CC BY
110
УДК 616.36.379-085+616.36-003.826-085+616.12-008.46-085
М.Е. Стаценко*, С.В.Туркина
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», кафедра внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТА МЕКСИКОР® ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
резюме
Проведено открытое проспективное рандомизированное 16-недельное исследование по изучению влияния препарата Мексикор® в составе комбинированной терапии больных с ХСН и СД 2 типа на структурные и функциональные показатели печени. Продемонстрированы гепатопротекторные возможности препарата Мексикор®: достоверное уменьшение выраженности цитолиза, холестаза, индекса стеатоза, способность уменьшать выраженность структурных изменений печени по данным ультразвукового исследования. Отмеченные гепатопротекторные эффекты опосредуются влиянием препарата Мексикор® на процессы перекисного окисления липидов, активность ферментов антиоксидантной защиты, снижением проявления хронического системного воспаления. Использование препарата Мексикор® способствует более выраженному сочетанному гиполипидеми-ческому эффекту, а также уменьшает степень выраженности инсулинорезистентности. Отмеченные гепатопротекторные эффекты препарата Мексикор® улучшают не только метаболические процессы в печени, но и могут значимо менять сердечно-сосудистый риск у этой категории больных. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет 2 типа, неалкогольная жировая болезнь печени, Мексикор®, ге-патопротекция.
Abstract
The prospective, randomized, open-label 16-week trial studied Mexicor® (part of complex treatment) effects in patients with chronic heart failure and type 2 diabetes mellitus, on structural and functional parameters of the liver. Hepatoprotecive facilities of Mexicor® were demonstrated: a significant decrease in the severity of cytolysis, cholestasis, steatosis index, the ability to reduce severity of structural changes in the liver by ultrasound. These hepatoprotective effects are realized by Mexicor® influencing on lipid peroxidation, activity of antioxidant enzymes, decreasing of chronic systemic inflammation expressions. The use of Mexicor® promotes more evident associated hypoglycemic effect and reduces the severity of insulin resistance. Marked hepatoprotective effects of Mexicor® improves not only metabolic processes in the liver, but also can significantly change the cardiovascular risk in these patients.
Key words: chronic heartfailure, type 2 diabetes mellitus, nonalcoholic fatty liver disease, Mexicor®, hepatoprotection.
XCH — хроническая сердечная недостаточность, CД — сахарный диабет, ИР — инсулинорезистентность, АТФ — аденозинтрифосфат, XCB — хроническое системное воспаление, CЖK — свободные жирные кислоты, OCCH — Общество специалистов по сердечной недостаточности, НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ГБ - гипертоническая болезнь, ИБC — ишемическая болезнь сердца, АЛТ — аланиновая аминотрансфераза, ACT — аспарагиновая аминотрансфераза, ЩФ — щелочная фосфатаза, ГГТП — у-глутамилтранспептидаза, ДК — диеновые конъюгаты, МДA — малоновый диальдегид , ИЛ — интерлейкин, XC ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности, XC ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности, ИA — индекс атерогенности, ТГ — триглицериды, ПТИ — протромбиновый индекс, ТОД — супероксиддисмутаза.
ХСН в большинстве стран, включая Россию, относится к числу широко распространённых, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы. В России распространённость ХСН I—IV функциональных классов в популяции, по данным 2010 г., составила 7% случаев (7,9 млн человек) [6]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что от 15 до 26% больных с недостаточностью кровообращения страдают СД 2 типа и около 12% имеют признаки ХСН, являющейся фактором риска, существенно ухудшающим течение и прогноз ХСН [1, 31]. Особенно-
стью развития, формирования и прогрессирования ХСН ишемического генеза у пациентов с СД 2 типа является сочетание у них факторов риска ишемической и неишемической природы: ИР, гипергликемии, избытка СЖК и числа свободных радикалов, ХСВ, что может лежать в основе формирования структурно-функциональных нарушений сердца, даже при отсутствии у них ишемической природы поражения [20, 22].
