CC BY
158
ЛЕКЦИЯ
Геномика и фармакогенетика в профилактике и лечении некоторых распространенных заболеваний у детей
В.С.Баранов1, Т.Э.Иващенко1, Е.В.Баранова2
1НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, Санкт-Петербург;
Университет Оверна, Клермон-Ферранд, Франция
В статье представлен краткий обзор практического направления современной геномики - предиктивной медицины. Ее методическую основу составляет тестирование полиморфизмов генов «предрасположенности». На примере генов метаболизма рассмотрена корреляция функционально неполноценных вариантов генов фазы 1 и фазы 2 детоксикации с некоторыми частыми мультифакториапьными болезнями у детей, такими как атопическая бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит и с таким моногенным заболеванием как муковисцидоз. Кратко рассмотрены другие группы генов «предрасположенности» - гены-триггеры и гены-рецепторы, полиморфизмы которых играют важную роль в возникновении болезней сердечно-сосудистой и костной систем, сахарного диабета, нервно-психических и онкологических заболеваний. Отмечается несомненная польза генетического тестирования и создания индивидуальных банков ДНК-данных - генетических паспортов, для составления которых решающая роль отводится новым биотехнологиям, в частности, технологии биочипов.
Ключевые слова: гены метаболизма, генетическое тестирование
Genomics and pharmacogenetics in prevention and treatment of some common diseases in children
V.S.Baranov1, T.E.Ivashchenko1, E.V.Baranova2
'D.O.Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences, St.Petersburg; 2Universite d’Auvergne, Clermont-Ferrand, France
The article presents a brief review of the applied branch of modem genomics, namely, predictive medicine aimed at helping human beings to live in harmony with their genes. Its method is based on the «predisposition» gene polymorphisms testing. By the example of metabolic genes, the authors discuss a correlation between functionally defective gene variants of Phase 1 and Phase 2 detoxication and certain common multifactor diseases in children, such as atopic bronchial asthma, chronic obstructive bronchitis, and with such monogenic disease as mucoviscidosis. Other groups of «predisposition» genes are mentioned — trigger genes and receptor genes, whose polymorphisms play an important role in the development of diseases of the cardiovascular and bone system, diabetes mellitus, nervous, mental and oncologic diseases. The authors point to the doubtless advantage of genetic testing and creating individual DNA-data bases - genetic passports, a decisive role in making of which belongs to new biotechnologies, in particular, biochips technology.
Key words: genes of methabolism, genetic analysis
Организм, его органы, ткани и системы - продукт взаимодействия генома и внешней среды. Естественно, что наиболее драматично это взаимодействие разворачивается на ранних стадиях онтогенеза, включая антенатальный и ранний постнатальный периоды развития. Не случайно именно на этих стадиях не только реализуются унаследованные дефекты генома (генные и хромосомные мутации), но организм обнаруживает особенно высокую чувствительность к неблагоприятному действию факторов внешней среды.
Для корреспонденции:
Баранов Владислав Сергеевич, член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор, лаборатория перинатальной диагностики
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН
Адрес: 199034, Санкт-Петербург, ул. Менделеевская, 3 Телефон: (812) 328-0487
Статья поступила 21.04.2004 г., принята к печати 07.10.2004 г.
Расшифровка генома человека в апреле 2003 г. явилась решающей предпосылкой к возникновению нового научно-практического направления - молекулярной медицины.
Последнюю можно определить как медицину, в которой кардинальные проблемы практического здравоохранения решаются на молекулярном уровне с использованием нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и продуктов их экспрессии (белков) [1, 2]. Ее главные отличительные особенности - профилактическая направленность и индивидуальность, то есть ориентация на конкретного человека [3].
Пионером молекулярной медицины в России можно по праву считать проф. Е.И.Шварца, многочисленные исследования которого по генетике сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, сахарного диабета, болезни Паркинсона и др. заложили научную основу для понимания роли генетических факторов в этиологии и патогенезе многих частых мультифакториальных заболеваний [4-7].
Важным направлением молекулярной медицины является предиктивная (предсказательная, упреждающая) медицина. Ее основная цель - научить человека жить в гармонии со своими генами (геномом). Составление «генной сети» каждого заболевания, идентификация «главных» и «вспомогательных» генов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента составляют стратегическую основу предиктивной медицины [1, 8].
