Гепарининдуцированная тромбоцитопения у онкогематологических больных с миелотоксической тромбоцитопенией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.155.294-02:615.273.53

ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С МИЕЛОТОКСИЧЕСКОЙ

ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ

Галстян Г.М., Колосова И.В., Модел С.В., Троицкая В.В., Орел Е.Б.

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва

Резюме. Представлены клинические наблюдения случаев развития гепарининдуцированной тромбоцитопении у онкогематологических больных после проведения циторедуктивной терапии. Описаны сложности диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении у пациентов с исходно низким количеством тромбоцитов крови, зависимых от трансфузий концентратов тромбоцитов. Представлена тактика длительной альтернативной антикоагулянтной терапии фондапаринуксом при развитии тромбофлебитов и проведении заместительной почечной терапии.

Ключевые слова: гепарининдуцированная тромбоцитопения; тромбоз; химиотерапия; концентрат тромбоцитов; фондапаринукс; заместительная почечная терапия.

Для цитирования: Галстян Г.М., Колосова И.В., Модел С.В., Троицкая В.В., Орел Е.Б. Гепарининдуцированная тромбоцитопения у онкогематологических больных с миелотоксической тромбоцитопенией. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(3): 53-57.

HEPARIN-INDUCED THROMBOCYTOPENIA IN ONCOHEMATOLOGICAL PATIENTS WITH MYELOTOXIC

THROMBOCYTOPENIA

Galstyan G.M., Kolosova I.V., ModelS.V., Troitskaya V.V., OrelE.B.

Hematological Research Center, 125167, Moscow, Russia

Summary. Clinical observations of heparin-induced thrombocytopenia in oncohematological patients after cytoreductive therapy are presented. Difficulties in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in patients with initially low blood platelet count, depending on transfusions of concentrated platelets, are discussed. The strategy of long-term alternative anticlotting therapy with fondaparinux in thrombophlebitis and substitute renal therapy is presented.

Key words: heparin-induced thrombocytopenia; thrombosis; chemotherapy; concentrated platelets; fondaparinux; substitute renal therapy.

Citation: Gematologiya i transfuziologiya. 2015; 60(3): 53-57. (in Russian)

Гепарининдуцированная тромбоцитопения II типа (ГИТ II) - серьезное осложнение гепаринотерапии. Она возникает вследствие образования антител класса IgG против комплекса гепарина с тромбоцитарным фактором IV (ФГУ), содержащимся в а-гранулах тромбоцитов. В результате образуется комплекс, состоящий из IgG, тромбоцитов и тромбоцитарного ФГУ, который взаимодействует с тромбоцитарными Fc-рецепторами, что приводит к активации, агрегации и деструкции тромбоцитов, вследствие чего выделяются прокоагу-лянтные фосфолипиды [1].

Клинически ГИТ II проявляется через 5-14 дней после начала гепаринотерапии и проявляется тромбозами и тромбоцитопенией. Диагноз ГИТ II устанавливают на основании выявления тромбоцитопении менее 100 . 109/л или уменьшения количества тромбоцитов крови на 50% от исходного уровня, которые возника-

Для корреспонденции:

Галстян Геннадий Мартинович, доктор мед. наук, заведующий научно-клиническим отделением анестезиологии и реаниматологии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. Адрес: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д.4. Телефон: +7(495) 612-48-59. E-mail: [email protected].

Corresponding author:

Galstyan Gennadiy, MD, PhD, DSc ([email protected]).

ют на 5-10-е сутки от начала гепаринотерапии, артериальных или венозных тромбозов, исключения других причин тромбоцитопении [1]. Существует шкала диагностики ГИТ, которая называется 4Т, в ней каждому из этих клинических симптомов придается от 0 до 2 баллов [2]. Именно клиническая оценка является решающей в диагностике ГИТ, лабораторные исследования лишь подтверждают клинический диагноз.

В то же время мало известно о развитии ГИТ II у больных с исходно выраженной тромбоцитопенией, обусловленной циторедуктивной химиотерапией. Одним из критериев диагностики шкалы 4Т, как отмечено [2], является отсутствие других причин тромбоцитопении, которые часто имеются у онкогематологических больных. При развитии ГИТ у этих больных могут возникнуть проблемы не только с диагностикой, но и с лечением этого осложнения, антикоагуляцией при проведении заместительной почечной терапии, создании медикаментозного замка для предотвращения окклюзии просвета катетера.

Цель настоящего сообщения - представить сложности клинической диагностики и лечения ГИТ II у онко-гематологических больных.