Известно, что ремоделирование сердца и структурнофункциональные изменения печени при ХСН тесно
*Контакты. E-mail: mestatsenko@rambler.ru. Телефон: (8442) 97-31-48
взаимосвязаны, взаимообусловлены и проявляются вне зависимости от этиологии, возраста и пола пациентов [5, 28, 29]. Выделяют гемодинамические и ишемические механизмы повреждения печени при ХСН, что сопровождается формированием ишемического гепатита, застойной гепатопатии, а на продвинутых стадиях ХСН — кардиального фиброза и цирроза печени [10]. Печень является самостоятельным органом-мишенью и при СД 2 типа. По данным эпидемиологических исследований, НАЖБП при СД 2 типа развивается в 70-90% случаев [15, 17, 23]. Патогенетической основой развития НАЖБП у пациентов с СД 2 типа является феномен ИР. Важными патогенетическими звеньями служат нарушения метаболизма глюкозы и липидов в жировой ткани. Печень выступает в роли центра формирования ИР. Основной патологический феномен — увеличение утилизации СЖК как альтернативы глюкозе, приводит, с одной стороны, к компенсаторной гиперинсулинемии, а с другой — к каскаду реакций, ведущих к интенсификации синтеза атеро-генных фракций липопротеидов. Следует отметить, что печень не только пассивный орган-мишень при ХСН и СД 2 типа, но и активный участник дезадаптивного ремоделирования: при её поражении происходит дальнейшее нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений, а функциональное состояние печени оказывает значимое влияние на прогноз и исход ХСН [10, 13, 14, 30]. Кроме того, необходимо учитывать, что нарушения биотрансформации лекарственных препаратов у пациентов с поражением печени, осуществляемой системой цитохромов Р-450, может повлечь развитие гепато-токсичности ряда лекарственных средств и изменения фармакокинетики и фармакодинамики применяемых в лечении ХСН и СД 2 типа препаратов. Таким образом, контроль над функциональным состоянием печени должен являться неотъемлемым компонентом в наблюдении больного с ХСН и СД 2 типа, с одной стороны. С другой стороны, использование препаратов «гепато-протекторного» действия в комплексном лечении этой категории пациентов позволит снизить риск развития ожидаемых неблагоприятных последствий приёма ряда базисных препаратов, в частности статинов.
В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, программа комплексной терапии такой патологии включает этиотропную терапию, а также адекватную фармакологическую коррекцию мульти-факториальных и разновременных звеньев патогенеза заболевания [7]. В качестве средств, влияющих на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к воздействию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенераторных процессов в печени используются лекарственные препараты, оказывающие избирательное или преимущественное действие на печень — гепатопротекторы. Учитывая, что в патогенезе повреждения гепатоцитов значительную роль играет тканевая гипоксия, приводящая к нарушению функций митохондрий, истощению запасов АТФ с активацией свободнорадикальных процессов [7, 16], включение
в комбинированную терапию пациентов с ХСН и СД 2 типа препаратов, содержащих митохондриальные субстраты — янтарную кислоту (сукцинат), перспективно как с позиции дополнительного влияния на течение ишемических процессов в кардиомиоците, так и гепато-ците.
Особый интерес представляет препарат из группы производных 3-оксипиридина Мексикор® (ООО «ЭкоФарм-Инвест», Россия), для которого характерно сочетание двух фармакологических свойств — антигипоксического и антиоксидантного. В качестве антигипоксанта препарат Мексикор® активирует сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы, что уменьшает кислородоёмкий процесс окисления жирных кислот (продукция того же количества АТФ при меньшем потреблении О2). Способность прямо повышать энергосинтезирующую функцию митохондрий путём увеличения доставки и потребления сукцината ишемизированными клетками, участвовать в реализации феномена быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, а также активации митохондриальной дыхательной цепи, ведущих, в итоге, к быстрому ресинтезу АТФ, реализуются в эффективности препарата Мексикор® как миокардиального цитопротектора. Показана эффективность и безопасность дополнительного применения препарата Мексикор® при лечении ХСН [8, 9], ИБС [3], стабильной стенокардии [4]. Вместе с тем, Мексикор® обладает выраженной антиоксидантной активностью, что позволяет при его использовании уменьшить клинические проявления оксидативного стресса. Однако данных о возможности применения препарата Мексикор® у пациентов с ХСН и СД 2 типа с точки зрения воздействия на функциональное состояние печени в доступной литературе мы не встретили.
Цель нашего исследования состояла в оценке гепатопро-текторных возможностей препарата Мексикор® при его использовании в комбинированной терапии больных с ХСН и СД 2 типа.
