CC BY
336
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ TO HELP A PRACTICING PHYSICIAN
УДК: 612.1-08:615.273.53-065]-07-039.71
ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКИ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ
А. Л. ПИРОГОВ Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Челябинск, Россия
В статье представлен обзор литературы, посвященный проблеме развития такого грозного осложнения, как гепарин-инду-цированная тромбоцитопения, клинике, способам ее диагностики и современной тактике ведения такого рода пациентов при выполнении лечебно-диагностических мероприятий при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевые слова: гепарин-индуцированная тромбоцитопения, клиника, диагностика, лечение, рекомендации.
HEPARIN INDUCED THROMBOCYTOPENIA IN CARDIOVASCULAR SURGERY. PATHOGENESIS, DIAGNOSTICS AND CORRECTION METHODS
A. L. PIROGOV
Federal State Budgetary Institution Federal Cardiovascular Surgery Centre, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Chelyabinsk, Russia
The article presents the review of the literature dedicated to the problem of pathogenesis of such a severe complication as the heparin induced thrombocytopenia, clinical implications, methods of its diagnostics and modern management of such patients when performing treatment and diagnostic measures in cardiovascular diseases.
Key words: heparin induced thrombocytopenia, clinical implications, diagnostics, treatment, recommendations.
Бурное развитие сердечно-сосудистой хирургии с середины прошлого века требовало использования антикоагулянтов, удовлетворяющих в работе врачей своими фармакологическими характеристиками и недорогих по цене. Наиболее востребованным лекарственным препаратом стал гепарин. Однако в середине прошлого века при широком использовании гепарина в медицинской практике появились сообщения о развитии парадоксальных тромбозов на фоне его введения. Первые публикации о возможности развития парадоксальных тромбозов при лечении гепарином были сделаны в 1957 году R. E. Weismann и R. W. Tobin [38, 64]. А в 1969 году E. A. Natelson сообщил о сопутствующей тромбозам тромбоцитопении [29]. В 1973 году D. Silver и его коллеги высказали мнение о том, что причиной тромбозов может служить само введение гепарина, и о возможности иммунного механизма развития этого состояния [45].
Вероятность возникновения гепарин-индуци-рованной тромбоцитопении (ГИТ) составляет до 1-5 % от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ) [37]. В основном это больные, перенесшие кардиохирурги-
ческую или ортопедическую операции [25, 42]. У пациентов терапевтического профиля частота развития данного осложнения меньше и составляет 0,1-1 % [8]. Вероятность развития ГИТ зависит от молекулярной массы вводимого гепарина [28, 34, 58] и реже возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ) [5, 12, 28]. Пол пациента также имеет значение: у женщин риск развития ГИТ в 2 раза выше, чем у мужчин [23]. У 17-55 % больных с нелеченой тромбоцитопе-нией развиваются венозные тромбозы и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Артериальные тромбозы встречаются реже (3-10 %), включая артериальные тромбозы конечностей, ишеми-ческие инсульты и инфаркты миокарда [56, 60]. После кардиохирургических операций большинство тромбозов являются артериальными. Летальный исход развивается у 5-10 % больных с ГИТ и тромбозами [60]. Зарубежные ученые и практикующие врачи уделяют большое внимание данной проблеме, что находит отражение в обновляемых рекомендациях Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям органов грудной клетки [56]. К сожалению, в нашей повседневной
практике при выполнении диагностических или лечебных пособий в сердечно-сосудистой хирургии мы чаще всего лишь фиксируем свершившийся факт развития тяжелых осложнений, связанных с развитием ГИТ, а иногда даже не успеваем поставить данный диагноз [1].
При детальном изучении этой проблемы было выяснено, что гепарин-индуцированные тромбо-цитопении могут быть двух типов, имея при этом разный патогенез, клиническую картину, прогноз развития состояния и тактику лечения.
При первом типе ГИТ происходит прямое (неиммунное) взаимодействие молекул НФГ с мембраной тромбоцита (Тр), вызывающее впоследствии активацию и агрегацию Тр с развитием тромбоцитопении [27]. Тромбоцитопения (менее 150^109) - наиболее частое проявление ГИТ [37]. По причине неиммунного характера взаимодействия, клинические проявления отмечают на
1-3-й день заболевания, которые характеризуются изолированным падением числа Тр не ниже 100*109/л. При своевременной отмене НФГ количество Тр восстанавливается спонтанно в течение
2-4 недель и не требует какого-либо дополнительного лечения [60].
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа - иммунно-опосредованная реакция, возникающая в течение первых 4-15 суток от первого применения гепарина, характеризующаяся выработкой специфичных антител и проявляющаяся резким падением уровня Тр ниже 100*109/л с развитием парадоксальных тромбозов [34, 61, 62].
Если развитие ГИТ 1-го типа предугадать практически невозможно и тяжесть осложнений, как правило, невысока, то возникновение ГИТ 2-го типа может сопровождаться грозными осложнениями, вплоть до летального исхода. В практическом здравоохранении существуют определенные нормы и правила, позволяющие бороться с этим осложнением или даже избежать возможности его возникновения.
