Научная статья на тему 'Гепарин: современные вопросы терапии'

Гепарин: современные вопросы терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
941
116
Поделиться
Ключевые слова
ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕПАРИНОТЕРАПИИ / ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ / НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ / COMPLICATIONS OF HEPARIN THERAPY / HEPARIN-INDUCED THROMBOCYTOPENIA / LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Заклякова Людмила Владимировна, Овсянникова Елена Георгиевна, Китиашвили Ираклий Зурабович, Закляков Константин Константинович, Орленко Ольга Александровна

Простые (или нефракционированные) гепарины нашли широкое применение в практической медицине, особенно в связи с ростом частоты артериальных и венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии. Они прописаны в Федеральных клинических рекомендациях и стандартах по лечению тромбозов различных локализаций и тромбоэмболиях. Практикующие врачи нуждаются в приобретении новых знаний по лечению гепаринами и предупреждению тромбозов, связанных с их применением. Изложены такие осложнения гепаринотерапии, как гепарин-индуцированные тромбозы, связанные с потреблением физиологического антикоагулянта атитромбина III, и гепарин-индуцированные тромбоцитопении I и II типов. Рассмотрены вопросы диагностики, прогнозирования, профилактики и лечения этих осложнений. Приведены сведения по сравнительной характеристике низкомолекулярных гепаринов, включая препараты II поколения, используемые для терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа, угрожающей развитием тромбозов любых локализаций.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Заклякова Людмила Владимировна, Овсянникова Елена Георгиевна, Китиашвили Ираклий Зурабович, Закляков Константин Константинович, Орленко Ольга Александровна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

HEPARIN, ACTUAL ISSUES OF THERAPY

Simple (or unfractionated) heparins have found wide application in practical medicine, especially in connection with the increase in the frequency of both arterial and venous thromboses, thromboembolism of the pulmonary artery. They are embodied in all Federal Clinical Recommendations and Standards for the treatment of thrombosis of various localizations and thromboembolism. In this regard, practitioners need to acquire new knowledge on heparin treatment and prevention of thrombosis associated with their use. The complications of heparin therapy, such as heparin-induced thromboses associated with the consumption of physiological anticoagulant AT-III, and heparin-induced thrombocytopenia of types I and II are described in the article. The methods of diagnosis, prognosis, prevention and treatment of these complications are given. There are data on the comparative characteristics of low molecular weight heparins including second-generation drugs used for therapy of type II heparin-induced thrombocytopenia threatening the development of thrombosis of any location.

Текст научной работы на тему «Гепарин: современные вопросы терапии»

УДК 616-085:547.995.17 14.01.00 - Клиническая

медицина

© Л.В. Заклякова, Е.Г. Овсянникова, И.З. Китиашвили, К.К. Закляков, О.А. Орленко, Н.Б. Бурцева, Т.Д. Хаймина, 2018

ГЕПАРИН: СОВРЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ

Заклякова Людмила Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-908-621-53-52, e-mail: zaklagma@yandex.ru.

Овсянникова Елена Георгиевна, доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-284-33-92, e-mail: elenaagma@mail.ru.

Китиашвили Ираклий Зурабович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.:

8-988-590-07-99, e-mail: zaklagma@yandex.ru.

Закляков Константин Константинович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии и реанимации, ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», Россия, 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, д. 2, тел.: 8-927-575-83-83, email: zaklagma@yandex.ru.

Орленко Ольга Александровна, врач клинической лабораторной диагностики, ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», Россия, 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, д. 2, тел.: (8512) 21-11-00, e-mail: elenaagma@mail.ru.

Бурцева Наталья Борисовна, врач клинической лабораторной диагностики, ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», Россия, 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, д. 2, тел.: (8512) 21-11-00, e-mail: elenaagma@mail.ru.

Хаймина Татьяна Дмитриевна, аспирант кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-937-133-09-03, e-mail: tatah_91@inbox.ru.

Простые (или нефракционированные) гепарины нашли широкое применение в практической медицине, особенно в связи с ростом частоты артериальных и венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии. Они прописаны в Федеральных клинических рекомендациях и стандартах по лечению тромбозов различных локализаций и тромбоэмболиях. Практикующие врачи нуждаются в приобретении новых знаний по лечению гепаринами и предупреждению тромбозов, связанных с их применением. Изложены такие осложнения гепаринотерапии, как гепарин-индуцированные тромбозы, связанные с потреблением физиологического антикоагулянта - атитромбина III, и гепарин-индуцированные тромбоцитопении I и II типов. Рассмотрены вопросы диагностики, прогнозирования, профилактики и лечения этих осложнений. Приведены сведения по сравнительной характеристике низкомолекулярных гепаринов, включая препараты II поколения, используемые для терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа, угрожающей развитием тромбозов любых локализаций.

Ключевые слова: осложнения гепаринотерапии, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, низкомолекулярные гепарины.