Материалы и методы
Проведено открытое проспективное рандомизированное 16-недельное исследование влияния препарата Мексикор® в составе комбинированной терапии у больных с ИБС и СД 2 типа на структурнофункциональное состояние печени. В исследование были включены 60 пациентов в возрасте 45-65 лет, с ХСН 1-11 функциональных классов по классификации ОССН (2002) и СД 2 типа с целевым уровнем гликиро-ванного гемоглобина < 7,5% [2]. Все больные исходно имели уровень общего холестерина > 5,0 ммоль/л и ТГ > 1,7 ммоль/л, индекс НОМА > 2,7, индекс массы тела > 25 кг/м2. Включённые в исследование пациенты имели клинико-ультразвуковые признаки неалкогольного стеатоза печени [21]. Пациенты, имеющие зависимость от алкоголя (приём алкоголя более 30 г в сутки), в исследование не включались. Протокол ис-
следования был одобрен Региональным этическим комитетом.
После проведённой рандомизации на две группы пациентам 1-й (основной) группы (30 человек) в дополнение к базисной терапии ИБС (ингибитор ангиотензинпрев-ращающего фермента, в-адреноблокатор, антиагрегант, статин, доза которого в ходе исследования не изменялась, при необходимости антагонисты кальция, нитраты) назначался препарат Мексикор® (ООО «ЭкоФармИнвест», Россия) в дозе 0,4 г/сут перорально. Продолжительность исследования составила 16 недель. 2-я (контрольная) группа также включала 30 человек. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру проводимой базисной терапии. Средние дозировки препаратов базисной терапии в 1-й и 2-й группах достоверно не различались. Исходная характеристика групп больных представлена в табл. 1.
Всем пациентам проводилось физикальное обследование, включавшее оценку общего состояния, офисное измерение артериального давления на обеих руках в положении сидя по стандартной методике, антропометрию. Для верификации функционального класса ХСН были использованы критерии ОССН (2002) и тест с 6-минутной ходьбой. Оценка структурного состояния печени проводилась на ультразвуковом сканере My Lab-90 (ESAOTE, Италия) с оценкой эхогенности печёночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала для выявления жировой дистрофии по ультразвуковой шкале Ergfin Yilmaz [21] и выделением следующих ультразвуковых классов: IA, IB, IC, II, III. Для оценки функционального состояния печени исследовали активность АЛТ и АСТ, ЩФ и ГГТП, общего белка и альбумина, общего билирубина, тимоловой пробы и протромбинового индекса в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе LIASYS-2 (AMS, Италия). Кроме того, рассчитывали индекс стеатоза печени по Lee Jeong-Hoon et al. (2010) [24].
Состояние антиоксидантной системы оценивали путём определения активности антиоксидантных энзимов (ка-талаза, супероксиддисмутаза) в плазме крови и эритро-
цитах пациентов. Активность каталазы в эритроцитах определяли методом М.А. Королюк (1988) и соавт., активность супероксиддисмутазы — методом В.А. Костюк и соавт. (1990). Перекисное окисление липидов оценивали по содержанию ДК и МДА. Уровень ДК определяли модифицированным методом Z. Placer и соавт. (1976), МДА — с помощью тиобарбитуровой кислоты модифицированным методом И.Д. Стальной (1977).
Синдром ХСВ оценивали путём определения уровня С-реактивного белка, ИЛ-1Р, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) иммуноферментным методом.
Изучали ряд метаболических показателей, отражающих состояние углеводного (глюкоза крови натощак, базальный уровень инсулина с расчётом HOMA и QUICKI индекса), липидного (общий холестерин и его фракции, ТГ, ИА) обменов.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 7 методами параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимыми считали отклонения при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Все пациенты, включённые в исследование, имели ультразвуковые признаки стеатоза печени: диффузная гиперэхогенная эхоструктура, усиление эхострукту-ры печени по сравнению с почками, нечёткость сосудистого рисунка, дистальное ослабление сигнала [32], увеличение ультразвуковых размеров печени. По окончании 16-недельной терапии препаратом Мек-сикор® в составе комбинированной терапии ХСН у больных с СД 2 типа отмечено уменьшение размеров печени как в 1-й, так и во 2-й группе. Отмеченные изменения носили статистически незначимый характер в обеих группах.
