CC BY
30
Гены-кандидаты резистентности к ацетилсалициловой кислоте и их связь с риском развития сердечнососудистых катастроф
Гринштейн Ю. И., Косинова А. А. , Гринштейн И. Ю.
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет
им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России». Красноярск, Россия
В обзоре представлены современные данные мировой литературы о наиболее вероятных полиморфизмах генов резистентности к аспирину. Таких как: полиморфизмы циклооксигеназы, гликопро-теинов GP Ib/IIIa, GP Iba, GP VI аденозиндифосфат рецепторов P2Y1, P2Y12. Рассмотрена частота распространения полиморфизмов при лабораторной аспирин-резистентности, связь данных полиморфизмов с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема аспирина.
Ключевые слова: аспирин, резистентность, генетические полиморфизмы.
Поступила 13/02-2012 Принята к публикации 31/01-2013
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013; 12 (1): 67-72
Aspirin resistance candidate genes and their association with the risk of cardiovascular events
Grinshtein Yu.I., Kosinova A. A., Grinshtein I. Yu.
Prof. V. F. Voyno-Yasenetskyi Krasnoyarsk State Medical University. Krasnoyarsk, Russia
The review presents the current literature evidence on the most likely genetic polymorphisms of aspirin resistance, such as polymorphisms of cyclooxygenase, glycoproteins GP Ib/IIIa, GP Iba, GP VI, and adenosine diphosphate receptors P2Y1 and P2Y12. The authors discuss the prevalence of these polymorphisms in laboratory and clinical aspirin
resistance, as well as their association with the risk of cardiovascular
events during aspirin treatment.
Key words: aspirin, resistance, genetic polymorphisms.
Cardiovascular Therapy and Prevention, 2013: 12 (1): 67-72
Сердечно-сосудистые (ССЗ) и цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются основными причинами заболеваемости и смертности в развитых странах. Ацетилсалициловая кислота (АСК) (аспирин) наиболее доступный и широко назначаемый антитромбоцитарный препарат, используемый для первичной и вторичной профилактики тромбозов. При первичной профилактике аспирин снижает риск сосудистых событий на 12%, а риск не фатального инфаркта миокарда (ИМ) на 20%. При вторичной профилактике аспирин снижает риск не фатального инсульта (МИ) также на 20% [1].
Антитромбоцитарный эффект аспирина у людей не одинаков. Существует документированная вариабельность как среди больных, так и среди здоровых добровольцев при лабораторной оценке агрегации тромбоцитов на фоне терапии аспирином. У части больных блокирующие свойства аспирина в отношении агрегации тромбоцитов могут быть минимальными либо со временем утрачиваются.
В сравнительно недавних, систематических обзорах авторы пришли к выводу, что аспирин-резистентные пациенты в большей степени подвержены возникнове-
нию сердечно-сосудистых событий (ССС), чем пациенты, чувствительные к АСК [2—3]. Исследование агрегации тромбоцитов проводилось с помощью разных методов, включали пациентов с сердечно-сосудистой патологией, которые принимали неодинаковые дозы аспирина в течение как короткого, так и длительного периода наблюдения, но, несмотря на клиническую неоднородность, все исследования демонстрировали связь между резистентностью к АСК и высоким риском развития ССС.
Распространенность резистентности к АСК варьировала в пределах от 0,4% до 60% [4—6]. Причиной подобной вариабельности могло быть отсутствие стандартизации методов диагностики аспирин-резистентности, а также наличие у исследуемых различной сопутствующей патологии, способной повлиять на резистентность тром-боцитарных рецепторов к аспирину.
Резистентность к АСК может быть обусловлена клиническими факторами, а именно, низкой приверженностью лечению, неадекватной дозой, низкой адсорбцией в тонком кишечнике, одновременным приемом с нестероидными противовоспалительными препа-
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Тел.: 8 (391) 2642718 E-mail: grinstein.yi@gmail.com
[Гринштейн Ю.И.* — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии ИПО, Косинова А. А. — аспирант кафедры, Гринштейн И. Ю.— кандидат медицинских наук, докторант кафедры поликлинической терапии].
Таблица 1
Полиморфизмы генов, связанные с аспирин-резистентностью
Ген Полиморфизм
ЦОГ-1 С22Т
ЦОГ-1 С50Т/А8420
ЦОГ-1 О128А
ЦОГ-1 С644А
ЦОГ-1 С714А
ЦОГ-1 С10427А
ЦОГ-1 О1446А
ЦОГ-2 О765С
ОР1а С807Т
ОР1Ъа С5Т
ОРШа Т196С
ОРУ! Т13254С
ФХШ О34Т
P2Y1 С893Т
P2Y1 А1622О
P2Y12 Н1/Н2
Примечание: Ф — фактор свертывания крови, Р2Y1,
P2Y12 — тромбоцитарные АДФ рецепторы.