Клиническое наблюдение 1

Больной С., 63 лет, поступил в гематологическое отделение ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава

Рис. 1. ЭКГ больного Ф., 63 года. Низкоамплитудная ЭКГ. Выраженная синусовая тахикардия с ЧСС 133 в 1 мин. Резкое отклонение электрической оси сердца влево. Ротация сердца относительно продольной оси по часовой стрелке. Бифасцикулярный блок: сочетание блокады передне-верхнего разветвления левой ножки пучка Гиса с блокадой правой ножки пучка Гиса. Появившийся на фоне исходных блокадных нарушений реполяризации монофазный подъем сегмента 8Т в отаедениях II, III, аVF, V5 свидетельствует об остром повреждении миокарда левого желудочка.

России (ГНЦ, Москва) с диагнозом острого миелобластного лейкоза, который, учитывая данные морфологических и ци-тогенетических исследований костного мозга (5q-), развился в исходе миелодиспластического синдрома. Болезнь дебютировала с панцитопении: в крови лейкоциты 2,5 . 109/л, эритроциты 1,97 . 1012/л, тромбоциты 108 . 109/л. В миелограмме от 04.03.2015 бластные клетки 20%, незрелые гранулоциты 8,8%, зрелые гранулоциты 36,4%, мегакариоциты в достаточном количестве, по данным цитохимического исследования, бластные клетки миелоидной дифференцировки, миелопе-роксидаза - положительные в 13%, а-нафтилэстераза - невысокая активность, PAS-позитивный материал в диффузном и диффузно-гранулярном виде. Больной похудел за 1,5 мес на 8 кг После венепункций отмечались множественные тромбофлебиты поверхностных вен левого плеча и предплечья. В коагулограмме: активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ) 40 с, протромбин по Квику 88%, фибриноген 6,9 г/л. Была начата терапия эноксапарином натрия (клексаном) в дозе 40 мг/сут.

С 17 по 23.03.2015 больному был проведен курс химиотерапии азацитидином (75 мг/м2 подкожно 1 раз в день в течение 7 дней). Послекурсовой период осложнился развитием панцитопении (лейкоциты 1,1 . 109/л, эритроциты 2,4 . 1012/л, тромбоциты 92 . 109/л), сепсисом, появлением септических отсевов на коже верхних и нижних конечностей, правосторонней пневмонией. Для обеспечения сосудистого доступа, учитывая отсевы на коже, было решено воздержаться от катетеризации центральной вены. Поэтому 10.04.2015 была пунктирована v. basilica на правом плече, через которую в верхнюю полую вену был проведен периферически вводимый центральный венозный катетер (ПВЦВК) (Peripherally Inserted Central Catheter - PICC line, "Bard Access Systems"). Учитывая клиническую картину сепсиса, начали

эмпирическую антибактериальную терапию имипенемом и линезолидом, в связи с сохраняющимися тромбозами терапия эноксапарином натрия была заменена на постоянную круглосуточную инфузию нефракционированного гепарина, доза которого варьировала под контролем АЧТВ от 300 до 500 ЕД/ч. В результате проводимой терапии в течение недели нормализовалась температура тела, отмечен регресс правосторонней пневмонии, в то же время появился и стал нарастать отек правого плеча, предплечья, несмотря на увеличение скорости инфузии гепарина до 1000 ЕД/ч. В коагулограмме: АЧТВ 60 с, протромбин по Квику 54%, фибриноген 5,2 г/л. В анализе крови отмечено постепенное снижение концентрации тромбоцитов, которая достигла 19.04.2015 (на 10-е сутки гепаринотерапии) 38 . 109/л. По данным ультразвукового исследования выявлен обтурирующий тромбоз дистального и среднего сегментов правой подключичной вены, частичный тромбоз правой плечевой вены в среднем и проксимальном сегментах, аксиллярной вены. Учитывая отсутствие эффекта от гепаринотерапии, тромботические осложнения, а также усугубление тромбоцитопении, заподозрили ГИТ II. Исследовано содержание антител к комплексу гепарин-тромбоцитарный ФГУ иммунотурбидиметрическим методом (ACL TOP, "Instrumentation Laboratory"), их концентрация составила 9,7 ЕД/мл (норма до 1 ЕД/л). Метод полностью автоматический, позволяет в течение четверти часа выявить с чувствительностью 90% антитела к комплексу гепарин - тромбоцитарный ФЩ относящиеся к классу IgM и IgG. Сочетание клинической картины тромбозов, возникших и прогрессирующих на фоне длительной терапии гепарином, относительного снижения концентрации тромбоцитов у больного с исходной миелотоксической тромбоцитопенией и обнаружения антител к комплексу гепарин - тромбоцитар-ный Ф^ позволило подтвердить диагноз ГИТ II (6 баллов