HEPARIN, ACTUAL ISSUES OF THERAPY

Zaklyakova Lyudmila V., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-908-621-53-52, e-mail: zaklagma@yandex.ru.

Ovsyannikova Elena G., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of Department , Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-927-284-33-92, e-mail: elenaagma@mail. ru.

Kitiashvili Irakliy Z., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-988-590-07-99, e-mail: zaklaama@yandex.ru.

Zaklyakov Konstantin K., Cand. Sci. (Med.), Head of Department, Aleksandro-Mariinskaya Regional Clinical Hospital, 2 Tatishcheva St., Astrakhan, 414056, Russia, tel.: 8-927-575-83-83, e-mail: zaklagma@yandex.ru.

Orlenko Ol'ga A., clinical laboratory diagnostics doctor, Aleksandro-Mariinskaya Regional Clinical Hospital, 2 Tatishcheva St., Astrakhan, 414056, Russia, tel.: (8512) 21-11-00, e-mail: elenaagma@mail.ru.

Burtseva Natal'ya B., clinical laboratory diagnostics doctor, Aleksandro-Mariinskaya Regional Clinical Hospital, 2 Tatishcheva St., Astrakhan, 414056, Russia, tel.: (8512) 21-11-00, e-mail: elenaaama@mail.ru.

Khaymina Tat'yana D., postgraduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.:(8937) 133-09-03, e-mail: tatah_91@inbox.ru.

Simple (or unfractionated) heparins have found wide application in practical medicine, especially in connection with the increase in the frequency of both arterial and venous thromboses, thromboembolism of the pulmonary artery. They are embodied in all Federal Clinical Recommendations and Standards for the treatment of thrombosis of various localizations and thromboembolism. In this regard, practitioners need to acquire new knowledge on heparin treatment and prevention of thrombosis associated with their use. The complications of heparin therapy, such as heparin-induced thromboses associated with the consumption of physiological anticoagulant - AT-III, and heparin-induced thrombocytopenia of types I and II are described in the article. The methods of diagnosis, prognosis, prevention and treatment of these complications are given. There are data on the comparative characteristics of low molecular weight heparins including second-generation drugs used for therapy of type II heparin-induced thrombocytopenia threatening the development of thrombosis of any location.

Key words: complications of heparin therapy, heparin-induced thrombocytopenia, low molecular weight heparins.

В последние годы отмечается неуклонный рост частоты артериальных тромбозов и в большей степени флеботромбозов различной локализации, зачастую обусловленных ростом травматизма; отсутствием или несовершенством медикаментозной тромбопрофилактики у 70-80 % больных после травматологических и ортопедических операций, у 30 % оперированных общехирургических больных, более чем у 50 % с висцеральными формами рака (проявление синдрома Труссо); ожирением; длительной иммобилизацией, связанной как с периоперационным периодом, так и с общим тяжелым состоянием больного; продолжительными перелетами и длительными поездками на автомобилях. Ежегодно 1 из 250 человек на Земле погибает от тромбозов, в России ежегодно венозный тромбоз развивается у 240 тыс. чел., у 100 тыс. из них -тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [3, 7].

Как бы ни казалось парадоксальным, но частота тромбозов, как венозных, так и артериальных, может быть связана с применением антикоагулянтов, в частности, гепарина. Лечение простыми гепаринами (нефракционированными - НФГ) широко применяется в практической медицине, прописано во всех клинических рекомендациях и стандартах по лечению тромбозов различных локализаций и тромбоэмболиях. Поэтому практикующим врачам необходимо приобретение новых знаний по лечению гепаринами и предупреждению тромбозов, связанных с их применением [9].

Прямые антикоагулянты. История открытия гепарина датируется 1916 г., и только в 1937 г. после применения метода очистки он был использован в клинической практике канадским хирургом Г. Морреем. Используемый в настоящее время гепарин тормозит активность фактора 11а-тромбина незначительно. И только комплексация его с физиологическим антикоагулянтом -антитромбином III (АТ III) ведет к многократному повышению активности последнего по отношению к факторам IXa, Xa, XIa, XIIa и IIa-тромбину (в основном по отношению к фактору IIa и в значительно меньшей

степени фактору Xa) [4, 11].

В настоящее время выделяют две группы прямых антикоагулянтов.

Гепарин относится к I группе прямых антикоагулянтов, это - зависимый от АТ III ингибитор тромбина или, иначе говоря, непрямой ингибитор тромбина. Гепарин снижает акивность тромбина, блокируется процесс перехода фибриногена в фибрин. При значительном снижении в крови концентрации АТ III создается протромботическое состояние.

