ГЕНЫ И РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ УЧАСТВУЮЩИХ В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Испаева Ж.Б.; Бекмагамбетова Р.Б.

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

ALLERGOLOGY

УДК 61:575:616.24

DOI 10.53065/kaznmu.2021.51.56.005

Ж.Б. Испаева, Р.Б. Бекмагамбетова

Казахский национальный медицинский университет им. С.ДАсфендиярова

Испаева Жанат Бахитовна - Главный аллерголог Республики Казахстан, Председатель Сената НАО «Казахский национальный медицинский университет имени С.ДАсфендиярова», Зав. каф. аллергологии, Президент РОО «Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов», д.м.н., профессор.

[email protected] +7 777 277 38 47

Бекмагамбетова Райхан Базарбайкызы - PhD докторант кафедры аллергологии по специальности «D-141

Медицина». [email protected] +7 747 327 55 25

ГЕНЫ И РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ УЧАСТВУЮЩИХ В РАЗВИТИИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (Обзор литературы)

Резюме: В статье представлен обзор современных литературных источников, обобщающий результаты исследований генов, которые участвуют в развитии бронхиальной астмы (БА), полиморфизма генов при астме и о выявленных вариантах генов, которые являются генами - модификаторами ускоряющими и усугубляющими патологический процесс. Составление генной сети для каждого многофакторного заболевания и разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента составляет основу нового, быстро развивающегося направления - предиктивноймедицины. Актуальность темы обусловнено тем, что БА попрежнему входит в ранг важной медицинской и социальной проблемы, наблюдается высокая распространенность и неуклонный рост заболеваемости БА во всем мире. Тема также является актуальной, так как хроническое рецидивирующее течение БА накладывает значительные ограничения на повседневную жизнь пациентов, увеличивает доли больных с тяжелой формой заболевания. Все это свидетельствуют об актуальности изучения сложных механизмов развития этого заболевания с целью разработки эффективных методов диагностики и профилактики с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. За последние годы протестировано более чем 500 генов, которые показывают связь с данным заболеванием, и для более чем 100 из них показана ассоциация с БА, на основании чего можно сказать, что данные гены являются генами предрасположенности к ней.

Ключевые слова: Бронхиальная астма, полиморфизм, ген, атопия, аллели, генотипы, дыхательные пути, генетика.

Распространенность заболевания: По оценкам ВОЗ 235 млн человек во всем мире больны астмой. Это 5% взрослого и 10% детского населения. Уровень заболеваемости астмой растет из года в год. В настоящее время респираторные заболевания находятся на первом месте по общей заболеваемости в Республике Казахстан, которая в абсолютных цифрах составляет 2,5 миллиона человек и включает такие заболевания, как пневмония, бронхит, хронические и неуточненные заболевания, эмфизема и астма. Общее количество пациентов с астмой на 100 000 населения в Республике Казахстан в 2010 году составило 38,0 против 97,2 в 2018 году, что указывает на увеличение более чем в 2,5 раза. В детском возрасте распространенность астмы преобладает. В 2010 году количество пациентов с астмой на 100 000 населения в РК в возрасте от 0 до 14 лет составило 57,2, у подростков - 15-17 лет 49,2 против 149, 2 и 90,7 соответственно, в 2018 году, что показывает рост почти в 3 раза. [1].

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей,

которое развивается в результате взаимодействия многочисленных факторов окружающей среды и наследственной предрасположенности. БА - это хроническое воспалительное состояние, опосредованное множеством типов клеток и молекул, приводящее к гиперчувствительности дыхательных путей, что вызывает обширное, изменчивое и обратимое ограничение функции дыхательных путей. Бронхиальная астма имеет сложный патогенез и зависит от иммунологических, генетических и экологических факторов, и недавние исследования указывают на наследственную основу. Следовательно, важно идентифицировать гены, которые определяют предрасположенность к бронхиальной астме. [2,3].

Основные типы исследований генетических ассоцияций. Исследования генетических ассоциаций выявили и воспроизвели гены восприимчивости к астме в трех основных типах исследований: кандидатские исследования генов, позиционное клонирование с использованием исследований

сцепления, полногеномные исследования ассоциации (ОШЛБ).

Кандидатские исследования генов. Исследования генов-кандидатов представляют собой наиболее распространенную форму исследования генетических ассоциаций, выполняемую для поиска генов, подверженных астме. [4]. Эти исследования сосредоточены на генах, которые, как считается, вносят вклад в патобиологию болезни, и поэтому вряд ли позволят выявить новую биологию. Скорее они подчеркивают то, что уже известно. Хотя они лишь незначительно продвигаются в этой области, подобные исследования являются наиболее часто выполняемыми научными исследованиями генов, подверженных астме. Пятьдесят три гена были идентифицированы и воспроизведены более чем в одном исследовании, а 20 генов были реплицированы в более чем 10 отдельных исследованиях. [5]. Эти гены участвуют в различных биологических процессах: воспалении ТЬ2, функции Т-^ клеток, локусе / иммунитете ИЬЛ и в ^Е ответе В-клеток. Однако, как и ожидалось, знания, полученные в результате этих исследований генов-кандидатов, были ограничены пониманием молекулярных механизмов, связанных с известными патобиологическими процессами заболевания.