по шкале 4Т [3]). Периферически вводимый центральный венозный катетер был удален, гепарин отменен, начата терапия фондапаринуксом натрия (арикстрой) в дозе 7,5 мг/сут подкожно. На подобранной дозе фондапаринукса натрия анти-Ха-активность в плазме составила 0,35, по данным ультразвукового санирования отмечен регресс тромботических осложнений, реканализация дистального и среднего сегментов подключичной вены, среднего и проксимального сегментов плечевой вены, аксиллярной вены. В то же время для проведения антибиотической терапии, заместительной терапии компонентами крови больной по-прежнему нуждался в венозном доступе. Была катетеризирована периферическая вена на левом плече, однако из-за ГИТ создать медикаментозный антикоагулянтный замок между инфузиями с гепарином было нельзя, попытки использовать в качестве антикоагулянта цитрат натрия привели к раздражающему действию последнего на периферическую вену и развитию тромбофлебита. В связи с этим было принято решение продолжить терапию фондапаринуксом натрия не подкожно, а в той же суточной дозе, но растворенной в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида, внутривенно в виде постоянной круглосуточной инфузии в периферический катетер. В результате этой терапии ежедневно мониторируемая активность анти-Ха поддерживалась на уровне от 0,52 до 0,69, через 15 дней терапии отмечен полный регресс тромботических осложнений, титр антител к гепарину-тромбоцитарному Ф!У снизился до 1,6 ЕД/л. Больному был проведен второй курс лечения аза-цитидином в течение 7 дней, после окончания которого больной был переведен на пероральный прием ривароксабана (ксарелто) в дозе 15 мг/сут и выписан домой.

Клиническое наблюдение 2

Больной Ф., 63 лет, поступил в ГНЦ (Москва) 30.07.2012 в связи с впервые выявленным острым миелоид-ным лейкозом (М2-вариант). В анамнезе у больного были об-литерирующий атеросклероз брюшного отдела аорты и магистральных отделов нижних конечностей, окклюзия правого бедренно-подколенного сегмента, тромбэндартерэктомия из правой поверхностной бедренной и подколенной артерии, бедренно-подколенное шунтирование протезом Ооге-Тех (09.07.2001), ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения функциональный класс III, нарушения ритма и проводимости сердца: пароксизмальная форма мерцательной аритмии с тахисистолией желудочков, бифасцикулярный блок внутрижелудочкового проведения.

Впервые в мае 2012 г у больного появились немотивированная слабость, лихорадка. При обследовании в крови выявлены панцитопения (эритроциты 3,47 • 1012/л, тромбоциты 82 • 109/л, лейкоциты 2,1 • 109/л, сегментоядерные 27%, палоч-коядерные 8%, эозинофилы 3%, лимфоциты 50%, моноциты 12%), антитела класса к вирусу Эпштейна-Барр. Был заподозрен инфекционный мононуклеоз, проведена терапия валацикловиром без эффекта, изменения в анализах крови сохранялись, в связи с чем выполнена трепанобиопсия костного мозга. В миелограмме от 03.08.2012 обнаружено 34,7% бласт-ных клеток. На основании клинической картины, данных исследования гемограммы и миелограммы, цитохимического и иммунофенотипического исследований бластных клеток у больного был диагностирован острый миелоидный лейкоз (М2-вариант по РАВ-классификации [4]). 08.08.12 больному провели первый курс химиотерапии азацитидином в суточной дозе 75 мг/м2 в течение 7 дней. Учитывая анамнестические данные (нарушения ритма, тромботические осложнения), во время проведения химиотерапии больной получал терапию низкомолекулярным гепарином (эноксапарин 40 мг/сут п/к). В посткурсовом периоде максимальное снижение концентрации лейкоцитов отмечено до 1,3 • 109/л, тромбоцитов до 17 .109/л, гемоглобина до 56 г/л. Проводили многократные трансфузии концентратов тромбоцитов, эритроцитов. На 22-й день перерыва после курса терапии азацитидином в миелограмме количество бластных клеток снизилось до

Рис. 2. На серии томограмм в теменно-затылочных областях определяются участки гиперинтенсивного МР-сигнала неправильной треугольной формы. Выявленные изменения соответствуют картине ишемического повреждения с геморрагическим компонентом.