Гены системы детоксикации (гены метаболизма)
Деградация и выведение из организма всех инородных веществ (ксенобиотиков), включая лекарственные препараты, осуществляется системой ферментов, контролируемых генами метаболизма [1].
Именно эти гены, точнее их полиморфные варианты, определяют индивидуальные особенности реакции организма, в том числе и ребенка, на различные химические препараты и пищевые продукты. Генетические полиморфизмы (мутации), которые приводят к полному отсутствию соответствующего белка, либо к появлению ферментов с измененной, как правило, более низкой, чем в норме, активностью и являются причиной выраженной индивидуальной чувствительности организма по отношению к лекарственным препаратам (фармакогенетика), промышленным загрязнениям, сельскохозяйственным ядам и др.
Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на то, что практически все широко распространенные заболевания, включая почти 90% онкологических, в той или иной мере связаны с неблагоприятными внешними факторами, среди которых видное место принадлежит курению и продуктам питания. Различные химические токсины, воздействуя на организм, могут провоцировать начало этих заболеваний. Гены, детерминирующие реакцию организма на канцерогены и экзотоксины, кодируют белки, которые по-разному взаимодействуют с ними. Поэтому различные индивидуумы, в зависимости от особенностей генома, могут сохранять устойчивость или, наоборот, обнаруживать повышенную чувствительность к этим повреждающим агентам [1].
Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, не оказывает прямого биологического эффекта, подвергаясь вначале различным превращениям, так называемой биотрансформации. Биотрансформация ксенобиотиков завершается их выведением из организма. Как правило, она представляет собой многоступенчатый, «каскадный» процесс, в котором одновременно или поочередно участвуют многие ферменты детоксикации. В наиболее типичном варианте биотрансформация самых разных ксенобиотиков представлена трехэтапным процессом, включающим активацию (фаза 1), детоксикацию (фаза 2) и выведение (фаза 3).
Гены, кодирующие ферменты детоксикации, характеризуются значительным полиморфизмом молекулярной структуры и обнаруживают существенные популяционные, этнические и расовые вариации, связанные с историческими сложившимися традициями, различиями продуктов питания, географической среды обитания, эпидемиями инфекционных заболеваний и др.
Риск каждого заболевания или патологического состояния возрастает при неблагоприятных сочетаниях функционально неполноценных вариантов нескольких генов, обеспечивающих разные фазы детоксикации. Это позволяет объединить их в группы, наиболее полно на сегодняшний день характеризующие патогенез того или иного заболевания. Типичными представителями фазы 1 являются гены систем цитохромов и гидролаз, фазы 2 - гены семейства трансфе-раз (глютатион-трансферазы, сульфанил-трансферазы, аце-тил-трансферазы и др.).
Многие частые заболевания провоцируются неблагоприятными сочетаниями генов детоксикации, точнее наличием в организме функционально неполноценных вариантов этих генов, которые приводят к синтезу излишне активных или, наоборот, что встречается чаще, функционально ослабленных форм таких ферментов.
Роль генов системы детоксикации в провокации некоторых распространенных болезней у детей, а также в акушерско-гинекологической патологии изучается в лаборатории авторов с 1995 г.
Так, было установлено, что медленная и сверхмедленная формы микросомальной эпоксидгидролазы (тЕРОН) в сочетании с «нулевым» генотипом по гену глутатионтрансфера-зы М1 (ОЭТМ1 0/0) существенно осложняет клиническое течение такого частого наследственного заболевания, как му-ковисцидоз [9].
Высокодостоверная корреляция функционально неблагоприятных аллелей генов детоксикации (ОЭТМ1, вЭТИ) установлена нами и в отношении таких частых и тяжелых заболеваний, как бронхиальная астма и хронический бронхит [10-12]. Так, сочетание нулевых генотипов генов вЭТИ и 63ТМ1 среди больных атопической бронхиальной астмой (АБА) встречается в 4 раза чаще, чем в среднем у детей Северо-Западного региона России. В то же время при анализе полиморфизма АЗвв гена СС16 достоверных отличий частот аллелей в контрольной группе и у больных АБА обнаружено не было. В целом, как показывают наши исследования, риск заболеть бронхиальной астмой у детей с генотипом ОЗТМ1 0/0 - ОЭТИ 0/0 почти в 7 раз выше, чем в среднем в популяции. Еще более разительные отличия характерны для сочетаний неблагоприятных генотипов вЭТТ 1 и медленной формы Ы-ацетилтрансферазы ^АТ-2). Оказалось, что в популяционной группе сочетание вЭТИ 0 /0 и ЫАТ-2 Э/Э встречалось в 16 раз реже, чем у детей с АБА. Четкая ассоциация функционально неполноценных аллелей генов системы детоксикации, особенно генотипа вЭТИ 0/0, с атопической бронхиальной астмой подтверждена в исследованиях и других авторов [13, 14]. Наличие столь высокой положительной корреляции открывает реальные возможности для предиктивного тестирования и эффективной профилактики этого заболевания у детей в семьях высокого риска.