ратами (индометацин, ибупрофен), статинами, ингибиторами протонной помпы (ИПП). Среди причин резистентности к АСК обсуждаются старший возраст, курение, гипергликемия, гиперхолестеринемия (ГХС), сахарный диабет (СД), острый коронарный синдром (ОКС), застойная сердечная недостаточность (СН), повышенный уровень катехоламинов, стресс, физическая нагрузка (ФН). Клеточными механизмами резистентности к АСК являются недостаточное подавление функции циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), повышенная экспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в тромбоцитах, эритроцит-индуцированная активация тромбоцитов, усиленное поступление в кровоток не подвергнутых воздействию аспирина тромбоцитов, возрастающая чувствительность тромбоцитов к аденозиндифосфату (АДФ) и коллагену, образование 8-изопростагландина F2a (PGF2a), большой размер тромбоцитов, увеличение количества тромбоцитов в крови, повышение уровня антигенов к фактору Виллебранда (ФВ) в плазме. Важная роль в развитие аспирин-резистентности принадлежит возможным генетическим факторам, таким как генетический полиморфизм рецепторов: гликопротеина (ОР) ПЬ/Ша, GP 1а, к коллагену, к тромбоксану (Тх), к ФВ, генетический полиморфизм ферментов: ЦОГ-1, ЦОГ-2, ТХ А2-синтазы [7-14].
Остановимся более подробно на генетических аспектах аспирин-резистентности.
Приводятся данные по всем выполненным исследованиям до 1 декабря 2007г, представленным в электронных базах, о генах-кандидатах на аспирин-резистентность среди пациентов с ССЗ и здоровых людей [15]. Авторы проанализировали 31 исследование генов-кандидатов аспирин-резистентности. В общей сложности идентифицированы 50 полиморфизмов для 11 генов. В таблице 1 представлены полиморфизмы генов, предположительно связанные с аспирин-резистентностью, встречающиеся, минимум, в двух опубликованных исследованиях.
Известно, что местом приложения действия аспирина в организме является ингибирование ЦОГ-1, и поэтому связь аспирин-резистентности с наличием полиморфизмов гена, кодирующего этот фермент, представлялась бы логичной. Однако результаты, полученные рядом исследователей, дают мало доказательств для подтверждения этого тезиса. Недавние исследования [16-18] показали, что резистентность к АСК у ряда людей может быть независимой как от полиморфизма гена ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. В работе [19] приводятся подобные результаты после оценки уровня Тх в сыворотке крови и моче, а также агрегации, индуцированной арахидоновой кислотой у 148 здоровых субъектов с C50T/A-842G гетеро- или гомозиготным гаплотипом. Почему так происходит, не ясно. В группе больных (п=496), поступивших для лечения коронарной болезни сердца и принимавших аспирин в дозе 80 мг/сут., не обнаружили связи высокого риска атеротромбоза с присутствием полиморфизма гена ЦОГ-1 С50Т [20].
С другой стороны, ключевыми регуляторами агрегации тромбоцитов являются рецепторы GPПbДПa. После активации красных кровяных пластинок рецепторы способны связываться с фибриногеном и склеивать рядом расположенные тромбоциты друг с другом. Поэтому, полиморфизмы генов кодирующих GPIIb/Шa рецепторы представляют большой интерес в исследовании аспирин-резистентности, при этом наиболее исследованы единичные нуклеотидные полиморфизмы Р1А1/А2 (таблица 2).
Некоторые исследователи указывают на взаимосвязь между наличием Р1А2 аллелей и повышенной активностью тромбоцитов, их агрегацией и/или фибриноген связывающей способностью [21-22, 24, 25, 27-29]. Иные авторы обнаружили повышенную чувствительность к АСК у носителей полиморфизма [23, 26] или отсутствие влияния носительства Р1А2 на активность тромбоцитов [30].
Влияние Р1А1/А2 полиморфизма может отличаться в зависимости от используемого метода измерения резистентности к аспирину. Анализ [31] показывает статистически незначимую связь между носительством Р1А2 аллеля и наличием аспирин-резистентности, при использовании метода РFA-100 (картриджный анализатор агрегации тромбоцитов), в то время как при световой агрего-метрии среди носителей Р1А2 аллеля чаще встречались резистентные к терапии аспирином субъекты.