В основе патогенеза ГИТ 2-го типа - необъяснимый синтез специфических антител класса IgG (значительно реже - ^А и ^М классов) к комплексу гепарин - тромбоцитарный фактор 4 (данный фактор выделяется из активированных гепарином а-гранул Тр). Появление в плазме IgG происходит в среднем на 4-10-е сутки, что совпадает с началом клинических проявлений ГИТ. Однако среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение последних 100 дней сроки возникновения первых клинических признаков могут этого состояния быть сокращены до 24 часов по причине возможной циркуляции антител (медиана про-
должительности - 50-85 дней) [19, 22]. Антитела к комплексу гепарин - тромбоцитарный фактор 4 присутствуют в крови практически всех пациентов с ГИТ 2-го типа, однако необходимо отметить факт присутствия антител (=70 %) в крови пациентов, перенесших подключение к аппарату искусственного кровообращения [26]. В дальнейшем происходит взаимодействие иммуноглобулина G (IgG), тромбоцитарного фактора 4 (фактор 4-Тр), гепарина с образованием иммунного комплекса (ИК), способного к адсорбции на мембране тромбоцитов (Тр) [60, 62], активация тромбоцитов (Бс фрагмент IgG связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим разрушением и выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин, аденозин дифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. Кроме того, искусственное кровообращение (ИК) способно активировать или повредить клетки эндотелия, в результате чего происходит образование тканевого тромбопласти-на, повышающего синтез тромбина и риск тромбо-тических осложнений [26]. Основными факторами, способствующими взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4, являются заряд молекулы и ее длина, поэтому вероятность подобной реакции существенно ниже при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ) [15]. Кроме того, риск возникновения ГИТ остается достаточно высоким в течение нескольких недель после полной отмены гепарина [60, 62].
Клинические признаки развития ГИТ 2-го типа появляются на 5-14-й день и ранее при наличии 100-дневного анамнеза инфузий НФГ, что соответствует срокам синтеза АТ в необходимом титре. Часто первым и весьма неожиданным проявлением ГИТ является тромбоз, ассоциированный с уменьшением количества Тр (на 50 % и более) [37, 55].
Вместе с тем в литературе описаны и такие редкие проявления ГИТ, как:
- гепарин-индуцированные повреждения кожи: некроз кожи, особенно над жировыми отложениями, часто в области живота, над конечностями и носом, проявляющийся эритемой с последующим развитием пурпуры и геморрагий, аналогично варфариновому поражению кожи. Возможное объяснение подобных проявлений - микротром-ботизация сосудистого русла [25, 51];
- острые системные реакции, проявляющиеся лихорадкой, холодовой тахикардией, тахипноэ, болью в грудной клетке, фатальным кардиова-скулярным коллапсом, наблюдающиеся на протяжении 5-30 минут после струйного введения гепарина у пациентов с циркулирующими ГИТ-антителами [13, 30];
- гепаринорезистентность - необходимость введения гепарина в повышенных дозах для достижения и поддержания адекватной гипокоагу-ляции. Патогенез этого состояния предполагает нейтрализацию гепарина тромбоцитарным фактором 4, высвобождающимся в избытке из активированных тромбоцитов, или образование тром-боцитарных микрочастиц, обладающих прокоагу-лянтой активностью [55].
Кровотечения как проявление ГИТ крайне редки, и их вероятность напрямую зависит от количества Тр. В литературе описывают кровоизлияния в надпочечники, внутричерепные и ретроперито-неальные кровоизлияния [35].
Безусловно, у пациента с развившейся тромбо-цитопенией необходимо помнить и о других возможных причинах ее развития [25]:
- послеоперационной гемодилюции;
- избыточном потреблении Тр (кровотечение, массивные гематомы, ДВС-синдром, малярия, сепсис, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, наличие внутрисосудистых устройств);
- псевдотромбоцитопении (EDTA - опосредованная тромбоцитопения, GP-Пb/IПa тромбоцитопения при проведении тромболитической терапии);
- повышенном разрушении Тр (токсическое воздействие, онкогематология, воздействие радиации);
- недостаточном образовании Тр;
- секвестрации Тр (гипотермия, гиперспленизм);
- антифосфолипидном синдроме.
При постановке диагноза ГИТ 2-го типа необходимо подтвердить состояние различными лабораторными методами исследования.
1. Тест высвобождения серотонина - «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактиви-рованной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С-14 серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов [13, 30, 35].
2. Тест агрегации Тр гепарином. Визуальный подсчет агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат может быть получен в течение 2-4 часов. Чувствительность метода - 90 %, специфичность - 30-50 %.
3. Иммунологический тест для определения антител (АТ) к гепарину методом иммунофермент-
ного анализа (ИФА) Elisa (идентификация наличия ГИТ-антител). Метод характеризует высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичности АТ (высокая частота лож-ноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю [57, 63].
4. Проточная цитометрия - основывается на поиске косвенных признаков агрегации Тр, в частности P-селектина и аннексина V [44].