Включение препарата Мексикор® в комбинированную терапию сопровождалось достоверным снижением процента больных с изначально более высоким классом структурных изменений по данным ультразвукового
Таблица І. Исходная характеристика групп пациентов с ХСН и СД 2 типа, включённых в исследование (М ± т)
Параметр Основная группа Контрольная группа
Количество больных З0 З0
Средний возраст больных, годы 60,9 ± 6,7 60,З ± 8,1
Мужчины/женщины 11/19 1З/17
Пациенты с ГБ /без ГБ З0 З0
Инфаркт миокарда в анамнезе, кол-во 2 4
Функциональный класс ХСН 1,7 ± 0,46 1,66 ± 0,47
Индекс массы тела, кг/м2 ЗЗ,85 ± 4,97 З2,07 ± З,84
Средняя доза бисопролола, мг/сут 7,З ± 2,5 ,4 2, +1 ,6
Средняя доза эналаприла, мг/сут ,5 4, +1 ,2 16,9 ± 4,8
Средняя доза аторвастатина, мг/сут 20 20
Средняя доза ацетилсалициловой кислоты, мг/сут 75 75
Средняя доза гликлазида, мг/сут 5З ± 14,4 54 ± 15,З
Средняя доза метформина, мг/сут ,8 З, +1 ,З 2, 8 ,З 6, 5 +1 ,5 8, 8
исследования: по Е. Yllmaz — 1В, 1С и II (76,6%), за счёт увеличения процента пациентов с 1А классом в конце 16-недельной терапии (73,3%). Во 2-й группе показатели класса по шкале Е. Yllmaz практически не изменились.
Под влиянием препарата Мексикор® в составе комбинированной терапии ХСН у пациентов с СД 2 типа наблюдалась благоприятная динамика показателей, отражающих функциональное состояние печени (табл. 2). Исходно повышение активности АСТ и АЛТ выше нормальных значений (но не более трёхкратного превышения нормы) отмечалось в 20% случаев в 1-й группе и в 23,3% — во 2-й группе.
Через 16 недель терапии препаратом Мексикор® в составе комбинированной терапии ХСН у больных с СД 2 типа ни у одного пациента в 1-й группе более не регистрировалась гиперферментемия, тогда как во 2-й группе в 10% случаев сохранилось повышение уровня активности АСТ. Разница между группами статистически значима. Кроме того, отмечено достоверное снижение активности АСТ и АЛТ в группе пациентов, дополнительно принимающих Мексикор® (Д,% = -39,06 и Д,% = -26,93 соответственно vs Д,% = - 4,1 и Д,% = -0,98 во 2-й группе). Отмечено снижение активности как ЩФ, так и ГГТП у пациентов, получающих комбинированную терапию с включением препарата Мексикор®. Активность ЩФ снизилась на 22,7% в 1-й vs 0,34% во 2-й группе (р < 0,05), а ГГТП на 41,86% vs 6,94 в 1-й и 2-й группах соответственно (р < 0,05). Кроме того, в группе пациентов, получающих Мексикор® в составе комбинированной терапии ХСН и СД 2 типа, статистически значимо уменьшился процент больных с гиперферментемией ГГТП (с 26,7 до 0%), тогда как во 2-й группе повышение ГГТП выше 54 ед/л у мужчин и более 35 ед/л у женщин сохранилось у 20% пациентов. Обращает на себя внимание достоверное увеличение ПТИ в 1-й группе (Д,% = 7,54 vs Д,% = -1,04 в 1-й и 2-й группах соответственно, р < 0,05).
Лабораторные показатели синдрома печёночно-клеточной недостаточности (содержание общего белка и альбумина в крови), а также синдрома мезенхимального
воспаления (тимоловая проба) под влиянием терапии статистически значимых изменений не претерпели.
Индекс стеатоза печени в 1-й группе статистически значимо уменьшился на 9,43%, тогда как во 2-й группе увеличился на 2,46%, что может быть связано со снижением показателей активности АЛТ и АСТ, при неизменном в ходе исследования индексе массы тела как в 1-й, так и во 2-й группе.