Тестирование генов системы детоксикации у больных АБА вскрыло еще несколько интересных особенностей. Так, оказалось, что сочетание неблагоприятных (нулевых) генотипов по генам 6ЭТМ1 и ОЭТЛ встречалось особенно часто среди больных АБА в возрасте до 7 лет, тогда как среди пациентов более старших возрастных групп их число существенно уменьшалось. Эти данные, как мы предполагаем, свидетельствуют в пользу полиэтиологичности этого заболевания. Нас-
ледственные дефекты в системе детоксикации превалируют в этиологии АБА с ранней манифестацией, тогда как с возрастом более важную роль, по-видимому, начинают играть неблагоприятные иммунологические, гуморальные и, возможно, какие-то другие факторы. Наконец, оказалось, что неблагоприятные сочетания этих аллелей особенно характерны для больных с АБА, осложненной атопическим дерматитом.
Помимо хронического обструктивного бронхита, бронхиальной астмы и муковисцидоза, участие генов системы детоксикации установлено нами и для многих видов акушерско-гинекологической патологии, в частности, таких как эн-дометриоз, привычное невынашивание, досрочные роды и плацентарная недостаточность. Поэтому тестирование этих генов еще до появления симптомов заболевания, позволяет выявить в семьях высокого риска лиц с наследственной предрасположенностью к названной патологии и начать ее своевременную профилактику. Кроме того, в ряде случаев, например, при эндометриозе, результаты генетического тестирования могут иметь важное значение для прогнозирования течения болезни и выработки тактики лечения [15]. Последнее объясняется тем, что, как оказалось, неблагоприятное сочетание функционально неполноценных генотипов (обычно нулевых аллелей) генов системы детоксикации ОБТИ и СЭТМ1 сигнализирует о резистентности больных эндометриозом к лекарственной терапии [16].
Естественно, продукты генов детоксикации вовлечены в патогенез и многих других заболеваний. Установлено, что у курильщиков с делециями в генах ОЭТМ1 и вЭТИ и, как следствие, с отсутствием этих ферментов, риск заболеть раком легких примерно в 3 раза выше по сравнению с курильщиками без дефицита этих ферментов. У них же почти в 4 раза выше риск цирроза печени на фоне употребления алкоголя. Еще выше (почти в 20 раз) риск рака молочной железы у курящих женщин с дефицитом СЭТМ1 и медленной формы ЫАТ-2.
Все эти наблюдения свидетельствуют о том, что факторы внешней среды играют важную роль в этиологии многих частых социально значимых заболеваний, в том числе и в детском возрасте. Тестирование соответствующих генов позволяет не только выявить лиц с повышенным риском этих заболеваний, но и оптимизировать стратегию их лечения.
В заключение следует обратить внимание на то, что согласно нашим данным, среди населения Северо-Западного региона России и Санкт-Петербурга число лиц с заведомо неблагоприятным сочетанием аллелей генов системы детоксикации (ОЭТИ, ОЭТМ1, ЫАТ-2 Э) составляет около 7-10%. Складывается впечатление, что уже сегодня возможно проведение массового генетического тестирования с целью выявления лиц групп повышенного риска по вышеупомянутым заболеваниям. Своевременная их профилактика представляется доступной и оправданной.