5. PIFA антитела к комплексу гепарин - тром-боцитарный фактор 4, чувствительность - 95 %, специфичность - около 80 %, время исполнения -несколько часов [41].
6. Использование полимерных частиц, покрытых тромбоцитарным фактором 4, при их взаимодействии с сывороткой пациента происходит осаждение связанных молекул. В настоящее время эта методика находится на стадии апробации [9, 14].
Наличие АТ к Тр является необходимым, но не достаточным критерием постановки диагноза, напротив - отсутствие АТ является абсолютным признаком отсутствия ГИТ 2-го типа [25, 56]. Определение антител к комплексу гепарин - тромбоци-тарный фактор 4 является наиболее часто используемым и рекомендуемым тестом лабораторной диагностики для диагностики ГИТ [56].
Можно предполагать развитие у пациента ГИТ при выполнении кардиохирургических вмешательств в следующих случаях:
1. При указании в анамнезе на развитие ГИТ.
2. Отсутствии восстановления уровня тромбоцитов, начиная с пяти суток после выполнения операции с использованием аппарата искусственного кровообращения и применения НФГ.
3. Развитии ранних (до пяти суток) артериальных и венозных тромбозов после выполнения операций с использованием аппарата искусственного кровообращения с НФГ и наличия в анамнезе в период до 100 дней указаний на использование НФГ.
4. Развитии поздних (5-14-е сутки) артериальных и венозных тромбозов после выполнения операций с использованием аппарата искусственного кровообращения и НФГ.
5. Фиксации острых системных реакций или локальных тромбозов в момент выполнения или в первые часы после выполнения коронароангио-графии, или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) (особенно при 100-дневном анамнезе применения гепарина до процедуры) с использованием НФГ.
Ввиду высокого риска послеоперационной ГИТ после использования аппаратов искусственного
кровообращения с НФГ необходимо проверять уровень Тр ежедневно, поэтому изолированная послеоперационная тромбоцитопения, длящаяся более пяти суток, требует обязательного исключения ГИТ [33].
При подозрении на развитие или в начале лечения развившейся ГИТ 2-го типа необходимо выполнение следующих мероприятий:
1. Исключить любой источник введения гепарина, в том числе НМГ, по причине возможной перекрестной реакции («гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина).
2. Назначить альтернативные антикоагулянты (фондапаринукс, бивалирудин).
3. Провести и оценить тест на антитела к комплексу гепарин - тромбоцитарный фактор 4 любым доступным методом (при возможности выполнения).
4. Избежать переливания тромбоцитарной массы по причине наличия риска повышенного тром-бообразования.
5. Так как возможно развитие варфарин-ассо-циированной гангрены конечности и/или некроза кожи, не следует назначать варфарин до восстановления числа тромбоцитов хотя бы до 150 тыс. Пациентам, уже получившим варфарин, назначить витамин K 10 мг per os [53, 58].
6. Провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен [55].
С одной стороны, предложенные меры просты в исполнении, однако в реальной клинической практике диагностика и лечение данного состояния сопряжены с определенными трудностями. Сложности начинаются с выполнения теста на определение антител к комплексу гепарин - тромбоцитарный фактор 4. В связи с невысокой прогнозируемой частотой развития ГИТ 2-го типа, с учетом экономической целесообразности данная методика может быть использована лишь в больших центрах сердечно-сосудистой хирургии. Подтверждение факта развития ГИТ 2-го типа и выполнение лечебных мероприятий может лишь приостановить развитие дальнейших осложнений. Вместе с тем проще предупредить развитие ГИТ 2-го типа и ее осложнения. Коррекция ГИТ 2-го типа ограничивается малым количеством лекарственных препаратов, имеющихся на отечественном фармацевтическом рынке.
Среди лекарственных средств, используемых для лечения ГИТ 2-го типа, выделяют две группы препаратов: ингибиторы тромбина и ингибиторы X фактора.
Ингибиторы тромбина
1. Лепирудин (рефлюдан) - рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Период полувыведения препарата составляет 80 минут (до 200 минут при хронической почечной недостаточности). Основной метаболизм препарата - почки. Отмечены аллергические реакции: кашель, отек челюстно-лицевой области. Контроль дозы по Активированному частичному тромбопластиновому времени (должно быть увеличено в 1,5-2,5) каждые 4 часа. Препарат не воздействует на активированные тромбоциты. Противопоказанием к использованию препарата является почечная недостаточность. Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный его эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путем почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию препарата более 2 г/мл, в противном случае может произойти тромбоз [3, 24, 32, 39].
2. Аргатробан - применяется при ГИТ с/без осложнений, требующих чрезкожных вмешательств. Период полувыведения препарата равен 39-51 минуте. Основной метаболизм осуществляется в печени. Преимуществом препарата является отсутствие описанных аллергических реакций. Недостатки: контроль дозы по Активированному частичному тромбопластиновому времени (увеличение в 1,5-3,0) один раз в сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности и/или повышении АлТ/АсТ более чем в 3 раза от исходных значений. Не рекомендуется использовать данный препарат при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Аргатробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбина [6-8, 15, 16, 31, 65].