Отсутствие согласованности в результатах с применением различных способов оценки аспирин-резистентности подчеркнули [29]. Авторы использовали два разных метода определения агрегации тромбоцитов, а именно оптическую агрегометрию и PFA-100 в когорте из 96 здоровых испытуемых. Один субъект был определен аспирин-резистентным на агрегации, индуцированной арахидоновой кислотой при оптической агрегометрии, в то время как 28 субъектов были определены как резистентные к АСК с использованием PFA-100. Таким образом, оптическая агрегометрия может быть недостаточно чувствительным методом в выявлении резистентности к АСК. В тоже время агрегация стимулированная арахидо-новой кислотой, непосредственно измеряет степень ингибирования ЦОГ-1, в то время как метод PFA-100 с активацией тромбоцитов АДФ, коллагеном и адреналином, измеряет пути, которые конкретно не ингибируются аспирином. Поэтому можно утверждать, что методом PFA-100 определялась повышенная активность тромбоцитов, а не генетически обусловленная резистентность к АСК.
Таблица 2
Исследования, подтвердившие связь Р1А1/А2 единичных нуклеотидных мутаций в генах GPШa рецепторов с аспирин-резистентностью
Публикация
Популяция исследования
Метод
Комментарий
Andrioli G, et al. Br J Haematol Здоровые (n=16) 2000; 110: 911-8 [21]
Cooke GE, et al. J Am Coll ИБС (n=20) Cardiol 2006; 47: 541-6 [22]
Lepantalo A, et al. Thromb Haemost 2006; 95: 253-9 [23]
Lim E, et al. Ann Thorac Surg 2007; 83: 134-9 [24] Dropinski J, et al. Thromb Res 2007; 119: 301-3 [25] Morawski W, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130: 791-6 [26]
Stepien E, et al. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 33-40 [27]
Undas A, et al. Circulation 2001; 104: 2666-72 [28]
Избирательное ЧКВ (n=101)
Пациенты после коронарного шунтирования (п=63) Пациенты через 6 месяцев после ИМ (п=28) Пациенты после АКШ (п=102)
Агрегация индуцированная ара-хидоновой кислотой. АЦФ + коллаген стимулированная агрегация. Измерение кол-лаген-стимулированного высвобождения а-гранул. Измерение связывания фибриногена. Арахидоновая кислота, коллаген, адреналин и АЦФ-индуцированная агрегация на PFA-100. Плазменный уровень ТХВ2.
АЦФ, коллаген эпинефрин стимулированная агрегация. Генерация тромбина, время кровотечения
Время кровотечения, PFA-100
Р1А1А1 гомозигота ассоциирована с низким ответом на аспирин. Р1А2 ассоциирован с низким ответом на аспирин.
PlA2 ассоциирован с аспирин-чувствительностью.
Р1А2 ассоциирован с низким ответом на аспирин.
Р1А2 ассоциирован с низким ответом на аспирин.
Р1А2 ассоциирован с аспирин-чувствительностью.
Пациенты со стабильной стено- Генерация тромбина и высвобо- Р1А2 аллель ассоциирована с синте-кардией (п=31)
Здоровые (п=24)
ждение sCD40L
Время кровотечения, измерение уровня протромбин-тромбин-антитромбин III комплекса, фактора У/\а, фактора Х11/Х11а, фибриногена и фибринопептида А + В.
зом тромбина, но не с высвобождением sCD40L
Р1А2 ассоциирован с низким ответом на аспирин
Примечание: ИБС — ишемическая болезнь сердца; АКШ — аортокоронарное шунтирование, ТхВ2 — тромбоксан В2, PFA-100 — картриджный анализатор агрегации тромбоцитов, sCD40L — растворимый лиганд CD40, содержимое тромбоцитарных гранул, в крови определяется при активации тромбоцитов.
Разница между различными методами измерения резистентности к АСК еще более наглядно изложена в работе [32]. Исследовали распространенность аспирин-устойчивости среди 201 пациента со стабильной ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС). Резистентность к АСК являлась относительно низкой при изучении агрегации индуцированной арахидоновой кислотой (4%) и очень высокой на АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (51,7%). Применение экспресс метода определения агрегации тромбоцитов «\ferifyNow» позволяет выявить резистентность к АСК у 6,7%, а метода РРА-100 у 59,5% обследуемых пациентов. Эти результаты не позволяют разобраться, является ли Р1А1/А2 полиморфизм, как и другие молекулярные варианты, связанным с активацией тромбоцитов или генетическим детерминантом тормозящего действия аспирина на тромбоциты.
Взаимосвязь Р1А1/А2 полиморфизма с аспирин-резистентностью имеет отличия у здоровых добровольцев от пациентов с ССЗ [21, 28].