Исследования связей. Исследования сцепления, которые идентифицируют генетические маркеры, связанные с астмой, с использованием статистической ассоциации, однозначно подходят для выделения областей хромосом, которые демонстрируют сигналы ассоциации между астмой и новыми генетическими маркерами. [6]. Затем используется точное картирование генотипа в области для идентификации фактического гена (ов), ответственного за пик сцепления. Новые гены астмы, идентифицированные с помощью этого подхода,

включают ADAM33 , VDR , DPP10 , PHF11 , HLA-G и GPR154. [7]. Считается, что эти гены участвуют в атопии, гиперреактивности бронхов, повышенных уровнях ^Е и других характеристиках, связанных с астмой, хотя влияние каждого гена на восприимчивость к астме кажется небольшим. Кроме того, поскольку этот метод ограничивает исследование определенными хромосомными областями, он с меньшей вероятностью сможет полностью выявить сложные расстройства, такие как астма.

Полногеномные исследования ассоциации.

Полногеномные исследования ассоциации (ОШЛБ) изучают однонуклеотидные полиморфизмы (БИР) или конкретные генетические вариации во всем геноме. [8]. Поскольку все БИР в геноме коррелируют друг с другом, можно предположить, что можно ввести всего 500 000 БИР, чтобы получить информацию о большинстве из 13 миллионов БИР в геноме. Таким образом, в отличие от исследований генов-кандидатов, ОШЛБ обладают достаточной мощностью, чтобы обнаруживать общие генетические вариации, связанные со сложными заболеваниями, такими как астма. [9].

Первоначальный ОШЛБ при астме включал уникальный подход, комбинируя экспрессию генов с генетической ассоциацией, чтобы найти ORMDL3 , новый локус на хромосоме 17ц21. [10]. Другой, небольшой ОШЛБ впоследствии идентифицировал несколько новых генов астмы. [11, 12, 13, 14, 15]. Однако, поскольку большинство этих генов

объясняют лишь небольшую часть вариабельности фенотипа астмы, потребовались более масштабные исследования для идентификации дополнительных генов. Для достижения этой цели были сформированы 2 больших консорциума, включающих более 20 000 пациентов каждый: один в Европе, известный как GABRIEL, в который вошли европейские пациенты со всей Европы, и один в Соединенных Штатах, известный как EVE, в который входили более этнически разнообразные базы пациентов со всей Северной Америки. GABRIEL и исследователи идентифицировали 10 генов ( IL1RL1 / IL - 18 , TSLP , IL33 , SMAD3 , HLA-DQ , ORMDL3, IL2RB , SLC22A5 , IL13 , и Rora ), 6 из которых были подтверждены исследователями EVE ( IL1RL1 / IL18 , TSLP , IL33 , SMAD3 , HLA-DQ и ORMDL3) . [9, 16]. Все идентифицированные гены, по-видимому, подтверждают роль неупорядоченных

воспалительных / иммунологических реакций, но точный механизм и влияние каждого гена на восприимчивость к астме еще предстоит выяснить. Транснациональный генетический консорциум астмы (TAGC), состоящий из всемирных групп исследователей с доступными общегеномными данными, опубликовал метаанализ глобального исследования астмы GWAS (23 948 случаев, 118 538 контрольных) среди этнически разнообразных популяций. Результаты этого анализа выявили 5 новых локусов астмы и 2 новые ассоциации в 2 известных локусах астмы. Кроме того, были подтверждены ассоциации астмы в 2 локусах, ранее участвовавших в сопутствующей патологии астмы и сенной лихорадки, а также в 9 известных локусах. [17]. Первый крупномасштабный GWAS по астме у афроамериканцев был опубликован Консорциумом по астме среди популяций африканского происхождения в Америке (CAAPA). В целом, 11 из 18 основных ассоциаций астмы, о которых сообщает TAGC, были подтверждены. [18, 17]. Кроме того, были идентифицированы 2 новых локуса (8p23 и 8q24), которые могут быть специфичными для риска астмы в популяциях африканского происхождения. [18]. В одном исследовании 16 SNP во всех 3 ORMDL были связаны с астмой, с 14 SNP в ORMDL3. Исходная экспрессия ORMDL1 и ORMDL2 была выше в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с астмой. [19]. С помощью GWAS был идентифицирован новый фармакогеномный локус, касающийся улучшения ответа к монтелукасту у людей с астмой. В этом исследовании 28 ассоциаций SNP из открытия GWAS были реплицированы, и из них rs6475448 достигли общегеномной значимости. У пациентов из всех 4 исследований, гомозиготных по rs6475448, в ответ на монтелукаст наблюдалось повышение ДОФВ1 по сравнению с исходным уровнем. [20].

Выявленные полиморфные варианты генов участвующих в развитии бронхиальной астмы.

Несмотря на огромное количество работ, посвященных изучению бронхиальной астмы, проблема прогнозирования риска развития этого сложного многофакторного заболевания остается практически нерешенной. Опубликованные к настоящему времени результаты исследований свидетельствуют о существовании

межпопуляционных различий в подверженности к этой патологии. Вклад полиморфных локусов разных генов в формирование генетической

предрасположенности к БА существенно различается в этнических группах, в связи с чем оценка генетического риска для пациента требует наличия информации о маркерах риска, о распределении частот аллелей и генотипов генов -кандидатов развития заболевания именно в той этнической группе, к которой он принадлежит. Кроме того, анализ ассоциации отдельных полиморфных вариантов генов, вовлеченных в контроль многофакторных заболеваний, не дает достаточно полного представления о механизмах формирования наследственной

предрасположенности, поскольку отдельные генетические варианты имеют слабый индивидуальный эффект в отношении фенотипа. В основе возникновения многофакторной патологии лежат сложные межгенные