3. Бивалирудин - синтетический аналог гирудина, необратимо связывающийся с тромбином. Применяют при ГИТ с/без осложнений, в том числе при чрезкожных вмешательствах, кардиохирургических операциях с подключением к аппарату искусственного кровообращения. Преимуществом бивалирудина является тот факт, что основной метаболизм его осуществляется вне печени и почек. Аллергические реакции не описаны. Период полувыведения бивалирудина составляет 25-35 минут. Препарат не влияет на уровень МНО. Недостатки: контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1,5-2,5), хотя при выполнении коронароангио-графии и 4KB чаще используют расчетные дозировки, не требующие контроля в связи с малым
периодом полувыведения и редкостью возникновения осложнений [2, 10, 11].
Ингибиторы фактора X
1. Фондапаринукс - показан для лечения простых форм ГИТ. Период полувыведения препарата составляет 17-21 час. Его метаболизм происходит в основном через почки (80 %). Преимущества: способ введения - подкожно один раз в сутки. Им-муногенность препарата стремится к нулю. Недостатки: описана возможность развития спиналь-ной/эпидуральной гематомы (до 10 %). Контроль за анти ф. X 0,5-0,8 U/ml - сложно и не всегда доступно [4, 19, 21, 46, 49]
2. Данапароид - показан для лечения простых форм ГИТ. Период полувыведения препарата составляет 17-21 час. Его метаболизм происходит через почки и печень. Контроль дозы осуществляется по АЧТВ. Преимущества: способ введения - подкожно 2 раза в сутки. Не проникает через плацентарный барьер. Недостатки: возможна перекрестная реакция с AT к гепарину (10-20 %). Контроль за анти ф. X 0,5-0,8 U/ml сложно выполним. Большой период полувыведения [17, 33, 36, 48].
3. Ривароксабан. Опубликованы единичные результаты об успешном применении ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ, однако опыт применения недостаточен для внесения его в список препаратов, рекомендованных для лечения [47, 50, 52].
Длительность терапии при лечении ГИТ не определена, однако с учетом возможного появления тромбоза в течение 6 недель и более от момента начала лечения следует постепенно переходить от антикоагулянтов на варфарин, но не раньше полного восстановления уровня Тр [50].
Наиболее полно практические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с вероятной ГИТ 2-го типа отражены в рекомендации Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям органов грудной клетки (АССР), принятые на IX конференции по антитромботической терапии и профилактике тромбозов в 2012 году в главе по лечению и профилактике гепарин-индуциро-ванной тромбоцитопении [56].
Рекомендации ACCP (2012) по мониториро-ванию количества тромбоцитов:
- мониторирование количества Тр у больных, ранее леченных гепарином (в течение 30-100 предшествующих дней). Необходимо определение исходного количества Тр до начала применения гепарина и повторное его определение через 24 часа;
- для пациентов с острыми системными реакциями в течение 30 минут после в/в введения гепарина необходимо определение количества Тр.
Ведение ГИТ, осложненной тромбозом
Началом лечения ГИТ, осложненной тромбозом, является отмена всех видов гепарина (включая гепариновые пробки и гепарин-покрытые катетеры) [55]. Подавление образования тромбина при тромбозах при ГИТ может быть достигнуто прямыми ингибиторами тромбина, такими как лепирудин (рекомбинантный гирудин), десиру-дин (рекомбинантный гирудин), аргатробан или бивалирудин, или непрямыми ингибиторами X фактора, такими как данапароид или фондапаринукс [22, 55]. Прямые ингибиторы тромбина лепирудин и аргатрабан более эффективны в профилактике новых тромбозов, чем простая отмена гепарина или замена гепарина антагонистами витамина К (лепирудин - относите льный риск 0,28; аргатрабан - относительный риск 0,45) [18, 56]. Нет исследований, сравнивающих применение данапароида с отменой гепарина или заменой его антагонистами витамина К. Однако, так как он эффективен в лечении ГИТ, осложненной тромбозом, он включен в рекомендации по лечению [56]. Фондапаринукс не является безопасным препаратом при ГИТ, так как в литературе имеются описания случаев тромбоцитопении, индуцированной фондапаринуксом [20]. Лепирудин и данапароид выводятся почками, ретроспективные обсервационные данные показали, что применение лепиру-дина при почечной недостаточности увеличивает риск больших кровотечений [22]. Аргатробан не выводится почками, вторичный анализ контролируемых исследований с аргатробаном не показал связи с кровотечениями [22]. Нет данных о применении новых антикоагулянтов (ривароксабана и дабигатрана) при лечении тромбозов, связанных с ГИТ [56].
Рекомендации АССР (2012):
- у пациентов с ГИТ, осложненной тромбозом, использование негепариновых антикоагулянтов лепирудина, аргатробана и данапароида лучше, чем просто отмена гепарина или замена его антагонистами витамина К;
- у пациентов с тромбозами при ГИТ с нормальной почечной функцией применение аргатробана или лепирудина или данапароида лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов;
- у больных с тромбозом при ГИТ и почечной недостаточностью применение аргатробана лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов.