Прямыми антикоагулянтами II группы являются гирудин и его синтетические аналоги. Механизм их действия - блокада тромбина путем непосредственного связывания с его активным центром, без посредников, поэтому их называют селективными или прямыми ингибиторами тромбина.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Гепарин (свойства, лечение). Синтез гепарина в организме происходит в основном в гранулах базофилов (синонимы - тучные клетки, мастоциты), которые присутствуют практически во всех тканях организма. Применяемый в медицине гепарин получают из легких крупного рогатого скота и кишечника свиньи с помощью биотехнологии. Выявлены определенные различия этих гепаринов. В первую очередь, это касается влияния на развитие тромбоцитопении, которое оказалось выше в 2,5 раза у гепарина бычьего происхождения.

Основные показания к применению гепарина - острый коронарный синдром; профилактика и лечение венозного тромбоза; профилактика и лечение ТЭЛА; подготовка к кардиоверсии или неотложная кардиоверсия у больных с затянувшимся пароксизмом мерцательной аритмии; протезы клапанов сердца (временное использование в периоперационный период); манипуляции в просвете сосудов (включая чрескожные вмешательства); острая тромботическая окклюзия периферических артерий; операции с применением экстракорпорального кровообращения; гемодиализ; диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) крови; профилактика тромбообразования в просвете внутрисосудистых катетеров; послеоперационный период у больных с тромбоэмболиями в анамнезе; профилактика ТЭЛА при ортопедических и общехирургических операциях. Применение НФГ предпочтительно при необходимости краткосрочного, легкоустранимого эффекта (необходимость операции), при высоком риске кровотечений, отсутствии возможности определить Анти-Ха активность в крови.

Антикоагулянтное действие гепарина начинается почти сразу после его внутривенного введения и длится 4-6 ч; действие препарата при подкожном введении начинается через 20-30 мин, продолжительность антикоагулянтного эффекта длится до 8-12 ч. Предпочтение для дальнейшей терапии гепарином отдается непрерывной внутривенной инфузии для достижения равновесной концентрации в крови с помощью инфузомата (табл. 1). Проведение непрерывной гепаринотерапии требует наличия аппаратуры, обученного персонала, круглосуточной службы, в том числе по лабораторному обеспечению лечения.

Таблица 1

Схема подбора скорости непрерывной инфузии гепарина_

Активированное частичное тромбопластиновое время, с Доза при введении повторного болюса, ЕД Прекращение инфузии, мин Изменение скорости инфузии, мл/ч Сроки определения активированного частичного тромбопластинового времени

Менее 50 5 000 0 +3 Через 6 час

50-59 0 0 +3 То же

60-95 0 0 0 На следующее утро

86-95 0 0 -2 То же

96-120 0 30 -2 Через 6 час

Более 120 0 60 -4 То же

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

• при регулярных внутривенных инъекциях доза гепарина составляет 5 000-10 000 ME каждые 4-6 ч;

• для лечения тромбозов первая доза гепарина при подкожном введении составляет 17 500 ЕД (или 250 ЕД/кг), затем проводится коррекция дозы по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ). При первичной профилактике тромбоза глубоких вен нижних конечностей гепарин вводят каждые 8 ч по 5 000 МЕ;

• целевые контрольные значения: удлинение АЧТВ в 2-2,5 раза, времени свертывания крови - в 2-3 раза.

Осложнения гепаринотерапии. На долю АТ III (антикоагулянта прямого действия) приходится 80 % всей антикоагулянтной активности плазмы (в норме уровень концентрации АТ

III в плазме

составляет 5-15 мг/л или 80-120 %; у новорожденных - около 40-60 %). Концентрация физиологического антикоагулянта АТ III при лечении гепарином может не достигать нормального уровня за счет его потребления и снижения скорости его выработки. Наследственный или приобретенный дефицит АТ III (гепаринотерапия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тяжелые поражения печени, прием оральных контрацептивов и др.) может привести к первому осложнению гепаринотерапии - снижению подавления активности тромбина, что может обусловить повышение коагулянтных свойств крови (ориентировочно на 3 сутки терапии) и развитие гепарин-индуцированных тромбозов.

Лабораторное подтверждение гепарин-индуцированных тромбозов выражается в отсутствии достижения целевых показателей лабораторного контроля. Вследствие того, что на практике достаточно редко в начале терапии определяют АТ III и, как следствие, не всегда известна исходная его концентрация в крови, необходим обязательный лабораторный контроль АЧТВ в динамике [14]. При отсутствии целевого удлинения АЧТВ необходимо использовать инфузии одногруппной свежезамороженной плазмы, которая является источником антитромбина III, факторов свертывания крови и естественных антиагрегантов [13].

В настоящее время появилась возможность лечения больных концентратами АТ III. Лекарственный препарат Антитромбин III человеческий (Antitrombin III human), владельцем регистрационного удостоверения является фирма BAXTER (Австрия), официально утвержден инструкцией по применению в 2014 г. Антитромбин III человеческий выпускается во флаконах по 500 и 1 000 МЕ. 1 МЕ соответствует активности АТ III в 1 мл нормальной плазмы человека. В Федеральных клинических рекомендациях Российской Федерации по лечению тромбозов и эмболий разных локализаций данный препарат пока отсутствует [6].