Другие варианты генов «предрасположенности»
Гены метаболизма представляют собой только одну, хотя и очень важную группу генов, тестирование полиморфизмов которых может иметь существенное значение для выяснения наследственной предрасположенности человека к тому или иному заболеванию. Другие группы представлены генами, играющими ключевую роль в каскаде важных биохимических реак-
ций (гены-«триггеры»), и генами клеточных мембран, лимитирующих внутриклеточный транспорт гормонов и метаболитов (гены-рецепторы). Известны и подробно изучены полиморфизмы генов, вовлеченных в такие частые болезни детского возраста, как инфекционные, сердечно-сосудистые, костносуставные заболевания, диабет и др. Информация по этим полиморфизмам может быть получена в соответствующих обзорах и сводках работ отечественных авторов [6, 7, 17-19].
Генетическое тестирование наследственной предрасположенности уже достаточно широко практикуется во многих частных лабораториях и диагностических центрах Западной Европы и Америки. Созданы большие корпорации типа Myriad Genetics (США), Genogense Diagnostics (Австрия), Syona (Великобритания) по производству соответствующих диагностикумов и тестированию образцов, присланных по почте. Генетическое тестирование с целью выявления наследственной предрасположенности к различным мульти-факториальным болезням в России еще только начинается и пока сосредоточено лишь в единичных лабораториях Санкт-Петербурга, Москвы, Уфы, Томска и Новосибирска. Список болезней с наследственной предрасположенностью, для которых уже реально генетическое тестирование в Санкт-Петербурге, приведен в наших методических рекомендациях [8]. В общей сложности он включает более 25 нозологий, в том числе и такие распространенные, как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, гипертония, рак молочной и предстательной желез, рак легкого, наркомания, бронхиальная астма, остеопороз и некоторые другие.
Все более широкое внедрение методов молекулярной биологии в популяционную генетику человека делает актуальной разработку простых, эффективных и недорогих способов детекции генетических полиморфизмов. С этой целью за рубежом и у нас в стране разрабатываются методы «биочипов», позволяющие одновременно проводить идентификацию нескольких сотен различных полиморфизмов или анализировать один и тот же полиморфизм у нескольких сотен индивидов. Совместно с НИИ молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта РАН (Москва) нами разработан опытный вариант гибридизационного микрочипа для изучения полиморфизмов генов системы детоксикации. Фармакоге-нетический чип состоит из 4-х блоков и позволяет одновременно анализировать около 17 полиморфизмов в генах 1-й (CYP1A1, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и 2-й (GSTM1, GSTT1, NAT-2) фаз детоксикации, а также в гене метилен-тетрагидрофолятредуктазы (MTHFR), ответственном за метаболизм фолиевой кислоты.
Широкое внедрение такого микрочипа в клиническую практику значительно упростит и сделает более доступным для массового применения в практическом здравоохранении достижений предиктивной медицины.
Генетический паспорт
В настоящее время во многих диагностических центрах России уже широко применяются молекулярные методы с целью диагностики генных болезней, выявления гетерозиготного носительства патологических мутаций в семьях высокого риска, для досимптомной диагностики болезней с поздней манифестацией и для геномной дактилоскопии (идентифика-
ции личности). Постепенно набирает силу и генетическое тестирование в рамках предиктивной медицины. Очевидно, что в результате этих анализов происходит накопление генетических данных как о геноме отдельных индивидуумов, так и о целых семьях, то есть постепенно формируются индивидуальные и семейные базы ДНК-данных. Такая база может рассматриваться как «генетический паспорт». Информация, содержащаяся в этом поистине уникальном документе, должна помочь избежать жизненных коллизий, связанных с игнорированием индивидуальных особенностей генома, то есть своей наследственности. Она позволяет полнее реализовать врожденные генетические способности и представляет несомненную ценность для потомков.
Повсеместное внедрение в современную медицину методов молекулярной диагностики, по сути, уже сделало реальной идею генетического паспорта. Он уже существует de facto. Число генетических тестов, составляющих его основу, достигает 100 и продолжает быстро увеличиваться.
Важно отметить, что генетический паспорт в своем полном варианте должен включать результаты не только исследования генов «предрасположенности», но и тестирования бессимптомного носительства мутаций генов наиболее частых наследственных болезней (гемофилия, муковисцидоз, фенилкетонурия, и др.). Кроме того, такой паспорт должен содержать информацию о кариотипе пациента, а также его уникальный генетический номер. В настоящее время диагностические возможности существующих молекулярных лабораторий и центров России, в том числе и Санкт-Петербурга, позволяют обеспечить достаточно полный набор таких генетических тестов.