Инфузия тромбоцитов
Несмотря на глубокую тромбоцитопению, при ГИТ спонтанные кровотечения не возникают, поэтому рутинное применение трансфузий Тр не рекомендуется [55]. Однако пациентам могут потребоваться инвазивные процедуры, при которых необходима профилактическая трансфузия тромбоцитов для уменьшения риска кровотечения. Нет прямых доказательств увеличения риска тромбозов после трансфузии Тр при ГИТ, но данные о безопасности трансфузии также ограничены [55, 56].
Рекомендации АССР (2012):
- у пациентов с ГИТ и тяжелой тромбоцитопе-нией применение трансфузий Тр показано только при кровотечении или при инвазивных процедурах с высоким риском кровотечения [56].
Антагонисты витамина К
После лечения ингибиторами тромбина или X фактора перевод на антагонисты витамина К необходим для длительной антикоагулянтной терапии (при тромбозах, связанных с ГИТ и спровоцированными преходящими факторами риска, антикоагулянтная терапия должна проводиться минимум 3 месяца). Быстрое начало лечения вар-фарином пациентов с ГИТ может провоцировать протромботическое состояние, так как уровень протеина С падает быстрее, чем уровень протромбина. Это может приводить к варфариновым некрозам кожи и венозной гангрене конечностей (дистальные ишемические некрозы в отсутствии артериальной окклюзии).
Рекомендации АССР (2012):
- у больных с подозрением или подтвержденной ГИТ не рекомендовано начало терапии антагонистами витамина К до тех пор, пока Тр не восстановятся по крайней мере до 150*109 и начальная доза должна быть низкой (максимум 5 мг для варфарина) [56];
- если антагонист витамина К уже был начат до того, как была диагностирована ГИТ, терапия должна быть продолжена [56].
Нет прямых доказательств оптимальной продолжительности лечения ингибиторами тромбина или X фактора при переводе на антагонисты витамина К пациентов с тромбозами, осложнившими ГИТ. Однако имеются данные, подтверждающие, что преждевременное прерывание терапии ингибиторами тромбина или X фактора увеличивает риск рецидива тромбоза.
Международное нормализованное отношение не должно интерпретироваться как индикатор
эффективности варфарина, если одновременно больной получает агратробан [56]. Среди преимуществ данапароида над прямыми ингибиторами тромбина при лечении тромбозов при ГИТ является малое влияние на Международное нормализованное отношение и Активированное частичное тромбопластиновое время. Влияние на Международное нормализованное отношение осложняет перевод с прямых ингибиторов тромбина на варфарин, влияние на Активированное частичное тромбопластиновое время затрудняет мониторирование у пациентов с ДВС-синдромом, осложнившим ГИТ [56]. Фондапаринукс имеет такие же преимущества, но без такого же уровня доказанности по лечению тромбозов при ГИТ. Рекомендации АССР (2012): - у пациентов с подтвержденной ГИТ рекомендовано одновременное применение антагонистов витамина К с негепариновыми антикоагулянтами минимум 5 дней и до тех пор, пока Международное нормализованное отношение не достигнет терапевтического уровня с повторным определением Международного нормализованного отношения, когда действие негепариновых антикоагулянтов прекратится.
Продолжительность терапии антагонистами витамина К при тромбозах вследствие ГИТ и при ГИТ без тромбозов
Исследований, оценивающих продолжительность терапии тромбозов при ГИТ антагонистами витамина К, нет. Так как ГИТ является обратимым фактором риска венозных тромбозов, в соответствии с рекомендациями по лечению венозных тромбозов необходимая длительность антикоагулянтной терапии тромбозов, осложнивших ГИТ, составляет 3 месяца. Исследователи ГИТ считают, что риск тромбозов сохраняется до 2-4-й недели после того, как лечение ГИТ начато, антикоагулянтная терапия альтернативными агентами или варфарином при изолированной ГИТ должна продолжаться до 4 недель [56].
Ведение больных с изолированной ГИТ (ГИТ без тромбозов)
Первым шагом лечения ГИТ является отмена всех форм гепарина. После проведенного анализа исследований сделано заключение, что лепирудин и аргатробан более эффективны для профилактики новых тромбозов, чем просто отмена гепарина или замена гепарина на антагонисты витамина К [56].
В целом риск тромбозов у больных с изолированной ГИТ, не леченных негепариновыми антикоагулянтами, составляет 17-55 %. Риск тромбозов у таких больных в 5 раз выше, чем у больных,
получавших лепирудин или аргатробан [56]. Нет исследований, сравнивающих данапароид с простой отменой гепарина или заменой гепарина на антагонисты витамина К. Однако, учитывая эффективность его в лечении ГИТ, он включен в рекомендации.