Влияние гепарина на тромбоциты двояко: возможно не только проявление его дезагрегантной способности, но и усиление агрегации, что связано с его молекулярной массой. Гепарины с низкой молекулярной массой значительно меньше вызывают агрегацию тромбоцитов.

Вторым серьезным осложнением гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) [15, 16, 17, 18]. Для своевременного выявления этого побочного действия гепарина следует контролировать содержание тромбоцитов крови, обязательно определять его до начала терапии - в первые 3 суток и на 6-14 сутки после начала гепаринотерапии. В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 100 х 109/л до 150 х 109/л (ГИТ I). Давая характеристику ГИТ I, следует отметить следующее:

• количество тромбоцитов, как правило, снижается на 10-30 % в первые 5 дней у 10-30 % пациентов и обычно бывает не ниже 100 х 109/л;

• развивается в результате прямой активации тромбоцитов через специфические рецепторы P2Y12 и IIb/IIIa, что ведет к агрегации тромбоцитов (не иммунное воздействие);

• ГИТ I носит транзиторный характер и не требует дополнительного лечения, даже при продолжении лечения гепарином количество тромбоцитов может нормализоваться;

• тромбозы не характерны.

В редких случаях (до 3 %) может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (ГИТ II), требующая особого внимания и немедленного прекращения лечения гепарином. Сигналом является тромбоцитопения с уровнем снижения на 50 % количества тромбоцитов при первом определении.

Характерные особенности ГИТ II:

• является проявлением нарушений в протромботическом звене гемостаза;

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• «запускается» антителами к комплексу: фактор 4 тромбоцитов/антитела к гепарину;

• происходит индукция активации тромбоцитов, клеток эндотелия, моноцитов и других клеток, что приводит к значительному повышению продукции тромбина и тромботическим осложнениям;

• даже при отмене гепарина риск тромботических процессов сохраняется от нескольких дней до нескольких недель [21].

Цепь гепарина состоит из 12 и более сахаридных мономеров [22, 24]. Это, возможно, объясняет, почему НФГ относительно чаще вызывает ГИТ-II, чем короткие молекулы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). ГИТ-II является иммуноглобулин-опосредованным побочным действием гепарина, особенностью которой является более позднее развитие, чем у ГИТ I и высокая вероятность развития тромбозов [19, 22]. В связи с этим был предложен термин «ГИТ с синдромом тромбообразования», для которого характерны тяжелые и обширные тромбозы

(как венозные с ТЭЛА, так и артериальные с развитием инфаркта миокарда, тромбозом сосудов головного мозга, артерий конечностей) [19]. Прогностическая балльная шкала развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа представлена в таблице 2.

Таблица 2

Балльная шкала развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении II ти _па, по Т.Е. Warkentin [14]_

Признак 2 балла* 1 балл* 0 баллов

Тромбоциты (Тр.) Снижение Тр. более, чем на 50 % или Тр. > 20 х 109/л Снижение Тр. на 30-50 % или Тр. < 10 х 109/л Снижение Тр. менее, чем на 30 %, или Тр. > 10 х 109/л

Время манифестации 5-10 сутки или в 1 сутки (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней) > 10 суток или более 1 дня (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней) < 4 дней без анамнеза инфузии гепарина

Тромбоз или другие осложнения Доказанный тромбоз, некроз кожи или системная реакция после болюса гепарина Тромбоз Отсутствие доказанного тромбоза

Другие причины тромбоцитопении Нет Возможны Есть

Примечание: при сумме баллов 6-8 предполагается высокий риск; 4-5 баллов - средний риск; 3 и менее баллов - недостоверный риск

Профилактика ГИТ II заключается в частом контроле за количеством тромбоцитов; отмене гепарина и переводе больного на альтернативные антикоагулянты, что при угрожающей тромбоцитопении может способствовать снижению частоты фатальной ГИТ-11. Определению риска может помочь балльная шкала; отсутствие ГИТ в анамнезе; раннее назначение антикоагулянтов непрямого действия; применение новых оральных антикоагулянтов (НОАК) при наличии показаний к их назначению, прямых ингибиторов тромбина. Необходимо информировать пациента (при развитии ГИТ II), что ему в будущем противопоказано лечение гепарином [19].

Лабораторными методами диагностики ГИТ II являются:

• радиоизотопный тест («золотой стандарт») определения серотонина для выявления ГИТ ^-О (количественное определение тромбоцитарной активации при помощи подсчета С14 серотонина, высвобожденного из плотных гранул активированных тромбоцитов);

• тест агрегации тромбоцитов для определения ГИТ ^-О (визуальный подсчет агрегированных отмытых тромбоцитов донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением низких или высоких доз гепарина);

• иммунологический количественный тест, выявляющий комплекс гепарин/ТФ4 (определение титра ГИТ ^-О); тест с высокой чувствительностью и низкой специфичностью [5, 20].