1,2-5,6%, однако сохранялись признаки миелодисплазии, панцитопении, что свидетельствовало о частичном ответе на химиотерапию. После восстановления показателей периферической крови с 07 по 13.09.12 был проведен второй курс терапии азацитидином, во время которого также проводили терапию эноксапарином. На 6-е сутки курса химиотерапии на фоне миелотоксического агранулоцитоза у больного появилась лихорадка; сывороточная концентрация прокаль-цитонина составила 4 нг/мл, в легких стали выслушиваться влажные мелко- и среднепузырчатые хрипы, рентгенологически выявлены признаки двусторонней пневмонии. Терапия моксифлоксацином в дозе 400 мг/сут, а затем имипенемом (2 г/сут) была неэффективна. Появились признаки острой дыхательной недостаточности, сепсиса, септического шока, в связи с чем больного перевели в отделение реанимации и интенсивной терапии, где из-за тяжелого состояния состояния, прогрессии дыхательной недостаточности начата искусственная вентиляция легких. Учитывая выраженную гипоксемию, рентгенологическую картину, заподозрили пневмоцистную пневмонию, начали терапию триметоприм/ сульфаметоксазол в дозе 120 мг/кг в сутки. Диагноз пнев-моцистоза был подтвержден обнаружением пневмоцист в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. В посеве крови от 19.09.2012 был выявлен Enterococcus faecium, к терапии добавлен даптомицин в дозе 500 мг/сут. Тем не менее состояние больного оставалось тяжелым: сохранялась картина септического шока, появилась острая почечная недостаточность, развился гемодинамически значимый пароксизм трепетания предсердий с тахисистолией желудочков, который не удалось купировать медикаментозно, и синусовый ритм восстановился только после электрической кардиоверсии. Сохранялся миелотоксический агранулоцитоз, анемия до 60 г/л, тромбоцитопения до 15 . 109/л. Проводились заместительные трансфузии концентратами тромбоцитов, эритро-цитной взвесью. В посевах крови стали повторно высеваться Candida lusitaniae. К терапии был добавлен каспофунгин, а затем к нему добавлен флюконазол. В связи с септическим шоком, острой почечной недостаточностью 19.09.12 начата непрерывная веновенозная гемодиафильтрация (ГДФ), антикоагуляцию проводили постоянной инфузией гепарина в дозе 500 ЕД/ч. Обращало на себя внимание частое тромбиро-вание экстракорпорального контура, в связи с чем пришлось увеличивать дозу гепарина до 750-1000 ЕД/ч. Через 2 сут

после начала ГДФ (21.09.2012) у больного развился острый инфаркт миокарда: по данным эхокардиографии отмечено появление гипокинеза межжелудочковой перегородки, на ЭКГ появились блокада левой ножки пучка Гиса, подъем сегментов ST в отведениях II, III, V4, V5, повышение сывороточных концентраций тропонина до 101 нг/мл (18.09.2012 концентрация тропонина сыворотки была 0,02 нг/мл, диагностически значимый уровень - выше 0,04 нг/мл), КФК до 500 ЕД/л (норма до 180 ЕД/л), КФК-МБ до 170 ЕД/л (норма до 24 ЕД/л). При ультразвуковом сканировании сосудов обнаружен тромбоз правой внутренней яремной вены. Выполнена коронарная ангиография, при которой обнаружена подострая окклюзия передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, проведены транслюминальная баллонная ангиопластика и стентирование передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. При магниторезонансной томографии выявлены очаги ишемии в теменно-затылочных областях с обеих сторон и в левой височной доле и лобно-темен-ной области. Многочисленные тромботические осложнения, возникшие на фоне гепаринотерапии и выраженной тромбо-цитопении (даже при заместительной терапии концентратами тромбоцитов не удавалось повысить их концентрацию в крови выше 40 . 109/л), позволили заподозрить у больного ГИТ II. В плазме крови больного иммунотурбидиметриче-ским методом (ACL TOP, "Instrumentation Laboratory") были выявлены антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный ФГУ в титре 4,5, что подтвердило диагноз ГИТ II. Терапия гепарином была прекращена. В дальнейшем антикоагуляцию при проведении процедур заместительной почечной терапии выполняли с помощью фондапаринукса натрия в дозе 5 мг внутривенно болюсно на процедуру. Активность анти-Ха при этом была на уровне 0,6. Течение даже длительной ГДФ протекало без осложнений, новых тромботических осложнений не было. Тромбоциты крови сохранялись на уровне 40-46 . 109/л. Однако у больного продолжали высеваться из крови Candida lusitaniae, сохранялась клиническая картина сепсиса. Больной скончался 05.10.2012 от рефрактерного к терапии септического шока.