взаимодействия, и эффект того или иного полиморфного варианта может значительно увеличиваться в синергизме с другими вариантами, в связи с чем при прогнозировании риска развития заболевания и разработке профилактических мероприятий необходимо учитывать генные взаимодействия. Известен способ прогнозирования риска возникновения БА, заключающийся в том, что пациенту проводят пробы на пыльцевую, пылевую и пищевую аллергии, на непереносимость антибиотиков, анальгетиков, аспирина и при положительных пробах, а также при наличии родственников, страдающих БА, подверженности респираторным инфекциям более двух раз в году, атопического дерматита, экземы, крапивницы и других аллергических синдромов, заболеваний желудочно-кишечного тракта или печени, и профессиональной вредности прогнозируют риск развития заболевания по определенной формуле. Несмотря на то, что данный способ основан на расчете риска заболевания по целому ряду различных признаков, в нем не учитываются индивидуальные генетические особенности больного,

определяющие генетическую

предрасположенность к развитию заболевания. [21, 22].

Известен способ прогнозирования пыльцевой бронхиальной астмы путем иммуногенетического исследования, отличающийся тем, что в венозной крови методом полимеразной цепной реакции определяют гены локусов DRB1 и DQB1 системы ИЬЛ и при наличии специфичностей HLA-ОКБ1*01 и /или DQBP05 прогнозируют высокий риск развития пыльцевой бронхиальной астмы у больных сезонным аллергическим ринитом; при наличии специфичности HLA-DQB1*06

прогнозируют резистентность к развитию пыльцевой бронхиальной астмы у больных сезонным аллергическим ринитом. Данный способ касается прогнозирования только пыльцевой бронхиальной астмы и является неспецифичным в отношении прогнозирования риска развития бронхиальной астмы в целом. [23, 24]. Также известен способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы , заключающийся в определении в крови человека

генотипов и аллельных вариантов однонуклеотидных замен, отличающийся тем, что определяют полиморфные варианты генов 80С87

(гз3890580], Р1А5Х 09304337], дополнительно учитывают факт наличия/отсутствия

описторхоза и рассчитывают вероятность отнесения индивида к группе с низким и высоким R2 риском развития бронхиальной астмы. Существующий способ имеет ограниченную область применения, поскольку изученные гены малочисленны. Исследование проводилось с помощью "кандидатного" подхода, недостатком которого является невозможность получения принципиально новой информации о генах. К настоящему времени внедрены более эффективные методы идентификации генов -кандидатов, ассоциированных с

многофакторными заболеваниями, основным из которых является метод полногеномного анализа ассоциаций (GWAS]. [25, 26].

Кроме этого следует отметить, что известные способы прогнозирования риска развития бронхиальной астмы не учитывают межгенных взаимодействий, которые необходимо принимать во внимание при прогнозировании риска развития заболевания и разработки профилактических мероприятий.

В исследовании среди корейского населения показано влияние полиморфизма +49А^ гена С^А4 на выработку ^Е и на предрасположенность к развитию БА. По результатам метаанализа работ, выполненных при участии китайского населения, также подтверждено значение полиморфизма +49А^ гена С^А4 для риска развития БА. [27, 28, 29]. Также исследователями из РФ были оценены риски развития БА у лиц, работающими с вредными профессиональными факторами. Их способ оценки развития БА характеризуется тем, что осуществляют определение в сыворотке крови уровня эозинофильного катионного белка (ЭКБ), выделение генетического материала, проведение полимеразной цепной реакции со специфическими праймерами, амплификацию последовательности в промоторной

области гена супероксиддисмутазы MnSOD Т-58С и гена эпоксидгидролазы ЕРНХ1 Туг -ИЗШб и при одновременном обнаружении неблагоприятной аллели С гена MnSOD Т-58С и неблагоприятной аллели С гена ЕРНХ1 Туг-ИЗШб и уровня ЭКП выше 10 мкг/л прогнозируют риск развития профессиональной

бронхиальной астмы у работника в течение 5-ти лет от начала работы с вредными производственными факторами

сенсибилизирующего и раздражающего действия. Способ может быть использован для прогнозирования риска раннего развития профессиональной бронхиальной астмы у работника в течение 5-ти лет от начала работы с вредными производственными факторами сенсибилизирующего и раздражающего действия. [21, 30, 31, 32, 33].

В Китае учеными автономного района Внутренняя Монголия были проведены исследования генов. Они утверждают, что изменения в гене дезинтегрина и металлопротеазы 33 (ADAM33) были связаны с повышенным риском приступов астмы. Ген ADAM33 имеет 179 локусов однонуклеотидного полиморфизма ^Р], из которых Т1, Т2 и V4 были в центре внимания исследований. До сих пор не были опубликованы результаты исследований о связи между SNP Т1, Т2 и

V4 и риском астмы в этнических монгольских группах автономного района Внутренняя Монголия. Они использовали полимеразную цепную

реакцию. Методика полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) для картирования SNP ADAM33 у здоровых и больных бронхиальной астмой ханьцев и монголов из Внутренней Монголии с целью дальнейшего изучения генетической основы бронхиальной астмы. Китайские ученые пришли к выводу, что показатели распространенности бронхиальной астмы для разных этнических групп и в разных регионах различаются. Полиморфизм локуса Т1 гена ADAM33 может оказывать влияние на популяции астматиков монгольских и ханьских этнических групп во Внутренней Монголии Китая, а полиморфизм локуса V4 может играть роль только в популяции астматиков монгольской этнической группы. Однако полиморфизм локуса Т2 гена ADAM33 может быть не связан с астматической популяцией монгольских и ханьских этнических групп во Внутренней Монголии. [34, 35, 36, 37, 38, 39, 40].