У 188 пациентов со стабильной ИБС, принимающих низкие дозы аспирина, определяли агрегацию тромбоцитов на приборе РРА-100 с коллагеном/эпинефри-ном. Результат, при котором время образования тромба составляло <160 сек, расценивали как персистирующую тромбоцитарную гиперактивность. Различные полиморфизмы гена тромбоцитарных рецепторов GPIII встречались в следующей последовательности: Р1А1/Р1А1
(55,3%), Р1А1/Р1А2 (39,4%) и Р1А2/Р1А2 (5,3%). У пациентов с гиперактивностью тромбоцитов на фоне приема аспирина чаще встречался гомозиготный вариант Р1А1/ А1. После многовариантного анализа Р1А1/А2 генотип оказался единственным независимым фактором наличия гиперактивности тромбоцитов [33].
Была предпринята попытка установить отношение полиморфизма гена тромбоцитарных рецепторов РЬА2 к возникновению больших ССС в течение года после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). 200 пациентов с симптомной ИБС были обследованы на РЬА2 полиморфизм и затем наблюдались в течение года на фоне двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидо-грелом. Нормальный (А1А1), гетерозиготный (А1А2) и гомозиготный (А2А2) варианты встречались с частотой 72%, 27,5% и 0,5%, соответственно. Наличие РЬА2 не сопровождалось возникновением больших неблагоприятных событий в течение года после ЧКВ [34]. Возможно, это связано с двойной антитромбоцитарной терапией, существуют исследования [23], которые представляют данные о связи РЬА2 полиморфизма и состояния после ЧКВ с аспирин-резистентностью, поэтому назначение второго антитромбоцитарного препарата могло благоприятно сказаться на профилактике ССС. В работе [35] срок наблюдения за пациентами был значительно больше. 1111 кавказских пациентов подвергались генотипированию по полиморфизму гена GP Ша Р1А1/А2
после ЧКВ (стентирования); затем наблюдались в течение 18 мес. на предмет возникновения больших неблагоприятных ССС: сердечно-сосудистой смерти, смерти по любой причине, фатального или не фатального ИМ или необходимости в реваскуляризации. Генотипы встречались со следующей частотой: 71,6% — A1/A1, 25,8% — A1/A2 и 2,6% — A2/A2. Полиморфизм GP IIIa P1A1/A2 не имел влияния на отдаленные большие неблагоприятные события [35]. Отсутствие однозначности в полученных результатах исследований не позволяет сделать вывод о том, что носительство PLA2 аллеля является определяющим в чувствительности агрегации тромбоцитов к АСК.
Наличие сердечно-сосудистой патологии заметно влияет на результат, снижая связь между наличием полиморфизма и аспирин-резистентностью в сравнении с наблюдениями за здоровыми добровольцами [21—28, 32—35]. Одним из возможных объяснений этого является то, что пациенты с ССЗ, получали лекарственные препараты, которые влияют на функции тромбоцитов, например, нитраты и статины, в отличие от здоровых людей, которые не принимали препараты, на протяжении минимум 10 сут до включения в исследование. Вполне возможно, что лекарственные препараты могут ингибиро-вать рецепторы тромбоцитов, тем самым нивелируя наличие «истинной» резистентности к АСК, однако, эта точка зрения является лишь предположением. Поиск причин в различии ответа на действие аспирина между здоровыми людьми и пациентами с ССЗ должен продолжиться в будущих, проспективных, рандомизированных исследованиях.
В исследовании [36] показано, что носительство генотипа TT+TC полиморфизма гена тромбоцитарных рецепторов GPIa C807T имеет важное влияние на резистентность к АСК и наличие GPIa аллеля Т может быть маркером генетической предрасположенности резистентности к аспирину. Исследование включало 200 пациентов китайского происхождения с высоким риском атеросклероза, принимавших аспирин (100 мг/сут.) в течение 7 сут. Методом оценки функции красных кровяных пластинок была агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и арахидоновой кислотой.
В исследовании, включавшем пациентов с ИМ после ЧКВ, также утверждается, что аллель гена 807T/873A тромбоцитарных рецепторов GpIa является независимым фактором риска (ФР) остаточной реактивности тромбоцитов на двойной антитромбоцитарной терапии [37].
Подобные результаты получены у пациентов с CT аллелем полиморфизма C807T гена гликопротеина Ia. В исследовании принимали участие 59 пациентов в возрасте 22—83 лет (средний возраст 53 года) с МИ в анамнезе, из них 51 пациент получали 75 мг/сут. аспирина, 8 — более высокую дозу. Резистентность оценивалась методами PFA-100 и оптической агрегометрией с АДФ, коллагеном, арахидоновой кислотой. Резистентность к АСК составила 9% на оптическом агрегометре и 65% на PFA-100 [38].