Обсуждение

Особенностями описанных клинических наблюдений является развитие ГИТ II у больных острыми лейкозами на фоне уже имеющейся тромбоцитопении, вызванной как опухолевым поражением костного мозга, так и проводимой химиотерапией. В этих условиях диагностика ГИТ II может быть особенно сложна, поскольку у этой категории она устанавливается на основании усугубления тромбоцитопении, либо даже отсутствия эффекта от трансфузии концентратов тромбоцитов, для чего у этой категории больных всегда есть другие причины - инфекционные осложнения, появление антитромбоцитарных антител и т.д. Более того, эти колебания концентрации тромбоцитов происходили в очень небольшом диапазоне. В литературе имеются лишь единичные сообщения о ГИТ при лечении больных лейкозами. Описан случай ГИТ при использовании нефракционированного гепарина и эноксапарина у 6-летней девочки, больной острым лимфобластным лейкозом, которая получала их в связи с катетерассоции-рованным тромбозом, но при этом исходно у нее было 151 . 109/л тромбоцитов в крови [5]. Три случая развития ГИТ наблюдали у больных с миелопролифератив-ными заболеваниями (эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия), протекавшими с тромбоци-тозом (600-700 . 109/л), которые получали для лечения тромботических осложнений эноксапарин [6]. Имеется казуистическое описание [7], когда у больного острым

лейкозом в состоянии ремиссии, перенесшего за 5 дней до эксфузии костного мозга ГИТ с тромбозами, собрали для трансплантации аутологичный костный мозг, при этом в качестве антикоагулянта в мешке использовали гепарин, что привело к тромбообразованию в собранной костно-мозговой взвеси. Приведены клинические наблюдения [8] за 2 больными, перенесшими трансплантацию костного мозга, причем если у одного больного ГИТ развился после восстановления костномозгового кроветворения и восстановления концентрации тромбоцитов в крови до нормальных значений, то у другого - в период тромбоцитопении после кондиционирования [8]. Наличие других факторов, способствующих развитию тромбоцитопении затрудняли диагностику ГИТ в обоих случаях.

В первом описанном нами наблюдении сам по себе периферически вводимый центральный венозный катетер, которой хотя и был установлен без технических проблем, мог привести к развитию тромбофлебита. По данным разных авторов [9, 10], частота тромбозов при использовании ПВЦВК составляет от 3,8 до 5,8%, причем факторами риска их развития являются острый ми-елоидный лейкоз, впервые выявленный гемобластоз, наличие тромбозов в анамнезе [9]. Все эти факторы риска были у наблюдавшегося больного. Не только отсутствие эффекта, но и увеличение протяженности венозного тромбоза, умеренное снижение содержания тромбоцитов при проводимой терапии эноксапари-ном, позволили заподозрить ГИТ. Во втором случае у больного также были другие факторы, объясняющие тромбоцитопению, - сепсис, проведенный курс химиотерапии. В то же время серьезные тромботические осложнения (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоз яремной вены, тромбозы в экстракорпоральном контуре) позволили заподозрить ГИТ. Частота ГИТ при применении нефракционированного гепарина составляет 4,8 случая на 1000 пациентов, получающих гепарин [11]. Это осложнение наблюдается значительно реже при использовании низкомолекулярного гепарина - 0,48 случая на 1000 пациентов [11]. О том, что низкомолекулярный гепарин можно безопасно использовать для длительного лечения венозных тромбоэмболиче-ских осложнений у больных острыми лейкозами и выраженной тромбоцитопенией, сообщают D. ТтЬегй и соавт. [12]: при лечении эноксапарином не отмечено ни геморрагических осложнений, ни случаев ГИТ. В наших наблюдениях использование эноксапарина, как и в описаниях других авторов [5, 6], не воспрепятствовало развитию ГИТ, хотя во втором наблюдении больной наряду с эноксапарином получал нефракционированный гепарин при проведении заместительной почечной терапии.

Другая проблема, которая возникла в описанных клинических наблюдениях, - лечение больных с ГИТ. При подтверждении диагноза ГИТ мало только отменить провоцирующий тромбозы гепарин, больные должны также получать альтернативную антикоагу-лянтную терапию [13]. Согласно рекомендациям [14] к альтернативным препаратам относятся такие прямые ингибиторы тромбина, как аргатробан (рекомендации 1С), лепирудин (рекомендации 1С), бивалирудин (рекомендации 2С), и ингибиторы ФХа - данапароид (рекомендации 1В) и фондапаринукс (рекомендации 2С). В России для парентерального введения доступен