Исследование проведенное Пакистанскими исследоваделями показало, что их исследование не показывает ассоциации GSTM1 и GSTT1 в патогенезе аллергических заболеваний. Однако

комбинированный генотип GSTM + и GSTT- может быть возможным кандидатом на развитие аллергии помимо семейного анамнеза. Кроме того, астма развивается из-за взаимодействия окружающей среды и гена. [41, 42, 43].

Ученными из РФ был преложен способ диагностики контроля БА у детей с атопическим дерматитом. Ими было предложено проведение обследования ребенка, определения его возраста и факторов наследственности. Дополнительно было необходимо определить тяжесть течения БА (А1), в качестве факторов наследственности исследовать аллергоанамнез (А2) по материнской и /или отцовской линиям и аллели (А3) по полиморфному варианту А-82020 гена ММР9. При легком течении БА величине А1 присваивать числовое значение «1», при среднетяжелом течении БА - числовое значение «2», при тяжелом течении БА величине А1 присваивают числовое значение «3». При аллергоанамнезе, неотягощенном по

материнской и отцовской линиям, величине А2 присваивать числовое значение «0», при аллергоанамнезе, отягощенном по материнской линии, - числовое значение «1», при аллергоанамнезе, отягощенном по отцовской линии, - числовое значение «2», при аллергоанамнезе, отягощенном по

материнской и отцовской линиям, величине А2 присваивать числовое значение «3». При наличии аллеля -8202G по полиморфному варианту А-82020 гена ММР9 величине А3 присваивать числовое значение, равное «1», при его отсутствии - числовое значение, равное «0». Затем необходимо вычислить значения линейно-дискриминантных функций F1 и F2 по формулам: Р1=-9,45+2,90хА1+1,44хА2+2,30хА3+1,14хА4; Р2=-16,99+4,30хА1+2,10хА2+3,50хА3+1,43хА4, где А4 - возраст обследуемого ребенка, полных лет. При выполнении условия F1<F2 диагностируют отсутствие контроля бронхиальной астмы у ребенка с атопическим дерматитом. Данный

способ обеспечивает повышение достоверности диагностики контроля бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом за счет использования в способе статистически достоверных параметров, характеризующих отсутствие контроля БА у детей с атопическим дерматитом, и разработки статистически достоверного критерия диагностики - сравнения линейно-дискриминантных функций F1 и F2. [44, 45, 46, 47, 48].

Также в литературе имеются данные о способе прогнозирования течения бронхиальной астмы во время беременности, включающий определение клинико-анамнестических данных:

форма и контроль БА, наличие сердечнососудистых заболеваний, отличающийся тем, что дополнительно изучается социальный статус беременной, с помощью методов функциональной диагностики определяется уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex), осуществляется забор крови и исследуется уровень гомоцистеина, витамина D в сыворотке, определяется полиморфизм генов , приводящих к нарушению синтеза гомоцистеина и NOex у беременных, и решается дискриминантное уравнение: Df=-0,44+0,04-A-

1,75B+1,02C+0,67D+0,16E+1,17F+0,62G+2,03H+ 0,3 I-1,5 J-0,03 K-0,12 L, где А - значение NOex в ppb;

В - форма БА: аллергическая при В=1, неаллергичекая при В=2;

С - уровень контроля: при С=1 - контролируемое течение БА, С=2 - частично контролируемое, С=3 -неконтролируемое течение БА; D - при D=1 - наличие, при D=0 - отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний; Е - образование: при Е=0 - среднее общеобразовательное, при Е=1 - среднее специальное, при Е=2 - высшее; F - семейное положение: при F=1 - замужем, при F=0 - одинокая;

G - при G=1 - наличие полиморфизма в гене eNOS 894; при G=0 - отсутствие мутации в гене eNOS 894; Н - при Н=1 - наличие полиморфизма в гене MTHFR677, при Н=0 - отсутствие мутации в гене MTHFR677;

I - при 1=1 - наличие полиморфизма в гене MTR 2756, при I=0 - отсутствие мутации в гене MTR 2756;

J - при J=1 - наличие полиморфизма в гене MTRR 66, при J=0 - отсутствие мутации в гене MTRR 66; K - концентрации гомоцистеина в крови, мкмоль/л;

L - концентрация витамина D в сыворотке крови, нг/мл,

при этом данные исследователи считают, что при Df>-1 нужно прогнозировать ухудшение течения БА во время беременности, при Df<-1 прогнозировать улучшение течения БА. [49, 50, 51].

Ученными из РФ был разработан способ прогнозирования индивидуального риска развития бронхиальной астмы в регионах с высокой и низкой распространенностью гельминтных инфекций, при котором они рекомендуют определить факт наличия, либо отсутствия описторхоза, определить

полиморфные варианты генов и определить

вероятность отнесения индивида к группе с низким риском развития бронхиальной астмы или высоким риском развития бронхиальной астмы , причем определить полиморфные

варианты генов интерлейкина-4 (IL4), гена , кодирующего транскрипционный фактор T-bet 21 (ТВХ21), гена супрессора цитокинового сигнала 5 (SOCS5), гена интерферона-гамма (IFNG), и при обнаружении у пациента одной из комбинаций риска в соответствии с моделью SOCS5/IFNG/OPI:

С /С - Т/С - 0, либо G/C - С/С - 1, либо С/С - Т/Т - 1, где SOCS5 - генотипы SOCS5 (rs6737848): С/С, G/C, IFNG - генотипы IFNG (rs2069705) Т/С, С/С, Т/Т, OPI - описторхоз, обозначаемый при его наличии -1, при его отсутствии - 0,

у пациента диагностируют высокий риск развития

бронхиальной астмы , в случае обнаружения у

пациента одной из протективных комбинаций в

соответствии с моделью IL4/TBX21/SOCS5

С/Т - G/G - С/С, либо С/Т - g/a - С/С, либо С/Т - А/А

- С/С, либо С/С - G/A - G/C

где IL4- генотипы IL4 (rs2070874): С/Т, С/С;

ТВХ21 - генотипы ТВХ21 (rs11652969): G/G, G/A,

А/А;

SOCS5 - генотипы SOCS5 (rs6737848): С/С, G/C у пациента диагностируют низкий риск развития бронхиальной астмы . [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58]. Также было проведено несколько полногеномных поисков, и сообщалось, что места кандидатных хромосом могут быть связаны с аллергической астмой и атопическими фенотипами у разных этнических групп. Одно из таких исследований включает в себя статью «Совместное исследование генетики астмы», в которой сообщается о полногеномном поиске сцепления фенотипов, связанных с астмой, в областях хромосом 5p15, 5q23-31, 6p21-23, 17p11.1-q11.2, 19q13 и 21q21. Совместное исследование генетики астмы (CSGA), полногеномный поиск локусов восприимчивости к астме в этнически разнообразных популяциях. Кроме того, авторы отмечают, что в других исследованиях сообщается о связи гиперреактивности бронхов и атопии с хромосомами 5q и 6p. [59, 60]

Laitinen и группа исследователей смогли описать доказательства сцепления в области хромосомы 19 p13 и 7 p14-p15 для фенотипов астмы, IgE и их комбинации. Laitinen и ислледователи провели исследование ассоциации хромосомной области, содержащей ген FCER2, и предполагают, что он играет регулирующую роль при атопических расстройствах. Локус восприимчивости для связанных с астмой следов на хромосоме 7, выявленный с помощью полногеномного сканирования в популяции основателей. Они также раскрывают сателлитные маркеры D19S534, D19S822, D19S884, D19S216, D19S567, D19S120, D19S536, D19S413. [61]

Исследователи из Германии продемонстрировали анализ сцепления для астмы по хромосомам 1p36, 1p33, 1p21, 1pter, 5, 6, 6p21-25, 7cen, 7pter, 7p21, 7 p15, 8, 9, 9q13,9q23, 9q32, 10 и 15q22. [62]. Кроме того, ученые из США указывают на доказательства связи с фенотипом астмы в 1p32, 5q31-33, 6p21, 7p и 8p23, и считают, что они являются основными генами, регулирующими общие уровни сывороточного иммуноглобулина E в семьях с астмой. Во время совместного исследования генетики астмы с помощью общегеномного скрининга и идентификации взаимодействий генов для локусов восприимчивости к астме в трех популяциях США в ходе исследования выявили, что один из маркеров включает D7S821. [63].

Исследователи из Канады считают, что несмотря на то что астму можно контролировать с помощью фармакологического лечения, некоторые пациенты не реагируют на терапию, и было показано, что генетическая изменчивость играет роль в ответе на лечение. Ответ на бета-агонисты короткого действия и ингаляционные кортикостероиды был оценен в ряде исследований, которые подтвердили связь генов с ответом на лечение астмы (например, ADRB2, GSDMB, FCER2, VEGFA, SPAT2SL, ASB3 и COL2A1 ) и показали, что идентифицировали новые ассоциации

(например, PRKG1, DNAH5, IL1RL1, CRISPLD2, MMP9, APOBEC3B-APOBEC3C, EDDM3B и BBS9 ). [20, 64, 65, 66, 67, 68,69].

Выводы: С каждой новой волной новых технологий выявляется все больше генов. Следующие шаги в программе исследования - определить фактические функциональные варианты в этих генах и выяснить, как новые гены участвуют в патогенезе астмы. Данные текущих исследований уже привели к переосмыслению астмы как не столько ТЬ2-болезни, сколько как болезни дисфункции T-reg-клеток, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как все различные гены взаимодействуют в патобиологии заболевания. Таким образом, актуальными для разработки способа прогнозирования риска развития бронхиальной астмы являются поиск маркеров риска и определение моделей межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию данного заболевания в различных этнических группах. Выявление популяционных и этнических особенностей молекулярно-генетических основ наследственно обусловленного заболевания дает возможность разработать оптимальные для конкретных регионов и этнических групп надежные способы прогнозирования риска его развития, а также разработать наиболее эффективные методы идентификации

ассоциированных полиморфных вариантов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Статистический сборник «Здоровье населения РК и деятельность организаций здравоохранения» за 2018 год.

2 Балаболкин И.И. Актуальные проблемы аллергологии детского возраста на современном этапе/ И.И. Балаболкин// Педиатрия. - 2012. - Т. - 91. -№3. - С. 69-75.

3 Геппе Н.А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей/ Н.А. Геппе// Педиатрия. - 2012. - Т. - 91. - №3. - С. 76-82.

4 Tizaoui K, Hamzaoui K, Hamzaoui A. Update on asthma genetics: Results from meta-analyses of candidate gene association studies. Curr Mol Med. 2018 Mar 22.

5 Postma DS, Kerkhof M, Boezen HM, Koppelman GH. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: common genes, common environments?. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jun 15. 183(12):1588-94.