Нетрудно предвидеть, что уже в ближайшем будущем генетический паспорт может обрести права гражданства, а генетическое тестирование станет столь же обыденным и популярным, как и любые другие лабораторные анализы (группы крови, резус-фактор, инфекции и др.).
В каком же возрасте следует подумать о собственном генетическом паспорте? Согласно рекомендациям ВОЗ, генетическое тестирование должно проводиться с учетом добровольного, сознательного согласия тестируемого. Формально это означает, что важная генетическая информация может быть получена сравнительно поздно, когда ее полезность для тестируемого и его близких родственников уже в значительной мере утрачена. Однако, принимая во внимание ее значение для здоровья ребенка, гармоничного формирования его личности, рационального питания, эффективного образования, спортивных занятий, оптимальной профориентации и пр. составление такого генетического паспорта в раннем возрасте представляется вполне оправданным уже сегодня.
Нельзя исключить поэтому, что по мере решения этических и социальных проблем, связанных с исследованиями генома человека, генетическое тестирование будет проводиться значительно чаще и в более раннем возрасте, чем рекомендуется в настоящее время.
Заключение
Среди других генов, определяющих повышенную чувствительность человека к различным заболеваниям, важное место принадлежит генам системы детоксикации. Учитывая их
универсальность в процессах инактивации ксенобиотиков и эндогенных токсинов, важную роль в транспорте гормонов и других процессах клеточного метаболизма, тестирование аллельных вариантов этих генов может быть рекомендовано при самых различных патологических состояниях. Оно, несомненно, показано в популяционных исследованиях при оценке токсического действия на человека вредных экологических факторов, в особенности промышленных и сельскохозяйственных ядов, оценки особенностей индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам, выбора оптимальной стратегии медикаментозной терапии [20]. Вместе с тем достаточно высокая частота функционально неполноценных вариантов этих генов в популяции наводит на мысль о наличии каких-то определенных эволюционных преимуществ их полиморфизма для человека. В частности, например, более эффективная терапия ряда заболеваний (кроме эндометриоза) при отсутствии некоторых ферментов фазы 2 системы детоксикации в связи с более длительным пребыванием метаболически активных форм фармакологических препаратов в организме. Несмотря на определенные расовые и этнические различия, в популяциях, безусловно, существует определенный сбалансированный полиморфизм различных аллелей (вариантов) генов системы детоксикации. Точные причины, поддерживающие такое равновесие, требуют дальнейшего изучения. В настоящее время нами уже проводятся исследования по сравнению частот функционально неблагоприятных аллелей разных генов, в том числе и генов системы детоксикации в разных возрастных группах - от новорожденных до лиц в возрасте старше 80 лет.
Согласно прогнозам авторитетных специалистов, золотой век предиктивной медицины наступит только через десять лет, когда будет накоплена достаточная информация о генетических сетях разных заболеваний и реальной предиктивной ценности различных генетических тестов [21]. Нет, однако, сомнений в том, что уже сегодня, работая в области предиктивной медицины, скрупулезно сопоставляя данные генетического анализа с результатами лабораторных и клинических исследований, можно не только существенно укрепить научные основы этого многообещающего научного направления постгеномной эры, но и принести ощутимую практическую пользу в деле профилактики многих тяжелых недугов.
Работа выполнена при финансовой поддержке U.S. Civilian Research Development Foundation for the Independent States of the Former Soviet Union (№ST-012-0), а также грантов no договору N°3/1516 от 01.02.2002 г. Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники».
Литература
1. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика, 2000; 271.
2. Баранов B.C., Айламазян Э.К. Молекулярная медицина - новое направление в диагностике, профилактике и в лечении наследственных и мультифактори-альных болезней. Медицинский Академический Журнал 2001; 3: 33-43.
3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Научные основы предиктивной медицины. В кн. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск: Альфа-Виста, 2003; 4: 3-19.
ео
*
4. Popov V., Fomicheva Е., Kovalev J., Schwartz E., Absence of association between the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and borderline hypertension in men of St. Petersburg, Russia. J Human Hypertension 1996; 10: 557-9.
5. Chakir K., Skobeleva M.A., Schevtsov S.P., Konstantinov V.O., et al. Two novel Slavic point mutations in the low density lipoprotein receptor gene in patients with familial hypercholesterolemia in St. Petersburg, Russia. Molecular Genetics and Metabolism 1998; 63: 31-4.