Отмеченное в ходе проводимого исследования положительное влияние препарата Мексикор® на функциональные показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, опосредуется антиоксидант-ным эффектом препарата. Исходно в обеих группах отмечена значительная интенсификация процессов пере-кисного окисления липидов: увеличение содержания как первичных (ДК), так и конечных продуктов пероксида-ции (МДА), коррелирующая с выраженностью синдрома цитолиза. Выявлена положительная корреляционная связь между активностью АЛТ и уровнем ДК (г = -0,36, р < 0,05), АЛТ и индексом стеатоза (г = -0,53, р < 0,05).
Включение препарата Мексикор® в состав комбинированной терапии больных ХСН и СД 2 типа сопровождалось уменьшением содержания ДК на 29,3%, (р < 0,05), МДА на 33, 2% (р < 0,05), тогда как изменения этих показателей во 2-й группе соответственно составили Д,% = - 9,8 % и Д,% = - 6,0% соответственно (р > 0,05). В проведённом исследовании на фоне 16-недельной терапии препаратом Мексикор® в составе комбинированной терапии больных ХСН и СД 2 типа было отмечено положительное влияние препарата на показатели активности ферментов антиоксидантной защиты.
Активность исходно значимо сниженной СОД эритроцитов в 1-й группе в ходе 16-недельной терапии препаратом Мексикор® возросла на 20,6%, (р < 0,05), а во 2-й группе лишь на 3,8% (р > 0,05). Отмечено достоверное повышение активности каталазы эритроцитов в 1-й и 2-й группах на 17,3% vs 12,3% соответственно. Разница между группами статистически незначима. Для многих ферментов, в том числе для супероксиддисмута-зы и каталазы, характерна перекрёстная регуляция ак-
Таблица 2. Влияние комбинированной терапии с включением препарата Мексикор® на функциональное состояние печени у пациентов с ХСН и СД 2 типа (М ± т)
Показатель 1-я группа 2-я группа
Исходно Через 16 недель Д,% исходно Через 16 недель Д,%
Билирубин общий, мкмоль/л 13,8 ± 4,21 12,7 ± 4,37 -8,05# 13,6 ± 5,4 15,4 ± 4,9 13,7
Активность ГГТП, ед/л 33,8 ± 18,4 19,7 ± 8,1*# -41,9 28,6 ± 11,4 26,8 ± 9,12 -6,9
Активность ЩФ, ед/л 2,2 ± 0,8 1,7 ± 0,36*# -22,27 2,9 ± 0,7 2,89 ± 0,63 -0,34
АЛТ, ед/л 31,1 ± 5,3 18,92 ± 8,3*# -39,06# 27,5 ± 11,54 26,4 ± 18,9 -4,1
АСТ, ед/л 29,7 ± 11,9 21,67 ± 4,94*# -26,93 20,9 ± 8,4 20,45 ± 6,3 -0,98
Тимоловая проба, ед 1,7 ± 0,98 1,79 ± 0,54 3,47 1,72 ± 0,35 1,91 ± 0,5 11,04
Общий белок, г/л 70,6 ± 6,94 70,86 ± 7,8 0,35 66,9 ± 4,54 65,3 ± 5,12 -2,39
Альбумин, г/л 43,3 ± 7,7 45,16 ± 8,06 4,25 34,8 ± 5,96 35,13 ± 4,88 0,95
ПТИ,% 84,0 ± 9,31 90,3 ± 4,3*# 7,54 83,13 ± 10,88 82,26 ± 9,92 -1,04
Индекс стеатоза, ед 47,4 ± 8,95 42,9 ± 5,74*# -9,43# 40,6 ± 5,07 41,28 ± 5,44 2,46
Примечание. * — достоверность различий в сравнении с исходными показателями (р < 0,05); # — достоверность различий между группами (р < 0,05).
Заряд энергии для каждой клеточки
• Эффективное лечение и профилактика:
- острого коронарного синдрома;
- хронической формы ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности;
- нарушений кровоснабжения головного мозга (ишемический инсульт, дисцирку-ляторная энцефалопатия, легкие и умеренные когнитивные расстройства).
www.ephi.ru тел. +7 (495) 777-41-17 Реклама
• Ускорение и оптимизация течения реабилитационного периода при церброваскуляр-ной и сердечно-сосудистой патологии.
• Повышение эффективности гипотензивной терапии.
• Уменьшение токсических эффектов этанола (комплексная терапия абстинентного алкогольного синдрома).