В исследовании [14] принимали участие 463 пациента с МИ, транзиторной ишемической атакой (ТИА) и ОКС. Исследование проводили с помощью PFA-100 с индукцией коллагеном, АДФ и эпинефрином. Не было установлено связи между аспирин-резистентностью и гаплотипами 7 генов, влияющих на функцию тромбоцитов (гены для интегринов альфа2бета1 и альфа IIb бета3 — ITGA2, ITGA2B и ITGB3), тромбоцитарных гли-
копротеинов 1Ъа и VI (ОР1ВА и ОР VI), пуринергических рецепторов Р2У1 (P2RY1) и циклооксигеназы 1.
Не было обнаружено влияния полиморфизмов генов, кодирующих тромбоцитарные рецепторы ПЪ/Ша (Pro33Leu), 1а/11а, (С807Т), и фактора свертываемости крови XIII (Val34Leu) на эффективность действия АСК. Тем не менее, аллель гена ЦОГ1 50Т ассоциирована с высоким уровнем 11-дегидро-тромбоксана В2 (11^Тх В2), как до, так и после приема аспирина. Аллель гена ЦОГ-2-765С ассоциирована с небольшой редукцией уровня 11^Тх В2 на лечение аспирином [39].
По данным [40] нет связи аспирин-резистентности с полиморфизмами генов фактора свертываемости крови V, протромбина, фактора XIII, Р-фибриногена, ингибитора активации плазминогена 1 (РАН), гликопротеина Ша, метилентетрагидрофолатредуктазы, ангиотен-зин-превращающего фермента (АПФ) и аполипопротеида В (АроВ). В исследовании принимали участие 126 пациентов с хронической ИБС. Активность тромбоцитов определялась с помощью PFA-100, коллаген+эпинефрин и коллаген+АДФ картриджей. Аспирин-резистентность была определена, как время образования сгустка крови <186 сек, на коллаген/эпинефрин покрытых картриджах, несмотря на регулярную терапию АСК.
Два исследования [41, 42] свидетельствуют об отсутствии связи между полиморфизмом гена АДФ-рецепторов тромбоцитов Р2У12 и слабым ответом на антитромбоци-тарную терапию у больных ИБС.
Не было обнаружено связи между единичными нуклиотидными полиморфизмами генов гликопротеинов ОР Ша, ОР Ь, ОР VI, АДФ-рецепторов Р2У12 и аспирин-резистентностью у больных гипертонической болезнью ежедневно принимающих аспирин в дозе 160 мг. Исследование агрегации тромбоцитов проводилось методом PFA-100 на эпинефрин/коллаген покрытых картриджах [43].
Полученные результаты свидетельствуют, что высокое содержание ОРПЪ-Ша связано с повышением активности агрегации тромбоцитов и ведет к снижению эффективности торможения агрегации аспирином [44].
Среди ферментов, участвующих в биораспределении АСК в организме важную роль играют ферменты уридин-дифосфат (УДФ) — глюкуронозилтрансфераза (аллель иОТ1А6), цитохром Р450 (СУР2С9) и средне цепочечная жирная кислота: кофермент А (КоА) лигаза (ACSM2). Гены иОТ1А6, СУР2С9 и ACSM2 являются полиморфными, также как PTGS1 и PTGS2, гены, кодирующие ферменты циклооксигеназ ЦОГ1 и ЦОГ2, соответственно. В обзоре анализируется важность генетических вариаций ферментов, участвующих в метаболизме и проявлении эффектов аспирина, а также общие полиморфизмы, связанные с резистентностью к АСК. Авторы рассматривают вероятность гипотезы о генетических факторах, связанных с изменением ответа на аспирин. Основными полиморфизмами, связанными с метаболизмом АСК в организме являются ге2070959, ге1105879 и ге6759892 для гена иОТ1А6, к1133607 для ACSM2 гена, и ге1799853, к1057910, ге28371686, к9332131 и к28371685 для гена СУР2С9. Что касается проявлений эффектов аспирина, то основные полиморфизмы гена PGTS1: ге3842787 и ге5789 характерны для европейцев, а ге3842789 и ге3842792 характерны для африканцев. Авторы полагают, что для гена PTGS2 несинонимичные единичные нуклеотидные мутации маловероятны из-за влияния
транскрипционных и посттранскрипционных факторов. Комбинированное обследование на вышеупомянутые полиморфизмы и полиморфизмы других генов, связанных с резистентностью к АСК, дает отличный инструмент для выявления лиц с высоким риском аспирин-резистентности, полагают авторы [45].
Существуют работы, посвященные распространенности полиморфизмов генов среди различных популяций. Исследовали вариабельность повторов нуклеотидов СС генотипа и полиморфизмы тромбоцитарных рецепторов GPIba среди 300 здоровых китайских респондентов и 110 китайских пациентов после МИ северо-восточного региона Китая с помощью оптической агрегометрии. Только три аллеля GP Ib alpha, а именно, B, C и D, были обнаружены в северо-восточном регионе Китая. Тип А не был найден. Генотип СС гена GPIb появляется у лиц более чувствительных к блокирующему действию низких доз аспирина [46].
