течение последних десятилетий способы резекции печени развивались и стали эффективными методами лечения ГЦК у больных с сохранившейся функцией печени, принося удовлетворительные непосредственные и отдаленные результаты. Но резекция печени у больных с плохими прогностическими факторами, как большая ГЦК или инвазия опухоли в воротной вене остается противоречивой и нуждается в дальнейшем изучении.
Трансплантация печени остается как вариант лечения ГЦК с высоким лечебным потенциалом. Недостаточность донорских органов, высокая стоимость и пожизненное имунносупрессивное лечение ограничивает доступность метода. Категория больных не
подходящих для хирургического лечения по причине сопутствующих заболеваний и старческого возраста получают лечение методами абляционной терапии с минимальными осложнениями и удовлетворительными отдаленными результатами.
Пероральный мультикиназный ингибитор - сорафениб считается препаратом выбора у больных с распространенной формой ГЦК с заметной эффективностью и незначительных побочных действий.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Базин И.С. Гепатоцеллюлярный рак - современное состояние проблемы // Практическая онкология. 2008. Т. 9, № 4. С. 216-229.
2. Верясова Н.Н. Лечение злокачественных опухолей печени с применением локальной инъекционной терапии этанолом: автореф. дис., канд., мед., наук., СПб., 2002. 26 с.
3. Гранов Д.А. Трансплантация печени при гепатоцеллюлярном раке // Практическая онкология. 2008. Т. 9, № 4. С. 273-240.
4. Долгушин Б.И., Патютко Ю.И., Шолохов В.Н., Косырев В.Ю. Радиочастотная абляция опухолей печени // Практическая онкология. 2007. Т. 8, № 4. С. 219-226.
5. Егоренков В.В. Лечение злокачественных опухолей печени с применением методов локальной деструкции (химическая абляция, криодеструкция, радиочастотная аблация) // Практическая онкология. 2008. Т. 9, № 4. С. 202.
6. El-Serag, H.B, Rudolph K.L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. // Gastroenterology. 2007; 132 : 2557-76
7. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer // EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012 Apr;56(4):908-943.
8. Akinyemiju, T., Abera, S., Ahmed, M., et al. (2017) The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies from 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level // JAMA Oncology, 3, 1683-1691.
9. Yen-Tsung H, Chin-Lan J, Hwai-I Y,Mei-Hsuan L, Su J, Sheng-Nan L,UchennaH,Chien-Jen C. Lifetime risk and sex difference of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B and C // J ClinOncol. 2011; 29: 3643-3650.
10. Welzel T.M., Graubard B.I., Quraishi S., Zeuzem S., Davila J.A., El-Serag H.B.et al.Population-attributable fractions of risk factors for hepatocellular carcinoma in the United States //Am J Gastroenterol. 2013; 108: 1314-1321
11. Lafaro K.J., Demirjian A.N., Pawlik T.M., Epidemiology of hepatocellular carcinoma // Surg Oncol Clin. NAM. 2015; 24(1): 1-17
12. Koike K.,Tsutsum T.,Mioshi H.,Shinzava S.etal.,Molecular basis for synergy between alcohol and hepatitis C virus in hepatocarcinogenesis/J.Gastroenterol Hepatol.2008;23:587-97
13. Pineda J.A., Romero-Gomez M., Diaz-Garcia F., Giron Gonzalez J.A., et al., HIV coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis // Hepatology. 2005; 41: 779-789
14. Tansel A., Katz L.H., El-Serag H.B., Thrifl A.P., Incidence and determinants of hepatocellular in autoimmune hepatitis: a systemic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15: 1207-1217.e 4
15. Ashca M., Hanouneh I.A., Lopez R., Tamimi T.A., et. al., The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steathohepatitis // Hepatology. 2010; 51:1972-78