• Повышение адаптации и эмоционального статуса больных.
• Улучшение качества жизни.
Таблица 3. Динамика показателей углеводного и липидного обмена, ИР, ХСВ на фоне включения препарата Мексикор® в комбинированную терапию ИБС у больных с СД 2 типа (М ± т)
Параметр 1-я группа 2-я группа
Исходно 16 недель Д,% Исходно 16 недель Д,%
Глюкоза крови натощак, ммоль/л 5,8 ± 0,5 5,59 ± 0,56 -3,62 5,96 ± 0,62 5,91 ± 0,51 -0,83
НЬА1с,% 7,04 ± 1,8 6,1 ± 1,43** -13,35 6,77 ± 0,64 6,88 ± 0,55 1,62
Индекс Нота 5,8 ± 1,7 4,9 ± 0,8** -15,5 4,89 ± 1,61 4,32 ± 1,0 -11,6
Индекс Quicky 1,38 ± 0,54 1,78 ± 0,98 28,98* 1,44 ± 0,57 1,43 ± 0,28 -0,69
Холестерин, ммоль/л 5,5 ± 1,22 5,24 ± 1,05 0,95 5,33 ± 0,9 5,37 ± 0,65 0,75
ТГ, ммоль/л 2,24 ± 1,06 1,66 ± 0,52** -25,89* 1,54 ± 0,3 1,57 ± 0,25 1,94
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,08 ± 0,75 2,9 ± 0,96 -5,84* 2,68 ± 0,59 2,75 ± 0,51 2,61
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,14 ± 0,24 1,19 ± 0,25 4,39 1,14 ± 0,17 1,09 ± 0,15 -4,39
ИА 3,87 ± 1,37 3,56 ± 0,97 О -8, 3,7 ± 0,61 3,97 ± 0,59 7,29
СРБ, мг/л 22,4 ± 4,5 10,7 ± 6,3* -52,2* 21,8 ± 6,9 17,4 ± 8,5 -20,2
ИЛ-1Р, пг/мл 14,9 ± 3,7 7,97 ± 4,4** -46,5 15,28 ± 5,8 13,3 ± 4,3 -12,95
ИЛ- 6, пг/мл 11,02 ± 7,7 7,1 ± 3,86 -35,57 12,59 ± 4,99 10,1 ± 3,52 -19,7
ФНО-а, пг/мл 22,15 ± 10,7 14,9 ± 3,73** -32,73* 20,29 ± 9,1 18,03 ± 5,1 -11,14
ДК, ед. А/мл 0,58 ± 0,03 0,41 ± 0,02* -29,3* 0,51 ± 0,02 0,46 ± 0,02 -9,8
МДА нм, мкмоль/л 6,23 ± 0,14 4,16 ± 0,17* -33,2* 6,15 ± 0,21 5,78 ± 0,28 -6,0
Каталаза эритроцитов, мкмоль Н202/мл мин 535,9 ± 9,2 628,3 ± 8,4* 17,3 529,4 ± 10,8 594,3 ± 8,6* 12,3
СОД эритроцитов, у.е./мкл эритроцитов 13,6 ± 0,25 16,4 ± 0,34* 20,6* 13,2 ± 0,53 13,7 ± 0,41 3,8
Примечание. * — достоверность различий в сравнении с исходными показателями (р < 0,05); # — достоверность различий между группами (р < 0,05).
тивности [26]. Кроме того, согласно данным литературы, такого типа разнонаправленное изменение активности обсуждаемых ферментов антиоксидантной защиты характерно для гипоксии [11]. Существует мнение о том, что восстановление пероксида водорода может служить дополнительным источником молекулярного кислорода [11, 12]. Каталаза, выполняя антиоксидантную функцию, компенсаторно повышает коэффициент полезного использования экзогенного кислорода в энергетических целях вследствие частичного возвращения в метаболические цепи окислительного фосфорилирования того молекулярного кислорода, который восстанавливается в организме по одноэлектронному пути.