Проведены исследования среди 323 некурящих, не принимающих медицинские препараты, здоровых волонтеров в возрасте ~22 лет из Китая на предмет частоты распространения полиморфизмов гена кодирующего ЦОГ-1 (A-842G and C50T), GPIIIa (PLA1/A2) и пуринэргический рецептор P2Y (P2Y1) [47]. Было показано что ЦОП-842G, C50T и GPIIIa PLA1/A2 полиморфизмы редки в популяции китайцев. Важно отметить, что наличие 893CC генотипа пуринергического рецептора определяло ослабленный эффект аспирина у здоровых китайских добровольцев.
В исследовании, посвященном изучению полиморфизма РЕЛШ-рецептора (рецептор тромбоцитарно-эндоте-лиальной агрегации), участвовали 1486 предположительно здоровых волонтеров из двух поколений семей с анамнезом ранних ССС. Среди обследуемых 62% белокожих и 38% афроамериканцев. Измерялась агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, эпинефрином и АДФ после 2-недельного приема аспирина в дозе 81 мг/сут. C-аллель единичного нуклеотидного полиморфизма rs2768759 [A/C] расположенного в зоне промотора гена, была общей для белокожих и нераспространенной среди афроамериканцев (частота аллелей 70,2% vs 17,7%). С-аллель была сопряжена в обеих этнических группах с повышенной агрегацией тромбоцитов на любой агонист. Вероятно, PEAR1 играет важную роль в агонист-индуцированной агрегации тромбоцитов и в ответе на прием аспирина [48].
Обращают внимание, что Р (A1/A2) полиморфизм в первую очередь влияет на агрегацию тромбоцитов с моноцитами у мужчин, данный эффект не наблюдается у женщин и если понять механизм этого явления,
Литература
1. Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373 (9678): 1849-60.
2. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, et al. Aspirin 'resistance' and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 336: 195-8.
3. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Association of Laboratory-Defined Aspirin Resistance With a Higher Risk of Recurrent Cardiovascular Events. Arch Intern Med 2007; 167 (15): 1593-9.
4. Petrenas CL, Yubero GC. Resistance to aspirin: Prevalence, mechanisms of action and association with thromboembolic events. A narrative review. Farm Hosp 2010; 34 (1): 32-43.
то можно выяснить пути полиморфизма изменяющие функцию тромбоцитов в присутствии аспирина. Исследование проводилось методом проточной цитоме-трии среди 45 пациентов с заболеванием периферических артерий принимавших 75 мг/сут. аспирина [49].
Очевидно, что в разгадке генетических, клеточных, клинических причин резистентности тромбоцитарных рецепторов к антитромбоцитарным препаратам, и в частности к АСК, мировая наука находится еще в самом начале пути.
Вместе с тем можно предполагать, что одним из объяснений недостаточно эффективной профилактики сердечно-сосудистой смертности является генетически обусловленная резистентность к АСК. Вместе с тем, ряд исследований генов ЦОГ-1; гликопротеиновых рецепторов: GPIa, GPIIIa, GPIbа, GPVI; АДФ-рецепторов: P2Y1, P2Y12 предлагают противоречивые данные об их влиянии на аспирин-резистентность и причины сердечно-сосудистой смертности. Наибольшее число исследований, подтверждающих ассоциацию генетических полиморфизмов резистентности к АСК и сердечно-сосудистой смертности, посвящено полиморфизму гена GPIIIа рецепторов Р1А1/А2.
Противоречивые данные в определенной степени обусловлены тем, что методы лабораторной диагностики агрегации тромбоцитов до сих пор не стандартизированы. Отсутствие стандартизации между лабораторными методами увеличивает гетерогенность результатов получаемых разными авторами и уменьшает шансы найти генетическую связь. Необходима стандартизация методов для измерения и определения резистентности к АСК.
Несомненно, ССЗ влияют на агрегацию тромбоцитов и, чтобы выявить генетически обусловленную аспирин-резистентность в проводимые исследования необходимо включать здоровых лиц и пациентов с наименьшим числом сопутствующих заболеваний.
В настоящее время число опубликованных исследований недостаточно для определения зависимости распространенности аспирин-резистентности от пола, этнической принадлежности, возраста. Эти факторы должны быть приняты во внимание в будущих исследованиях, чтобы однозначно ответить на вопрос, может ли генетическая этиология частично объяснить феномен резистентности к АСК.
Дальнейшие исследования, необходимы, для того чтобы понять механизмы, лежащие в основе резистентности к АСК, т.к. такое понимание будет способствовать решению проблемы по уменьшению риска развития неблагоприятных ССС.