Терапия при выявлении ГИТ II в настоящее время имеет широкие возможности и представлена следующими группами препаратов:

• низкомолекулярные гепарины;

• фондапаринукс;

• новые оральные антикоагулянты;

• прямые ингибиторы тромбина.

Низкомолекулярные гепарины. В конце 1980-х годов было сделано открытие - гепарин неоднороден, что связано с колебаниями молекулярной массы. НМГ были получены путем фракционирования НФГ различными технологиями и отличаются друг от друга активностью против Ха и Па факторов свертывания крови. Преимущества НМГ над НФГ: соотношение антикоагулянтной активности колеблется в пользу преобладания антиХа, меньше выражено связывание с белками плазмы и тромбоцитами, поэтому они значительно реже, чем НФГ вызывают ГИТ и, что немаловажно, эти препараты постоянно доступны в клинической практике [8, 9, 19]. Первый лекарственный препарат данной группы был выпущен в 1982 г. - надропарин кальция, затем были созданы дальдепаринсодиум и эноксапарин натрия. Активность против фактора Па тем выше, чем ниже молекулярная масса препарата [9, 23].

Принципиально новой лекарственной группой препаратов стали НМГ второго поколения. В России они представлены препаратом Бемипарин натрия, его отличает очень низкая

молекулярная масса (3 600 дальтон). По сравнению с другими ультранизкомолекулярными гепаринами (например, с семулопарином), бемипарин оказывает более выраженное влияние на контрольные тесты (АЧТВ, активированное время свертывания крови) [2, 10, 12]. Достоинство низкомолекулярных гепаринов - их способность тормозить процесс свертывания крови на более высоком уровне (на уровне фактора Ха, а не 11а) и уменьшать образование тромбина. Более продолжительный период полувыведения НМГ обосновывает их применение 1-2 раза в сутки.

Бемипарин имеет самый длинный период полувыведения, действие его на фактор Xa в 8 раз выше, чем на IIa, в связи с чем он применяется 1 раз в сутки. В исследованиях не отмечено случаев ГИТ и аллергической реакции [12]. Сравнительная характеристика некоторых НМГ представлена в таблице 3.

Таблица 3

Сравнительная характеристика некоторых НМГ_

НМГ Соотношение анти-Ха : анти-Па Средняя ММ, дальтон Время полувыведения, ч

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Надропарин 2,5-4,0 4 300 3,7

Эноксапарин 3,3-5,3 4 500 4,0-4,4

Дальтепарин 1,9-3,2 6 000 2,3-2,8

Бемипарин 8,0 3 600 5,2-5,4

Фондапаринукс натрия - аналогов не имеет, синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa), действие опосредовано через АТ III, обратимо ингибирует Ха-фактор. Нейтрализацию фактора Xa фондапаринукс натрия усиливает (примерно в 300 раз), избирательно связываясь с АТ III, благодаря чему прерывается цепь коагуляции и формирование тромбов. Период полувыведения фондапаринукса натрия составляет 17 ч, поэтому препарат вводится 1 раз в сутки. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa), не влияет на агрегацию тромбоцитов, поэтому показан при ГИТ II [2]. Сравнение свойств гепаринов и фондапаринукса представлено в таблице 4.

Таблица 4

Сравнение свойств гепаринов и фондапаринукса__

Свойства НФГ НМГ Фондапаринукс

Действие через антитромбин-III + + +

Анти-Ха/анти Па-активность 1 : 1 2-4,1 анти-Ха

Взаимодействие с ТФ4 +++ + -

Иммунная тромбоцитопения Возможна Редко Нет

Коагулогический контроль Нужен Чаще не нужен Не нужен

Антидот + (протаминсульфат) ± (протаминсульфат) -

НОАК - это принципиально новая группа препаратов, прямые (в присутствии АТ III не нуждаются) ингибиторы: ксабаны - анти Xa, гатраны - анти IIa. У ксабанов соотношение Ха : Па равно 1,0 : 0, а у гатранов Ха : Па - 0 : 1,0. Ксабаны стремительно вошли в клиническую практику, в России ривароксабан входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Гатраны присутствуют в Федеральных клинических рекомендациях по лечению тромбозов и эмболий различных локализаций [1, 5, 6]. Клинико-фармакологические особенности новых оральных антикоагулянтов представлены в таблице 5.

Прямые ингибиторы тромбина: бивалерудин (лепирудин, ангиокс). Одним из основных показаний к применению является ГИТ II [3]. В отечественной клинической практике эти препараты еще не нашли клинического применения, используются в США, Великобритании, Германии, Франции. Все они обратимо связываются с активным центром тромбина, но не нуждаются для своего эффекта в кофакторе - антитромбине III. Данные препараты оказывают антикоагулянтное действие ингибированием тромбин-индуцированных реакций, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания V, VIII, XIII, протеина C.