16. Kawamura Y., Arase Y., Ikeda K., Seko Y., et al. Large-scale long-term follow-up study of Japanese patients with non-alcoholic fatty liker disease for the onset of hepatocellular carcinoma // Am J Gastoenterol. 2012; 107: 253-61
17. Liu Y., Chang-C. Ch., Marsh G.M., Wu F., Population attributable risk of aflatoxin-related liver cancer: systematic review and meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2012; 48: 2125-2136
18. Clavien., Malignant liver tumors. Maiden: Blackwell Science. 1999., p - 180
19. Tayob M., Lok A.S., Do K.A., Feng Z., Improved detection of hepatocellular carcinoma by using a longitudinal alpha-fetoprotein screening algorithm // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; 14: 469-475.e2
20. Marrero J.A., Feng Z., Wang Y., Nguyen M.H., et al. Alpha-fetoprotein, des-gamma carboxyprothrombyn and lectin-bound alpha fetoprotein in early hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 2009; 137: 110-118
21. Niu Y., Huang T., Lian F., et al. Contrast-enhanced ultrasonography for the diagnosis of small hepatocellular carcinoma: a meta-analysis and meta-regression analysis // Tumor Biol. 2013; 34 (6): 3667-674
22. Kwong-Ming K., Sheng-Nan L., Diagnostic efficacy of ultrasound in hepatocellular carcinoma diagnosis // Gastroenterol Hepatol. 2017; 11(4): 277-79
23. Zhang J., Yu Y., Li U., Wei L., Diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound in hepatocellular carcinoma a meta-analysis with evidence from 1988 to 2016 // Oncotarget. 2017; 8:75418-426
24. Chou R., Cuevas C., Fu R., Devine B., et al. Imaging techniques for the diagnosis of hepatocellular carcinoma // Ann Intern Med. 2015; 162:697
25. Hanna R.F., Miloushev V.Z., Tang A., Finklestone L.A. et al. Comparative 13-year meta-analysis of the sensitivity and positive predictive value of ultrasound, CT and MRI for the detection of hepatocellular carcinoma // Abdom Radiol. 2016: 41: 71-90
26. Lee Y.J., Lee J.M., Lee J.S., Lee H.Y., et al. Hepatocellular carcinoma diagnostic performance of multidetector CT and MR imagng a systemic review and meta-analysis // Radiology. 2015; 275: 97-109
27. Granito A., Galassi M., Piscaglia F., Romanini L., et al. Impact of gadoxetic acid (Gd-EDB-OTPA)-enhanced magnetic resonance on the non-invasive diagnosis of small hepatocellular carcinoma a prospective study // Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37: 355-363
28. Jorge A.M., Laura M.K., Claude B.S., Andrew X.Z.,etal.Diagnosis, Staging and Management of hepatocellular carcinoma:practice guidance by AASLD/Hepatology.2018;2:68
29. Sonia T., Orcutt M.D., Daniel A., Anaya M.D., Liver resection and surgical strategies for management of primary liver cancer // Cancer Control. 2018; 25(1): 1-15
30. Ettorre G.M., Levi Sandri G.B., Colasanti M., et al. Liver resection for hepatocellular carcinoma >5cm // Transl Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 22
31. Jiang J.F., Lao Y.C., Yuan B.H., et al., Treatment of hepatocellular carcinoma with partial vein tumor thrombus: advances and changes // Oncotarget. 2017; 8(20): 33911-921
32. Haas R.J., Lim C., Bhanui P., Salloum C., et al. Curative salvage liver transplantation in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma: an intention-to-treat analysis. Hepatology. 2018; 68: 204-215
33. Germani G., Pleguezuelo M., Gutusamy K., Meyer T., et al. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis // J. Hepatol. 2010; 52: 380-388
34. Lencioni R., Crocetti L., Local-regional treatment of hepatocellular carcinoma // Radiology. 2012; 262:43
35. El-Serag, H.B., Marrero, J.A., Rudolph, L. and Reddy, K.R. Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma // Gastroenterology. 2008; 134, 1752-1763.