Рекомендации АССР (2012):
- у пациентов с изолированной ГИТ использование лепирудина или аргатробана лучше, чем просто отмена гепарина или замена его антагонистами витамина К;
- у пациентов с изолированной ГИТ с нормальной почечной функцией аргатробан, или лепирудин, или данапороид лучше, чем другие негепариновые антикоагулянты.
Ведение пациентов с острой или подострой ГИТ в специальных ситуациях [56]:
- у пациентов с острой или подострой ГИТ, нуждающихся в ургентной кардиохирургической операции, применение бивалирудина лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов, и лучше, чем комбинация гепарина с антитромбоцитарны-ми препаратами;
- у пациентов с острой ГИТ, нуждающихся в не-ургентной кардиохирургической операции, рекомендуется отложить операцию (если возможно), пока не разрешится ГИТ и не исчезнут антитела;
- у пациентов с острой или подострой ГИТ, нуждающихся в ургентном чрескожном вмешательстве, применение бивалирудина или аргатробана лучше, чем применение других негепариновых антикоагулянтов;
- у пациентов с острой или подострой ГИТ, нуждающихся в заместительной почечной терапии, использование аргатробана или данапароида лучше, чем других негепариновых антикоагулянтов.
Таким образом, с целью профилактики развития ГИТ 2-го типа целесообразно тщательно собирать анамнез заболевания у пациента, обращая внимание на возможность применения НФГ в ближайшие 3 месяца, наличие явлений артериального или венозного тромбозов, оценивать уровень тромбоцитов в рутинном анализе крови.
Ввиду высокого риска послеоперационной ГИТ после использования аппаратов искусственного кровообращения с НФГ необходимо проверять уровень Тр ежедневно, поэтому изолированная послеоперационная тромбоцитопения, длящаяся более 5 суток, требует обязательного исключения ГИТ [14].
При наличии ГИТ в анамнезе и показаний к проведению плановой операции на сердце необходимо удостовериться в отсутствии специфических АТ одним из иммунологических методов (если таковой
доступен). При позитивных иммунологических реакциях операция должна быть отложена сроком на 2 недели до повторного иммунологического исследования. При отсутствии AT препаратом выбора является НФГ совместно с антиагрегантными препаратами из разряда тирофибана [43].
Кроме того, желательно исключить любое воздействие гепарина как до, так и после оперативного вмешательства, заменив при необходимости НФГ на агратробан, лепирудин, бивалирудин [56].
При наличии показаний к проведению экстренной операции коронарного шунтирования или 4KB на сердце среди пациентов с ГИТ давностью менее 100 суток, а также текущей ГИТ препаратами выбора являются: бивалирудин - при подключении аппарата искусственного кровообращения или 4KB и липирудин - при операциях без искусственного кровообращения [59].
Вместе с тем в случае развития интраопера-ционного инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения, в причинах которых в экстренном порядке бывает сложно разобраться, или при констатации возникновения артериального или венозного тромбоза в первые 5-14 суток после использования НФГ, особенно в сочетании с тром-боцитопенией, целесообразно выполнять любую диагностическую ангиографию и 4KB с использованием бивалирудина, единственного препарата из группы ингибиторов тромбина, доступного для применения. Данное правило целесообразно применять и в случаях диагностики этиологически неясных тромбоцитопений при выполнении диагностических и лечебных мероприятий в экстренных и плановых ситуациях с анамнезом использования НФГ в последние 100 дней. Возможно, данные правила позволят избежать развития ГИТ и ее серьезных осложнений. Болезни или их осложнения лучше предупредить, чем бороться с возникшими проявлениями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия Л. А., ЧигеринИ. Н. Гепарининдуцированная тромбоцитопения (современное состояние проблемы). М.: Изд. НЦССХ им. А. Н. Бакулева, 2007. 96 с.
2. Anticoagulation with bivalirudin during cardiopulmonary bypass in cardiac surgery / J. C. Vasquez [et al.] // Ann. Thorac. Surg. 2002. Vol. 74 (6). P. 2177-2179.
3. Antihirudin antibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance / P. Eichler [et al.] // Blood. 2000. Vol. 96 (7). P. 2373-2378.
4. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with
fondaparinux or enoxaparin / T. E. Warkentin [et al.] // Blood. 2005. Vol. 106 (12). P. 3791-3796.
5.Arepally G. M., Ortel T. L. Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355 (8). P. 809-817.
6. Argatroban anticoagulant therapy in patients with hepa-rin-induced thrombocytopenia / B. E. Lewis [et al.] // Circulation. 2001. Vol. 103 (14). P. 1838-1843
7. Argatroban anticoagulation during percutaneous coronary intervention in patients with heparin-induced thrombocytopenia / B. E. Lewis [et al.] // Catheter Cardiovasc. Interv.
2002. Vol. 57 (2). P. 177-184.
8. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia / B. E. Lewis // Arch. Intern. Med.
2003. Vol. 163 (15). P. 1849-1856.
9. Benefit-risk assessment of treatments for heparin-induced thrombocytopenia / Messmore H. [et al.] // Drug Saf. 2003. Vol. 26 (9). P. 625-41.