Таблица 5

Клинико-фармакологические особенности новых оральных антикоагулянтов_

Свойства Дабигатран Ривороксабан Апиксабан

Механизм действия Прямой ингибитор тромбина (ф. 11а) Прямой ингибитор Ф. Ха Прямой ингибитор Ф. Ха

Время достижения 0,5-2 часа 2-4 часа 3 часа

максимальной концентрации

Кратность приема в сутки 2 1 1

Период полувыведения 12-14 5-13 9-14

Экскреция Почки 80 % 2/3 печень, 1/3 почки 25 % почки, 75 % желудочно -кишечный тракт

Необходимость лабораторного Нет Нет Нет

мониторинга

Пищевые взаимодействия Нет Нет Нет

Возможные лекарственные Р-ЕР Р-ЯР, СУР 3А4 Р-ЯР, СУР 3А4

взаимодействия

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таким образом, многочисленные клинические исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности низкомолекулярных аналогов гепарина, что позволяет минимизировать риск гепарин-индуцированных осложнений и актуализирует их широкое применение при различных патологических состояниях, сопровождающихся гемокоагуляционными нарушениями.

Список литературы

1. Аверков, О. В. Использование ривороксабана у больных с острым коронарным синдромом : доказательная база и присутствие в действующих рекомендациях / О. В. Аверков // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 1. - С. 68-72.

2. Арикстра - Официальная инструкция. - Режим доступа : https://medi.ru/instrukciya/arikstra_7875/, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения:12.03.2018.

3. Бивалирудин - Официальная инструкция. - Режим доступа : http://www.minclinic.rU/drugs/B/bivalirudin.html, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 12.03.2018.

4. Бокарев, И. Н. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике / И. Н. Бокарев, Л. В. Попова, Т. В. Козлова. - М. : Медицинское информационное агентство, 2009. - 512 с.

5. Бокерия, Л. А. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тром-боэмболических осложнений (ВТЭО) / Л. А. Бокерия, И. И. Затевахин, А. И. Кириенко, А. В. Андрияшкин, В. В. Андрияшкин, Г. П. Арутюнов, В. Е. Баринов, В. О. Бицадзе, М. К. Бодыхов, А. Н. Бритов, А. В. Бутенко, Т. В. Вавилова, Н. А. Воробьева, Ю. Э. Восканян, А. В. Гавриленко, Г. М. Галстян, Б. Р. Гельфанд, М. Ю. Гиляров, Г. Ш. Голубев, М. Н. Замятин и др. // Флебология. - 2015. - Т. 9, № 4. - С. 1-52.

6. ГОСТ Р 56377-2015. Клинические рекомендации (протоколы лечения). Профилактика тромбоэмбо-лических синдромов/ ГОСТ Р 56377-2015. - Режим доступа : http://docs.cntd.ru/document/1200n918, свободный, - Заглавие с экрана, - Яз. рус. - Дата обращения: 06.03.2018.

7. Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии : монография / Б. И. Кузник. - Чита : Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

8. Левшин, Н. Ю. Новый низкомолекулярный гепарин (Цибор) в комплексе антитромботической профилактики у пожилого пациента / Н. Ю. Левшин, Е. В. Ройтман // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. -№ 2. - С. 55-57.

9. Момот, А. П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности : монография / А. П. Момот, Е. В. Григорьева, Л. П. Цывкина, Д. Е. Белозеров, И. А. Тараненко, Д. А. Никитина, А. Н. Мамаев, Л. А. Строзенко, Г. В. Сердюк, О. В. Петрекова, И. И. Шахматов, О. В. Беспалова, И. В. Лыдина, И. С. Ломаев; под научн. ред. д-ра мед. наук, проф. А. П. Момота. - Барнаул : Издательство Алтайского государственного университета, 2011. - 138 с.

10. Стуров, Н. В. Использование бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов в общей хирургии и оперативной онкологии / Н. В. Стуров, Д. А. Медянцева // Трудный пациент. - 2012. - № 12. - С. 24-29.

11. Цибор 2500 - Официальная инструкция- Режим доступа : http://docs.cntd.ru/document/120011918, свободный, - Заглавие с экрана, - Яз. рус. - Дата обращения: 12.03.2018.

12. Шулутко, Е. М. Бемипарин - низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий / Е. М. Шулутко // Трудный пациент. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 42-49.

13. Anderson, J. A. Heparinresistance / J. A. Anderson, E. L. Saenko // British Journal of Anaesthesia. -2002. - Vol. 88, № 4. - P. 467-469.