5. Dussaillant G, Zapata M, Fardella P, et. al. Frequency and characteristics of aspirin resistance in Chilean cardiovascular patients. Rev Med Chile 2005; 133 (4): 409-17.
6. Friend M, Vucenik I, Miller M. Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia. BMJ 2003; 326 (7380): 82-3.
7. Feher G, Koltai K, Papp E, et. al. Aspirin resistance: Possible roles of cardiovascular risk factors, previous disease history, c oncomitant medications and haemorrheological variables. Drugs Aging 2006; 23: 559-67.
8. Catella-Lawson F, Reilly M, Kapoor SC, et. al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Eng J Med 2001; 345: 1809-17.
9. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet 2006; 367: 606-17.
10. Mansour K, Taher AT, Musallam KM, et al. Aspirin Resistance. Adv. Hematol 30. 2009; PMID: 19960045.
11. Deliargyris EN, Boudoulas H. Aspirin Resistance. Hellenic J Cardiol 2004;
45: 1-5. 31.
12. Mangalpally KK, Siqueiros-Garcia A, Vaduganathan M, et al. Platelet activation patterns in platelet size sub-populations: differential responses 32. to aspirin in vitro. J Thromb Thrombolysis 2010; 30 (3): 251-62.
13. Guthikonda S, Alviar CL, Vaduganathan M, et al. Role of reticulated platelets and platelet size heterogeneity on platelet activity after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable 33. coronary artery disease. JACC 2008; 52 (9): 743-9.
14. Kunicki TJ, Williams SA, Nugent DJ, et al. Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene haplotypes in patients 34. with symptomatic vascular disease. Thromb Haemost 2009; 101 (1): 123-33.
15. Goodman T, Ferro A, Sharma P. Pharmacogenetics of aspirin resistance: 35. a comprehensive systematic review. Br J Clin Pharmacol 2008: 66 (2): 222-32.
16. Frelinger AL, Furman MI, Linden MD, et al. Residual arachidonic acid- 36. induced platelet activation via an adenosine diphosphate-dependent
but cyclooxygenase-1- and cyclooxygenase-2-independent pathway: a 700 -patient study of aspirin resistance. Circulation 2006; 113: 2888-96. 37
17. Meen O, Brosstad F, Khiabani H, et al. No case of COX-1-related aspirin resistance found in 289 patients with symptoms of stable CHD remitted for coronary angiography. Scand J Clin Lab Invest 2008; 68 (3): 185-91.
18. Takahashi S, Ushida M, Komine R, et al. Platelet responsiveness to 38. in vitro aspirin is independent of COX-1 and COX-2 protein levels and polymorphisms. Thromb Res 2008; 121 (4): 509-17.
19. Pettinella C, Romano M, Stuppia L, et al. Cyclooxygenase-1 haplotype 39. C50T/A-842G does not affect platelet response to aspirin. Thromb Haemost 2009; 101 (4): 687-90.
20. Clappers N, Oijen MG, Sundaresan S, et al. The C50T polymorphism 40. of the cyclooxygenase-1 gene and the risk of thrombotic events during low-dose therapy with acetyl salicylic acid. Thromb Haemost 2008; 100
(1): 70-5. 41.
21. Andrioli G, Minuz P, Solero P, et al. Defective platelet response to arachidonic acid and thromboxane A (2) in subjects with Pl (A2) polymorphism of beta (3) subunit (glycoprotein Ilia). Br J Haematol 2000; 110: 911-8.
22. Cooke GE, Liu-Stratton X Ferketich AK, et al. Effect of platelet antigen 42. polymorphism on platelet inhibition by aspirin, clopidogrel, or their combination. JACC 2006; 47: 541-6.
23. Lepantalo A, Mikkelsson J, Resendiz JC, et al. Polymorphisms of COX-1
and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery 43. disease patients. Thromb Haemost 2006; 95: 253-9.
24. Lim E, Carballo S, Cornelissen J, et al. Dose-related efficacy of aspirin after coronary surgery in patients with Pl (A2) polymorphism (NCT00262275). 44. Ann Thorac Surg 2007; 3: 134-8.
25. Dropinski J, Musial J, Sanak M, et al. Antithrombotic effects of aspirin based on PLA1/A2 glycoprotein Ilia polymorphism in patients with coronary artery disease. Thromb Res 2007; 119: 301-3. 45.
26. Morawski W, Sanak M, Cisowski M, Szczeklik M, et al. Prediction of the excessive perioperative bleeding in patients undergoing coronary artery 46. bypass grafting: role of aspirin and platelet glycoprotein IIIa polymorphism.
J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130: 791-6.