10. Bivalirudin in patients with heparin-induced thrombo-cytopenia undergoing percutaneous coronary intervention / K. R. Campbell [et al.] // J. Invasive Cardiol. 2000. Vol. 12 (Suppl. F. 14).
11. Bivalirudin monitored with the ecarin clotting time for anticoagulation during cardiopulmonary bypass / A. Koster [et al.] // Anesth. Analg. 2003. Vol. 96 (2). P. 383386 (table of contents).
12. Complications related to deep venous thrombosis prophylaxis in trauma: a systematic review of the literature / I. Datta [et al.] // J. Trauma Manag. Outcomes. 2010. Vol. 4 (1).
13. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia / C. Pouplard [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. 1999. Vol. 111 (5). P. 700-706.
14. Diagnostic score for heparin-induced thrombocytopenia after cardiopulmonary bypass / A. Lillo-Le Louët [et al.] // J. Thromb. Haemost. 2004. Vol. 2 (11). P. 1882-1888.
15. Effect of direct thrombin inhibitors, bivalirudin, lepi-rudin, and argatroban, on prothrombin time and INR values / R. C. Gosselin [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. 2004. Vol. 121 (4). P. 593-599.
16. Effects of argatroban therapy, demographic variables, and platelet count on thrombotic risks in heparin-induced thrombocytopenia / B. E. Lewis [et al.] // Chest. 2006. Vol. 129 (6) P. 1407-1416.
17. Efficacy and safety of danaparoid sodium (ORG 10172) in critically ill patients with heparin-associated thrombocyto-penia / B. Tardy-Poncet [et al.] // Chest. 1999. Vol. 115 (6). P. 1616-1620.
18. Evaluation of diagnostic tests and argatroban or lepiru-din therapy in patients with suspected heparin-induced throm-bocytopenia / T. H. Kiser [et al.] // Pharmacotherapy. 2005. Vol. 25 (12). P. 1736-1745.
19. Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia / B. Lobo [et al.] // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 99 (1). P. 208-214.
20. Fondaparinux thromboprophylaxis-associated heparin-induced thrombocytopenia syndrome complicated by arterial thrombotic stroke / M. Salem [et al.] // Thromb. Haemost. 2010. Vol. 104 (5). P. 10711072.
21. GallusA. S., Coghlan D. W. Heparin pentasaccharide // Curr. Opin. Hematol. 2002. Vol. 9 (5). P. 422-429.
22. GEHT-HIT StudyGroup. Predictive factors for thrombosis and major bleeding in an observational study in 181 patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin / B. Tardy [et al.] // Blood. 2006. Vol. 108 (5). P. 1492-1496.
23. Gender imbalance and risk factor interaction in heparin-induced thrombocytopenia / T. E. Warkentin [et al.] // Blood. 2006. Vol. 108 (9). P. 2937-2941.
24. Greinacher A., Lubenow N., Eichler P. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia // Circulation. 2003. Vol. 108 (17). P. 2062-2065.
25. Greinacher A., Warkentin T. E. Heparin-induced thrombocytopenia. New York, N. Y: Marcel Dekker, 2004. 627 p.
26. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-hep-arin complex as the major antigen / A. Greinacher [et al.] // Thromb. Haemost. 1994. Vol. 71 (2). P. 247-251.
27. Heparin-induced thrombocytopenia / D. B. Brieger [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Vol. 31 (7). P. 1449-1459.
28. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin / T. E. Warkentin [et al.] // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332 (20). P. 1330-1335.
29. Heparin-induced thrombocytopenia. An unexpected response to treatment of consumption coagulopathy / E. A. Na-telson [et al.] // Ann. Intern. Med. 1969. Vol. 71 (6). P. 11211125.
30. Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes / A. Greinacher [et al.] // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5 (8). P. 1666-1673.
31. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2002/20883s4lbl.pdf.
32. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2006/020807s011lbl.pdf.
33. Ibbotson T.,Perry C. M. Danaparoid: a review of its use in thromboembolic and coagulation disorders // Drugs. 2002. Vol. 62 (15). P. 2283-2314.
34. IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics / S. Motoka-wa [et al.] // BMC. Musculoskelet Disord. 2011. Vol. 12 (22).
35. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia / T. E. Warkentin [et al.] // Blood. 2000. Vol. 96 (5). P. 1703-1708.
36. Intraoperative monitoring of danaparoid sodium anticoagulation during cardiovascular operations / S. D. Git-lin [et al.] // J. Vasc. Surg. 1998. Vol. 27 (3). P. 568-575.
37. Jang I. K., Hursting M. J. When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia // Circulation. 2005. Vol. 111 (20). P. 2671-2683.
38. Kelton J. G., Warkentin T. E. Heparin-induced thrombo-cytopenia: a historical perspective // Blood. 2008. Vol. 112 (7). P. 2607-2616.
39. Lepirudin for anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with continuous renal replacement therapy / A. Gajra [et al.] // Am. J. Hematol. 2007. Vol. 82 (5). P. 391-393.