14. Boshkov, L. K. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis : clinical and laboratory studies / L. K. Boshkov, T. E. Warkentin, C. P. Hayward, M. Andrew, J. G. Kelton // Br. J. Haematol. - 1993. - Vol. 84, № 2. - P. 322-328.

15. Gilorami, B. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin : a prospective cohort study / B. Gilorami, P. Prandoni, P. M. Stefani, C. Tanduo, P. Sabbion, P. Eichler, R. Ramon, G. Baggio, F. Fabris, A. Girolami // Blood. - 2003. - Vol. 101, № 8. -P. 2955-2959.

16. Greinacher, A. Heparin-associated thrombocytopenia : isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen / A. Greinacher, B. Potzsch, J. Amiral, V Dummel, A. Eichner, C. Mueller-Eckhardt // Thromb. Haemost. - 1994. - Vol. 71, № 2. - P. 247-251.

17. Heit, J. A. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients versus community residents / J. A. Heit, L. J. Melton 3rd, C. M. Lohse, T. M. Petterson, M. D. Silverstein, D. N. Mohr, W. M. O'Fallon // Mayo. Clin. Proc. - 2001. - Vol. 76, № 11. - P. 1102-1110.

18. Hirsh, J. Heparin and low-molecular-weight heparin : mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety / J. Hirsh, T. E. Warkentin, S. G. Shaughnessy, S. S. Anand, J. L. Halperin, R. Raschke, C. Granger, E. M. Ohman, J. E. Dalen // Chest. - 2001. - Vol. 119 (Suppl. 1). - P. 64S-94S.

19. Nagler, M. Clinical and laboratory tests for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia / M. Nagler, T. Bakchoul // Thromb Haemost. - 2016. - Vol. 116, № 5. - P. 823-834.

20. Newman, P. M. Heparin-induced thrombocytopenia : new evidence for the dynamic binding of purified anti-PF4-heparin antibodies to platelets and the resultant platelet activation / P. M. Newman, B. H. Chong // Blood. -2000. - Vol. 96, № 1. - P. 182-187.

21. Walegna, J. M. Newer insights on the mechanism of heparin-induced thrombocytopenia / J. M. Walegna, W. P. Jeske, M. M. Prechel, M. Bakhos // Semin. Thromb. Hemost. - 2004. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. 57-67.

22. Warkentin, T. E. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin / T. E. Warkentin, M. N. Levine, J. Hirsh, P. Horsewood, R. S. Roberts, M. Gent, J. G. Kelton // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332, № 20. - P. 1330-1335.

23. Warkentin, T. E. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia / T. E. Warkentin, J. G. Kelton

//

N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, № 17. - P. 1286-1292.

24. Warkentin, T. E. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis / T. E. Warkentin, J. G. Kelton // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol. 135, № 7. - P. 502-506.

References

1. Averkov O. V Ispol'zovanie rivoroksabana u bol'nykh s ostrym koronarnym sindromom: dokazatel'naya baza i prisutstvie v deystvuyushchikh rekomendatsiyakh [Application of Rivaroxaban in acute coronary syndrome: evidence and current guidelines]. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology], 2016, no. 1, pp. 68-72.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. Arikstra - Ofitsial'naya instruktsiya. [The official instruction of Arixtra]. Available at https://medi.ru/instrukciya/arikstra_7875/ (accessed 12 March 2018)

3. Bivalirudin - Ofitsial'naya instruktsiya [The official instruction of Bivalirudin]. Available at http://www.minclinic.ru/drugs/B/bivalirudin.html. (accessed 12 March 2018)

4. Bokarev I. N., Popova L. V., Kozlova T. V Trombozy i protivotromboticheskaya terapiya v klinicheskoy praktike [Thrombosis and antithrombotic therapy in clinical practice]. Moscow, Meditsinskoe informatsionnoe agenstvo [Medical information agency], 2009, 512 p.

5. Bokeriya L. A., Zatevakhin I. I., Kirienko A. I., Andriyashkin A. V, Andriyashkin V V., Arutyunov G. P., Barinov V. E., Bitsadze V. O., Bodykhov M. K., Britov A. N., Butenko A. V., Vavilova T. V, Vorob'eva N. A., Voskanyan Yu. E., Gavrilenko A. V., Galstyan G. M., Gel'fand B. R., Gilyarov M. Yu., Golubev G. Sh., Zamyatin M. N. i dr. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike venoznykh tromboembolicheskikh oslozhneniy (VTEO) [ Russian clinical guidelines for diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications (VTEO)]. Flebologiya [Journal of Venous Disorders], 2015, vol. 9, no. 4-2, pp. 1-52.