Важную роль в формировании синдромов цитолиза и холестаза играют иммуновоспалительные реакции с повышенной экспрессией провоспалительных цито-кинов. В проведённом исследовании исходно отмечено статистически значимое увеличение содержания всех определяемых провоспалительных цитокинов (СРБ, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а), наиболее значимые изменения претерпели СРБ и ФНО-а, корреллируя с активностью АЛТ (г = 0,36, р < 0,05; г = 0,32, р < 0,05 соответственно) (табл. 3). По окончании 16-недельного приёма препарата Мексикор® в составе комбинированной терапии больных ХСН и СД 2 типа отмечено достоверное снижение содержания ИЛ-1Р и ФНО-а на 46,5 и 32,73% соответственно vs 12,95 и 11,4% в контрольной группе. Содержание ИЛ-6 в обеих группах статистически значимых изменений не претерпело.
Выявлено благоприятное влияние препарата Мексикор® в составе комбинированной терапии больных ХСН и СД 2 типа на метаболические показатели, характеризующие углеводный и липидный обмен (табл. 3). К 16-й неделе исследования гликозилирован-ный гемоглобин у пациентов, получающих Мексикор®
в составе комбинированной терапии, снизился на 13,35% (р < 0,05) по сравнению с таковым во 2-й группе (Д,% = -0,83, р > 0,05). Различия между группами статистически значимы. Результаты проведённого нами исследования свидетельствуют о значимом снижении степени выраженности ИР в 1-й группе больных, применяющих препарат Мексикор® в составе комбинированной терапии. Индекс Нота в 1-й группе снизился на 15,5% vs 11,6% во 2-й группе (р < 0,05), а индекс QUICKI повысился в 1-й группе на 28,98% (р = 0,05) vs Д,% = -0,69% во 2-й (различие между группами статистически значимо).
Положительное влияние препарата Мексикор® в составе комбинированного лечения ХСН у больных с СД 2 типа в течение 16 недель на липидный профиль, прежде всего, выражалось в достоверном снижении уровня ТГ крови у пациентов 1-й группы на 25,89% (р < 0,05), что коррелировало с изменениями УЗ класса по Ylmaz (г = -0, 45, р < 9,05). Кроме того, в 1-й группе отмечено уменьшение процента больных с гипертриглицеридемией более чем в 2 раза — с 56,7 до 26,7%. Во 2-й группе уровень ТГ возрос на 1,94% (р > 0,05), что может иметь негативное значение для пациентов с ХСН и СД 2 типа не только в связи с ролью избыточного количества ТГ в формировании НАЖБП [19], но и стеатоза кардиомиоцитов [18], прогноза фатальных и нефатальных осложнений ИБС [25].
Отмечено статистически значимое снижение ХС ЛПНП в группе пациентов, принимающих Мексикор® в составе комбинированной терапии ИБС (Д,% -5,84 vs 2,61% в контрольной, р < 0,05). Этот гиполипидемический эффект может быть опосредован отмеченным выше снижением степени выраженности ИР, определяющей развитие атерогенной дислипидемии у пациентов с СД 2 типа [27]. Изменение других показателей липидного
спектра (ИА, ХС ЛПВП) было статистически незначимо как в 1-й, так и во 2-й группе.
Выводы
Таким образом, способность препарата Мексикор® оказывать достоверное влияние на ИР, выраженность проявлений оксидативного стресса и маркёров ХСВ, липидснижающее действие при его использовании в комбинированной терапии ХСН и СД 2 типа обуславливает его гепатопротекторные возможности у пациентов с НАЖБП. Отмеченные эффекты препарата Мексикор® улучшают не только метаболические процессы в печени, но и могут значимо снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов этой категории больных.
------------------------------------------------------------®
список литературы
1. Агеев Ф.Т., ДаниелянМ.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) // Сердечная недостаточность. 2004. № 5(1). С. 4-7.
2. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5 выпуск. Сахарный диабет. 2011. 3 (прил).
3. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю. и др. Эффективность цитопротектора Мексикора в неотложной кардиологии // Терапевтический архив. 2004. № 4. С. 60-65.
4. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. и др. Метаболический цитопротектор Мексикор в терапии стабильной стенокардии напряжения // Агрокурорт. 2005. № 2. С. 13-20.
5. КинзерскаяМ.Л. Клинико-функциональные взаимосвязи ремоделирования миокарда со структурно-функциональными характеристиками печени и печеночного кровотока при хронической сердечной недостаточности. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Екатеринбург, 2008.
6. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2010. Том 11. № 1 (57). С. 3-62.
7. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепато-протекторы. М., 2010.
8. Стаценко М.Е., Евтерева Е.Д., Туркина С.В., Фабрицкая С.В., Спорова О.Е. Новые возможности Мексикора в лечении хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. 2010. № 6. С. 28-33.
9. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Фабрицкая С.В., Дудченко Г.П. Возможности сочетанной с Мексикором терапии больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа // Российский кардиологический журнал. 2011. № 6. С. 52-60.
10. СторожаковГ.И., Эттингер О.А. Поражение печени при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2005. № 1. С. 28-32.
11. Сторожук П.Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роля в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток // Вестник интенсивной терапии. 2003. № 3. С. 8-13.
12. Январева И.Н., Павлова Л.П., Баранова Т.И., Баскакова Г.Н. Системнодинамический подход к исследованию адаптационного потенциала человека. СПб: СПбГУ, 2001. С. 105-154.
13. Allen L.A., Felker G. Michael, PocockStuart, McMurray et al. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program // European Journal of Heart Failure. 2009: 11:170-177.
14. Batin P., Wickens M, McentegartD. et al. The importance of abnormalities of liver function tests in predicting mortality in chronic heart failure // Eur Heart J. 1995; 16(11):1613-1618.
15. Bedogni G, MiglioliL., MasuttiF. et al. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study // Hepatology. 2005; 42:44-52.
16. Bhogal R.H., CurbishleyS.M., Weston C.J. Reactive oxygen species mediate human hepatocyte injuri during hypoxia|reoxygenation // Liver Transpl. 2010; 6:1303-1313.
17. Browning J.D., L. S. Szczepaniak, R. Dobbins et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology/ 2004; 40(6):1387-1395.
18. Chiu H.C., Kovacs A., Blanton R.M. et al. Transgenic expression of fatty acid transport protein 1 in the heart causes lipotoxic cardiomyopathy // Circ. Res. 2005; 96:225-33.
19. DayC.P. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis // Gastroenterology. 2005; 129:375-378.
20. Devereux R.B., Roman M.J., Paranicas M. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the Strong Heart Study. Circulation 2000; 101:2271-2276.
21. Ergun Y. The diagnostic role of ultrasonograhyy in liver streatosis // The Turkish Journal of Gastroenterology. 1999; 2:96-100
22. Ingelsson E., ArnlovJ., Sundstrom J. et al. Novel metabolic risk factors for heart failure // J. Am .Coll. Cardiol. 2005; 46: 2054-2060.
23. Gupte P., AmarapurkarD., AgalS. et al. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2004; 19(8):854-858.
24. LeeJeong-Hoon, KimDonghe, KimHwaJung et al. Hepatic steatosis index: A simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease // Digestive and Liver Disease. 2010; 42(7): 503-508.
25. EberlyL.E., Stamler J., NeatonJ.D. Relation of triglyceride levels, fasting and nonfasting, to fatal and nonfatal coronary heart disease // Arch. Intern. Med. 2003; 163(9):1077-1083.
26. MarklundS.L. Properties of extracellular superoxide dismutase from human lung // Biochem. J. 1984; 220:269-272.
27. Miccoli R., Bianchi C., Penno Giuseppe, Del Prato S. Insulin resistance and lipid disorders // Future Lipidology. 2008; 3(6):651-664.
28. M0llerS., Dumcke C.W., Krag A. The heart and the liver // Expert Rev. Gastroenterol Hepatol. 2009; 3(1):51-64.
29. NaschitzJ.E., Slobodin G., Lewis R.J. et al. Heart diseases affecting the liver and liver diseases affecting the heart // Am. Heart J. 2000; 140(1):111-120.
30. RijzewijkLuukJ.,JonkerJacqueline T, van derMeerRutgerW. et al. Effects of hepatic triglyceride content on myocardial metabolism in type 2 diabetes // Am. Coll. Cardiol. 2010; 56:225-233.
31. RogerV.L., Go A.S., Lloyd-JonesD.M. et al. Heart disease and stroke statistics - 2011 update: a report from The American Heart Association. Circulation. 2011; 123:18-209.
32. SanyalA.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002; 123:1705-25.
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов.
Авторы выражают благодарность компании ООО «ЭкоФармИнвест» (Россия).