40. Martel N., Lee J., Wells P. S. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-
weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis // Blood. 2005. Vol. 106 (8). P. 2710-2715.
41. Pathophysiology of heparin-induced thrombocytopenia. Clinical and diagnostic implications-a review. Arch. Pathol / F. Fabris [et al.] // Lab. Med. 2000. Vol. 124 (11). P. 1657-1666.
42. Prechel M. M., Walenga M. J. Emphasis on the Role of PF4 in the Incidence, Pathophysiology and Treatment of Heparin Induced Thrombocytopenia // Thrombosis Journal. 2013. Vol. 11 (7).
43. Potzsch B., Klovekorn W. P.,Madlener K. Use of hepa-rin during cardiopulmonary bypass in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343 (7). P. 515.
44. Rapid detection of heparin-induced platelet antibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4) / O. Meyer [et al.] // Lancet. 1999. Vol. 354 (9189). P. 1525-1526.
45. Rhodes G. R., Dixon R. H., Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations // Surg. Gynecol. Obstet. 1973. Vol. 136 (3). P. 409-416.
46. Rice L. Evolving management strategies for heparin-induced thrombocytopenia // Semin. Hematol. 2005. Vol. 42 (Suppl 3). P. 15-21.
47. Rivaroxaban an oral, direct Factor Xa inhibitor has potential for the management of patients with heparin-induced thrombocytopenia / J. M. Walenga [et al.] // Br. J. Haematol. 2008. Vol. 143 (1). P. 92-99.
48. Roque Pifarre. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1997. P. 487-500.
49. Rota E., Bazzan M., Fantino G. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT) // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 99 (4). P. 779-781.
50. Shantsila E., Lip G. Y., Chong B. H. Heparin-induced thrombocytopenia. A contemporary clinical approach to diagnosis and management // Chest. 2009. Vol. 135 (6). P. 1651-1664.
51. Skin necrosis following subcutaneous heparin injection / A.W. Mar [et al.] // Australas. J. Dermatol. 1995. Vol. 36 (4). P. 201-203.
52. Tapson V F. Acute pulmonary embolism // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358 (10). P. 1037-1052.
53. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia / T. E. Warkentin [et al.] // Ann. Intern. Med. 1997. Vol. 127 (9). P. 804-812.
54. Tomer A., Masalunga C., Abshire T. C. Determination of heparin-induced thrombocytopenia: a rapid flow cytometric assay for direct demonstration of antibody-mediated platelet activation // Am. J. Hematol. 1999. Vol. 61 (1). P. 53-61.
55. Treatment and prevention of heparin-induced thrombo-cytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / T. E. Warkentin [et al.] // Chest. 2008. Vol. 133 (6 Suppl.). P. 340-380.
56. Treatment and prevention of heparin-induced thrombo-cytopenia: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines / L. Linkins [et al.] // Chest. 2012. Vol. 141 (2 suppl.). P. 495-530.
57. Validation of the high-dose heparin confirmatory step for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia / N. L. Whit-latch [et al.] // Blood. 2010. Vol. 116 (10). P. 1761-1766.
58. Warkentin T. E., Greinacher A. So, does low-molecular-weight heparin cause less heparin-induced thrombocytopenia than unfractionated heparin or not? // Chest. 2007. Vol. 132
(4). P. 1108-1110.
59. Warkentin T. E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery // Ann. Thorac. Surg. 2003. Vol. 76 (6). P. 2121-2131.
60. Warkentin T. E., Kelton J. G. A 14-year study of hep-arininduced-thrombocytopenia // Am. J. Med. 1996. Vol. 101
(5). P. 502-507.
61. Warkentin T. E., Kelton J. G. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344 (17). P. 1286-1292.
62. Warkentin T. E., Kelton J. G. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 135 (7). P. 502-506.
63. Warkentin T. E., Sheppard J. A. Testing for heparin-induced thrombocytopenia antibodies» // Transfus. Med. Rev. 2006. Vol. 20 (4). P. 259-272.
64. Weismann R. E., Tobin R. W. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy // AMA Arch. Surg. 1958. Vol. 76 (2). P. 219-225 (discussion 225-7).
65. Yeh R. W., Jang I. K. Argatroban: update // Am. Heart J. 2006. Vol. 151 (6). P. 1131-1138.
Статья поступила 05.11.2014
Ответственный автор за переписку: доктор медицинских наук Пирогов Алексей Леонидович, заведующий приемным отделением ФГБУ «ФЦССХ», главный внештатный кардиолог
Адрес для переписки: А. Л. Пирогов, 454003, г. Челябинск, пр. Героя России Родионова Е. Н., д. 2 Тел: +7(351) 255-93-67 E-mail: kardio74@mail.ru
Corresponding author: Dr. Med. Sci. Alexey L. Pirogov
FSBI Federal Cardiovascular Surgery Centre, chief freelance cardiologist
Correspondence address:
A. L. Pirogov, 2, Hero of Russia E. N. Rodionov Pr., 454003, Chelyabinsk Tel.: +7(351) 255-93-67 E-mail: kardio74@mail.ru