27. Stepien E, Szuldrzynski K, Branicka A, et al. The thrombin generation
is associated with the PIA1/A2 beta3, integrin polymorphism in aspirin- 47. treated patients with coronary artery disease: a role of statins. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 33-40.
28. Undas A, Brummel K, Musial J, et al. Pl (A2) polymorphism of beta (3) 48. integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury. Circulation 2001; 104: 2666-72.
29. Fontana P, Nolli S, Reber G, et al. Biological effects of aspirin and 49. clopidogrel in a randomized cross-over study in 96 healthy volunteers. J Thromb Haemost 2006; 4: 813-9.
Lev EI, Patel RT, Guthikonda S, et al. Genetic polymorphisms of the platelet receptors P2Y (12), P2Y (1) and GP IIIa and response to aspirin and clopidogrel. Thromb Res 2007; 119 (3): 355-60. Goodman T, Sharma P, Ferro A. The genetics of aspirin resistance. Int J Clin Pract 2007; 61: 826-34.
Lordkipanidze M, Pharand C, Schampaert E, et al. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2007; 28: 1702-8.
Abderrazek F Chakroun T, Addad F, et al. The GPIIIa PlA polymorphism and the platelet hyperactivity in Tunisian patients with stable coronary artery disease treated with aspirin. Thromb Res 2010; 125 (6): 265-8. Syros G, Mehran R, Weisz G, et al. Role of PLA2 polymorphism on clinical events after percutaneous coronary intervention. Acute Card Care 2009; 11 (2): 88-91.
Le Hello C, Morello R, Lequerrec A, et al. Effect of PlA1/A2 glycoprotein IIIa gene polymorphism on the long-term outcome after successful coronary stenting. Thromb J 2007; 5: 19.
Su G, Wang Z, Ding Y Association of the platelet membrane glycoprotein I a C807T gene polymorphism with aspirin resistance. J Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2007; 27 (6): 664-7.
Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al. Role of glycoprotein Ia gene polymorphisms in determining platelet function in myocardial infarction patients undergoing percutaneous coronary intervention on dual antiplatelet treatment. Atherosclerosis 2008; 196 (1): 341-8. Zytkiewicz M, Gietwanowska L, Wojtasinska E, et al. Resistance to acetylsalicylic acid in patients after ischemic stroke. Pol Arch Med Wewn 2008; 118 (12): 727-33.
Gonzalez-Conejero R, Rivera J, Corral J, et al. Biological assessment of aspirin efficacy on healthy individuals: heterogeneous response or aspirin failure? Stroke 2005; 36 (2): 276-80.
Pamukcu B, Oflaz H, Onur I, et al. Impact of genetic polymorphisms on platelet function and aspirin resistance. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21 (1): 53-6.
Bernardo E, Angiolillo DJ, Ramirez C, et al. Lack of association between gene sequence variations of platelet membrane receptors and aspirin responsiveness detected by the PFA-100 system in patients with coronary artery disease. Platelets 2006; 17 (8): 586-90.
Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Lack of association between the P2Y12 receptor gene polymorphism and platelet response to clopidogrel in patients with coronary artery disease. Thrombosis research 2005; 116 (6): 491-7.
Godeneche G, Sorel N, Ragot S, et al. Stroke and aspirin non-responder patients: relation with hypertension and platelet response to adenosine diphosphate. Platelets 2009; 20 (7): 471-7.
Khaspekova SG, Sirotkina OV, Shimanova IV, et al. Variations in glycoprotein IIb-IIIa (alphaIIb/beta3-integrin) content in healthy donors. Influence on platelet aggregation activity and efficacy of aspirin action. Biomed Khim 2008; 54 (3): 361-71.
Agundez JA, Martinez C, Pérez-Sala D, et al. Pharmacogenomics in aspirin intolerance. Curr Drug Metab 2009; 10 (9): 998-1008. Jin YY Yu GZ, Wang X et al. Variable number of tandem repeats polymorphism of platelet glycoprotein Ib alpha in Chinese people and CC genotype with aspirin sensitivity in patients with cerebral infarction. J Clin Pharm Ther 2009; 34 (2): 239-43.
Li Q, Chen BL, Ozdemir V, et al. H. Frequency of genetic polymorphisms of COX1, GPIIIa and P2Y1 in a Chinese population and association with attenuated response to aspirin. Pharmacogenomics 2007; 8 (6): 577-86. Herrera-Galeano JE, Becker DM, Wilson AF et al. A Novel Variant in the Platelet Endothelial Aggregation Receptor-1 Gene is Associated with Increased Platelet Aggregabili. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28 (8): 1484-90.
McCaslin J, Ashour H, Bhattacharya V, et al. Increased platelet-monocyte aggregation in male claudicants with the Pl (A1/A2) polymorphism of Gp IIb/IIIa. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008; 36 (2): 132-7.