6 Jones BL, Rosenwasser LJ. Linkage and Genetic Association in Severe Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2016 Aug. 36 (3):439-47.

7 Weiss ST, Raby BA, Rogers A. Asthma genetics and genomics 2009. Curr Opin Genet Dev. 2009 Jun. 19(3):279-82.

8 Vicente CT, Revez JA, Ferreira MAR. Lessons from ten years of genome-wide association studies of asthma. Clin TranslImmunology. 2017 Dec. 6 (12):e165.

9 Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, Strachan DP, Bouzigon E, Heath S, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010 Sep 23. 363(13):1211-21.

10 Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, Dixon AL, Strachan D, Heath S, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature. 2007 Jul 26. 448(7152):470-3.

11 Hancock DB, Romieu I, Shi M, Sienra-Monge JJ, Wu H, Chiu GY, et al. Genome-wide association study implicates chromosome 9q21.31 as a susceptibility locus for asthma in mexican children. PLoS Genet. 2009 Aug. 5(8):e1000623.

12 Mathias RA, Grant AV, Rafaels N, Hand T, Gao L, Vergara C, et al. A genome-wide association study on African-ancestry populations for asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb. 125(2):336-346.e4.

13 Li X, Howard TD, Zheng SL, Haselkorn T, Peters SP, Meyers DA, et al. Genome-wide association study of asthma identifies RAD50-IL13 and HLA-DR/DQ regions. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb. 125(2):328-335.e11.

14 Sleiman PM, Flory J, Imielinski M, Bradfield JP, Annaiah K, Willis-Owen SA, et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children. N Engl J Med. 2010 Jan 7. 362(1):36-44.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

15 Himes BE, Hunninghake GM, Baurley JW, Rafaels NM, Sleiman P, Strachan DP, et al. Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene. Am J Hum Genet. 2009 May. 84(5):581-93.

16 Torgerson DG, Ampleford EJ, Chiu GY, Gauderman WJ, Gignoux CR, Graves PE, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations. Nat Genet. 2011 Jul 31. 43(9):887-92.

17 Demenais F, Margaritte-Jeannin P, Barnes KC, et al. Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks. Nat Genet. 2018 Jan. 50 (1):42-53.

18 Daya M, Rafaels N, Brunetti TM, et al. Association study in African-admixed populations across the Americas

recapitulates asthma risk loci in non-African populations. NatCommun. 2019 Feb 20. 10 (1):880.

19 Toncheva AA, Potaczek DP, Schedel M, Gersting SW, Michel S, Krajnov N, et al. Childhood asthma is associated with mutations and gene expression differences of ORMDL genes that can interact. Allergy. 2015 May 22.

20 Dahlin A, Litonjua A, Lima JJ, Tamari M, Kubo M, Irvin CG, et al. Genome-Wide Association Study Identifies Novel Pharmacogenomic Loci For Therapeutic Response to Montelukast in Asthma. PLoS One. 2015. 10 (6):e0129385.

21 Дудинцева Н.В., Жестков А.В., Стулин В.В., Лотков В.С. Прогнозирование развития профессиональной бронхиальной астмы. Пульмонология. 2017; 27(4):484-489. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-4-484-489

22 Васильева О.С., Кулемина Е.А. Бронхиальная астма, вызванная ингаляцией токсико-аллергенных аэрозолей поливинилхлорида. Пульмонология. 2012; (1): 112-116. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2012-0-1-112-116.

23 Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний у человека // Acta Naturae. - 2009. - № 3. - С. 57-63.

24 Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика. - 2010. - Т. 46. - № 2. - С. 224-229.

25 O'Byrne P.M., Pedersen S., Lamm C.J., Tan W.C., Busse W.W. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2019; 179(1): 19-24. DOI: 10.1164/rccm.200807-11260C.

26 Roberts G. Predicting the long-term outcome of preschool wheeze: are we there yet? J Allergy Clin Immunol 2019; 124(5): 911-912. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.09.034.

27 Naka T, Fujimoto M, Kishimoto T. Negative regulation of cytokine signaling: STAT-induced STAT inhibitor. Trends Biochem Sci 2009; 24: 394-8. DOI: 10.1016/s0968- 0004(99)01454-1

28 31. Yasukawa H, Sasaki A, Yoshimura A. Negative regulation of cytokine signaling pathways. аnnu Rev Immunol 2010; 18: 143-64. DOI:10.1146/annurev.immunol.18.1.143

29 Environmental risk factor assessment: a multilevel analysis of childhood asthma in China/ F. Li, Y.C. Zhou, S.L. Tong [et al.]// World J Pediatr.- 2013.- Vol. 9(2).- P. 120126.

30 Васенова В.Ю., Бутов Ю.С., Измерова Н.И. и др. Диоксины: высокая экологическая опасность. Российский медицинский журнал. 2011; (5): 55-56.

31 Поповкина С.В., Измерова Н.И., Иванова Л.А. и др. Профессиональные заболевания кожи медицинских работников. Медицина труда и промышленная экология. 2011; (11): 43-47.

32 Самигуллина Н.В., Файзуллина Р.М. Факторы риска, оказывающие влияние на формирование бронхиальной астмы у детей. Врач-аспирант. 2013; 57 (2.2): 353-360.

33 Углева Е.М. Петрова М.А., Разумовская Т.С. Прогнозирование риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы у детей. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2014; (2): 63-67.

34 Chi X, Wang L, Wang J, Li Q, Wang X, Wang J, et al.Association of ADAM33 gene polymorphisms with asthma in aChinese population. Clin Respir J 2011.