6. GOST R 56377-2015. Klinicheskie rekomendatsii (protokoly lecheniya). Profilaktika tromboembolicheskikh sindromov [Clinical recommendations (protocols of treatment). Prevention of thromboembolic syndromes]. Available at: http://docs.cntd.ru/document/120011918 (accessed 06 March 2018)

7. Kuznik B. I. Kletochnye i molekulyarnye mekhanizmy regulyatsii sistemy gemostaza v norme i patologii: monografiya [Cellular and molecular mechanisms of regulation of the hemostasis system in norm and pathology: monograph.]. Chita, Ekspress-izdatel'stvo [Express Publishing], 2010, 832 p.

8. Levshin N.Yu. Novyy nizkomolekulyarnyy geparin (Tsibor) v komplekse antitromboticheskoy pro-filaktiki u pozhilogo patsienta [New low-molecular-weight heparin (Zibor R) in complex antiplatelet prophylaxis in elderly patient]. Tromboz, gemostaz i reologiya. [Thrombosis, Hemostasis and Rheology]. 2012, no. 2, pp. 55-57.

9. Momot A. P., Grigor'eva E. V, Tsyvkina L. P., Belozerov D. E., Taranenko I. A., Nikitina D. A., Mamaev A. N., Strozenko L. A., Serdyuk G. V, Petrekova O. V., Shakhmatov I. I., Bespalova O. V, Lydina I. V, Lomaev I. S. Sovremennye metody raspoznavaniya sostoyaniya tromboticheskoy gotovnosti: monografiya [Modern methods of recognition of the state of thrombotic readiness: monograph]. Ed. A. P. Momot, Barnaul, Altai State University, 2011, 138 p.

10. Sturov N. V., Medyantseva D. A. Ispol'zovanie bemiparina v kachestve sredstva profilaktiki venoznykh trombozov v obshchey khirurgii i operativnoy onkologii [Bemiparin for venous thrombosis prevention in general surgery and surgical oncology]. Trudnyy patsient [Difficult Patient], 2012, no. 12, pp. 24-29.

11. Tsibor 2500 - Ofitsial'naya instruktsiya [The official instruction of Zibor 2500]. Available at https://medi.ru/instrukciya/tsibor-2500_2866/ (accessed 12 March 2018)

12. Shulutko E.M. Bemiparin - nizkomolekulyarnyy geparin vtorogo pokoleniya v lechenii i profilaktike venoznykh tromboemboliy [Bemiparin - low-molecular second-generation heparin in the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism]. Trudnyy patsient [Difficult Patient], 2011, vol. 9, no. 4, pp. 42-49.

13. Anderson J. A., Saenko E. L. Heparin resistance. British Journal of Anaesthesia, 2002, vol. 88, no. 4, pp. 467-469.

14. Boshkov L. K., Warkentin T. E., Hayward C. P., Andrew M., Kelton J. G. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. Br. J. Haematol., 1993, vol. 84, no. 2,pp. 322328.

15. Girolami B., Prandoni P., Stefani P. M., Tanduo C., Sabbion P., Eichler P., Ramon R., Baggio G., Fabris F., Girolami A. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood, 2003, vol. 101, no. 8, pp. 2955-2959.

16. Greinacher A., Potzsch B., Amiral J., Dummel V, Eichner A., Mueller -Eckhardt C. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb. Haemost., 1994, vol. 71, no. 2, pp. 247-251.

17. Heit J. A., Melton L. J. 3rd, Lohse C. M., Petterson T. M., Silverstein M. D., Mohr D. N., O'Fallon W. M. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients versus community residents. Mayo. Clin. Proc. 2001; vol. 76, no. 11, pp. 1102-1110.

18. Hirsh J., Warkentin T. E., Shaughnessy S. G., Anand S. S., Halperin J. L., Raschke R., Granger C., Ohman E. M., Dalen J. E. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest, 2001, vol. 119, (Suppl. 1), pp. 64S-94S.

19. Nagler M., Bakchoul T. Clinical and laboratory tests for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. ThrombHaemost, 2016, vol. 116, no. 5, pp. 823-834.

20. Newman P. M., Chong B. H. Heparin-induced thrombocytopenia: new evidence for the dynamic binding of purified anti-PF4-heparin antibodies to platelets and the resultant platelet activation. Blood, 2000, vol. 96, no. 1, pp. 182-187.

21. Walegna J. M., Jeske W. P., Prechel M. M., Bakhos M. Newer insights on the mechanism of heparin -induced thrombocytopenia. Semin. Thromb. Hemost., 2004, vol. 30 (Suppl. 1), pp. 57-67.

22. Warkentin T. E., Levine M. N., Hirsh J., Horsewood P., Roberts R. S., Gent M., Kelton J. G. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N. Engl. J. Med., 1995, vol.332, no. 20, pp. 1330-1335.

23. Warkentin T. E., Kelton J. G. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N. Engl. J. Med., 2001, vol.344, no. 17, pp. 1286-1292.

24. Warkentin T. E., Kelton J. G. Delayed-onset heparin-induced thrombocytjpenia and thrombosis. Ann. Intern. Med., 2001,vol. 135, no. 7, pp. 502-506.