6. Nejentsev S., Reijonen H., Adojnaan B., Kovalchuk L., et al. The effect of HLA-B allele on the IDDM risk defined by DRB1*04 subtypes and DQBI*0302. Diabetes 1997; 46: 1888-92.
7. Akhmedova S.N., Yakimovsky A.K., Schwartz E. Paraoxonase 1 Met-Leu 54 polymorphism is associated with Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2001; 184: 179-82.
8. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифак-ториальным заболеваниям. Генетический паспорт. Под ред. В.С.Баранова, В.Х.Хавинсона. СПб.: ИКФ-Фолиант, 2001; 48.
9. Baranov V.S., Ivaschenko Т.Е., Bakay М.A., et al. Proportion of GSTM1 0/0 genotype in some. Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases. Hum Genet 1996; 97: 516-20.
10. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме. Генетика 2001; 37(1): 107-11.
11. Ivaschenko Т.Е., Sideleva O.G., Baranov V.S. Glutathione-S-transferase micro and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma. J Mol Med 2002; 80(1); 39-43.
12. Baranova H., Perriot J., Albuisson E., et al. Peculiarities of the GSTM1 0/0 geno-
type in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis. Hum Genet 1997; 99: 822-6.
13. Вавилин В.А., Макарова С.И., Сафронова О.Г. и др. Полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков и предрасположенность к атопическим заболеваниям у детей. В кн. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск: Альфа-Виста 2003; 4: 98-106.
14. Ляхович В.В., Вавилин В.А. Фармакогенетика сегодня. В кн. Молекулярнобиологические технологии в медицинской практике. Новосибирск: Альфа-Виста, 2003; 4: 20-7.
15. Швед Н.Ю., Иващенко Т.Э., Крамарева Н.Л., и др. Ассоциация аллельных вариантов некоторых генов детоксикации с результатами лечения больных эн-дометриозом. Медицинская Генетика 2002; 1(5): 242-5.
16. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Швед Н.Ю и др. Генетические аспекты профилактики и лечения эндометриоза. Пособие для врачей. Город: Издательство «Н-Л», 2004; 21.
17. Пузырев В.П. Геномная медицина - настоящее и будущее. В кн. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск: Аль-фа-Виста, 2003; 3: 3-26.
18. Мустафинова О.Е., Тхаркахова З.Н., Бикмеева А.М. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториапьных заболеваний. Медицинская генетика 2002; 1(5); 212-1.
19. Горашко Н.М., Шестакова М.В., Чистяков Д.А., Воронько О.Е., и др. Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом 1 типа. Сахарный диабет 2002; 1(14): 38-42.
20. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001; 447.
21. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2003; 448.
14-16 апреля 2005 г., Москва, Экспоцентр, пав. 5
АетПит
Международная специализированная выставка «Индустрия детского и школьного питания»
Основные разделы выставки:
■ Современные продукты питания для детей раннего, дошкольного и школьного возраста:
заменители материнского молока и продукты прикорма; зерномолочные смеси; сухие и жидкие молочные продукты; мясные, рыбные, плодоовощные консервы и изделия; хлебобулочные изделия; чай, воды, соки, десерты
■ Замороженные продукты и мороженое
• Сырье для производства продуктов детского питания
■ Витамины, БАДы, минеральные вещества
1 Оборудование для малых цехов и крупных промышленных предприятий по производству детского питания: технологическое оборудование; санитарное оборудование, моющие средства и санитарная одежда; приборы, оборудование, расходные материалы для сертификации продуктов детского питания
1 Экологически чистые тароупаковочные материалы для использования в индустрии детского и школьного питания Специализированная литература
MAYERJJ
Организатор: выставочная компания «Майер Джей Экспо»
Тел./факс: (095) 363-50-32, 363-50-33
115093 Москва, ул. Люсиновская, 36, стр. 1; e-mail: [email protected]; www.detpit.ru Генеральный спонсор ^
Ф/одтвНяНЯ "ЛЕБЕДЯНСКИЙ"
При содействии: Торгово-промышленной палаты РФ, Института Питания РАМН, Фонда содействия развитию регионов, ЗАО «Экспоцентр»