35 Salama MS, Ashaat NA, Hamad AA. Genetic associationbetween common beta-2 adrenoreceptor

polymorphism andasthma severity in school-age children. EJMHG 2011;12(2):151-6.

36 Matsusue A, Kiyohara C, Tanaka K, Sasaki S, Miyake Y.ADAM33 genetic polymorphisms and risk of atopic dermatitisamong Japanese children. Clin Biochem 2009;42(6):477-83.

37 Tripathi P, Awasthi S, Prasad R, Husain N, Ganesh S. Associ-ation of ADAM33 gene polymorphisms with adult-onset asthmaand its severity in an Indian adult population. J Genet 2011;90(2):265-73.

38 Sadeghnejad A, Ohar JA, Zheng SL, Sterling DA, Hawkins GA,Meyers DA, et al. Adam33 polymorphisms are associated withCOPD and lung function in long-term tobacco smokers. RespirRes 2009;10:21.

39 Lee JH, Park HS, Park SW, Jang AS, Uh ST, Rhim T, et al.ADAM33 polymorphism: association with bronchial hyper-responsiveness in Korean asthmatics. Clin Exp Allergy2004;34(6) :860-5.

40 Su D, Zhang X, Sui H, Lu F, Jin L, Zhang J. Association ofADAM33 gene polymorphisms with adult allergic asthma andrhinitis in a Chinese Han population. BMC Med Genet 2008;9:82

41 Ahmed A, Ahmed F, Raza M, et al. A descriptive analysis of asthma exacerbations and it's mortality in Karachi, Pakistan. J Allergy Ther. 2013:S11.

42 Masood N, Mahjabeen I, Malik FA, et al. Association of GSTM1 and GSTT1 gene deletions with risk of head and neck cancer in Pakistan: a case control study. Asian Pac J Cancer Prev. 2010; 11:881.

43 Aamna Dar, Rani Faryal, Nosheen Masood. Possible association of a distinct combined Glutathione-S-transferase members with allergic asthma patients in Pakistan. Received 25 November 2016; accepted 5 January 2017.

44 Чучалин А. Г., Белевский А. С., Огородова Л.М., Петровский Ф. И., Куликов Е. С. Эффективность стратегий достижения и поддержания контроля над бронхиальной астмой в условиях реальной клинической практики: данные многоцентрового исследования СТРЕЛА-АСТ // Пульмонология. - 2010. -№ 1 - С. 80-86.

45 Фурман Е.Г., Пономарева М.С., Корюкина И.П. Диагностика бронхиальной астмы у детей. Пермь: Книжный формат 2013; 198. [Furman E.G., Ponomareva M.S., Koryukina I.P. Diagnosis of bronchial asthma in children. Perm: Knizhnyj format 2013; 198. (in Russ)]

46 Иванова Н.А. Рецидивирующая обструкция бронхов и бронхиальная астма у детей первых пяти лет жизни. Рос вест перинатол и педиатр 2016; 61(5): 64-69. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-64-69 [Ivanova N.A. Recurrent bronchial obstruction and bronchial asthma in children of the first five years of the life. Ros Vest Perinatol i Pediatr 2016; 61(5): 64-69. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5- 64-69 (in Russ)]

47 Vial Dupuy A., Amat F., Pereira B., Labbe A., Just J. A simple tool to identify infants at high risk of mild to severe childhood asthma: the persistent asthma predictive score. J Asthma 2011; 48(10): 1015-1021. DOI: 10.3109/02770903.2011.626481

48 Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э., Мельникова И.М. Современные методы оценки функционального состояния бронхолегочной системы у детей. М: Издательский дом «МЕДПРАКТИКА-М» 2012; 176. [Mizernitsky Yu.L., Tsyplenkova S.E., Melnikova 1.М. Modern methods for assessing the functional state of the bronchopulmonary system in children. Moscow: Izdatel'skij dom «MEDPRAKTIKA-M» 2012; 176. (in Russ)]

49 Babtseva A.F., Prikhodko O.B., Romantsova E.B., Landyshev Yu.S., Kostrovа I.V. Dynamics of mild persistent bronchial asthma course in pregnant women. Bfllleten' fiziologii i patologii dyhania 2012; 46:39-43 (in Russian).

50 Goremykina M.S., Kosmynina M.A., Kupaev V.I. Influence of vitamin D on the genesis of bronchial asthma in combination with metabolic syndrome. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra RAS 2014; 5(2):776-778 (in Russian).

51 Lavrova O.V., Dymarskaya Y.R. Bronchial asthma and pregnancy. Prakticheskaya pul'monologiya 2015; 4:2- 9 (in Russian).

52 Брагина Е.Ю., Рудко А.А., Фрейдин М.Б., Салтыкова И.В., Ан А.Р., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Взаимоотношение аллергических и инфекционных заболеваний на генетическом уровне // Сборник материалов VI международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (г. Москва, 10-11 ноября 2009 г.). - С. 47-48.

53 Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Сазонов А.Э., Федорова О.С., Деев И.А., Кремер Е.Э. Влияние инвазии Opistorchis felineus на иммунный ответ при бронхиальной астме // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т. 9. - № 3. С. 85- 90.

54 Огородова Л.М., Федорова О.С., Фрейдин М.Б., Васильева М.В., Черевко Н.А., Сазонов А.Э., Петрова И.В., Салтыкова И.В., Брагина Е.Ю., Куликов Е.С., Деев И.А. Характеристика эпидемиологических и молекулярных взаимоотношений аллергических и гельминтных болезней в эндемическом очаге описторхоза.//Бюллетень сибирской медицины. -2008. - № 4. - С. 37-43.

55 Салтыкова И.В., Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вовлеченность генов сигнальных молекул цитокинов в патогенезе бронхиальной астмы и описторхоза.//Якутский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 121-123.

56 Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Геномные основы подверженности атопическим заболеваниям // Молекулярная медицина. - 2007. - № 3. - С. 26-35.

57 Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние.// Информационный вестник ВОГиС. 2006. -Т. 10. - № 3. - С. 492-503.

58 Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний у человека // Acta Naturae. - 2009. - № 3. - С. 57-63.

59 Allen M, Heinzmann A, Noguchi E, Abecasis G, Broxholme J, et al.: Positional cloning of a novel gene influencing asthma from chromosome 2q14. Nat Genet 2003, 35(3):258-63.

60 Urbano FL: Review of the NAEPP 2007 Expert Panel Report (EPR-3) on Asthma Diagnosis and Treatment Guidelines. J Manag Care Pharm 2008, 14(1):41-9. Review

61 Sheila J. Barton, Gerard H. Koppelman, Judith M. Vonk, Claudia A. Browning, Ilja M. Nolte, Ceri E. Stewart, Sue Bainbridge, Stacey Mutch, Matthew J. Rose-Zerilli, Dirkje S. Postma, Nikolas Maniatis, Amanda P. Henry, Ian P. Hall, Stephen T. Holgate, Patrick Tighe, John W. Holloway, Ian Sayers, PLAUR polymorphisms are associated with asthma, PLAUR levels, and lung function decline, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 10.1016/j.jaci.2009.03.014, 123, 6, (1391-1400.e17), (2009).

62 Dizier MH, Besse-Schmittler C, Guilloud-Bataille M, Annesi-Maesano I, Boussaha M, Bousquet J, Charpin D, Degioanni A, Gormand F, Grimfeld A, Hochez J, Hyne G, Lockhart A, Luillier-lacombe M, Matran R, Meunier F,

Neukirch F, Pacheco Y, Parent V, Paty E, Pin I, Pison C, Scheinmann P, Thobie N, Vervloet D, Kauffmann F, Feingold J, Lathrop M, Demenais F: Genome screen for asthma and related phenotypes in the french EGEA study. Am J Respir Crit Care Med 2010, 162(5):1812-1818.

63 Holloway JW, Dunbar PR, Riley GA, Sawyer GM, Fitzharris PF, Pearce N, Le Gros GS, Beasley R: Association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma. Clin Exp Allergy 2010, 30:1097-1103.

64 Keskin O, Farzan N, Birben E, Akel H, Karaaslan C, Maitland-van der Zee AH, et al. Genetic associations of the response to inhaled corticosteroids in asthma: a systematic review. Clin Transl Allergy. 2019. 9:2.

65 Hernandez-Pacheco N, Pino-Yanes M, Flores C. Genomic Predictors of Asthma Phenotypes and Treatment Response. FrontPediatr. 2019. 7:6.

66 Slob EMA, Vijverberg SJH, Palmer CNA, Zazuli Z, Farzan N, Oliveri NMB, et al. Pharmacogenetics of inhaled long-acting beta2-agonists in asthma: A systematic review. Pediatr Allergy Immunol. 2018 Nov. 29 (7):705-714.

67 Herrera-Luis E, Hernandez-Pacheco N, Vijverberg SJ, Flores C, Pino-Yanes M. Role of genomics in asthma exacerbations. Curr Opin Pulm Med. 2019 Jan. 25 (1):101-112.

68 García-Menaya JM, Cordobés-Durán C, García-Martín E, Agúndez JAG. Pharmacogenetic Factors Affecting Asthma Treatment Response. Potential Implications for Drug Therapy. Front Pharmacol. 2019. 10:520.

69 Perez-Garcia J, Espuela-Ortiz A, Lorenzo-Diaz F, Pino-Yanes M. Pharmacogenetics of Pediatric Asthma: Current Perspectives. Pharmgenomics Pers Med. 2020. 13:89-103.

SPISOK LITERATURY

1 Statisticheskij sbornik «Zdorov'e naselenija RK i dejatel'nost' organizacij zdravoohranenija» za 2018 god.

2 Balabolkin I.I. Aktual'nye problemy allergologii detskogo vozrasta na sovremennom jetape/ I.I. Balabolkin// Pediatrija. - 2012. - T. - 91. - №3. - S. 69-75.

3 Geppe N.A. Aktual'nost' problemy bronhial'noj astmy u detej/ N.A. Geppe// Pediatrija. - 2012. - T. - 91. - №3. - S. 76-82.

4 Tizaoui K, Hamzaoui K, Hamzaoui A. Update on asthma genetics: Results from meta-analyses of candidate gene association studies. Curr Mol Med. 2018 Mar 22.

5 Postma DS, Kerkhof M, Boezen HM, Koppelman GH. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: common genes, common environments?. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jun 15. 183(12):1588-94.

6 Jones BL, Rosenwasser LJ. Linkage and Genetic Association in Severe Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2016 Aug. 36 (3):439-47.

7 Weiss ST, Raby BA, Rogers A. Asthma genetics and genomics 2009. Curr Opin Genet Dev. 2009 Jun. 19(3):279-82.

8 Vicente CT, Revez JA, Ferreira MAR. Lessons from ten years of genome-wide association studies of asthma. Clin Transl Immunology. 2017 Dec. 6 (12):e165.