CC BY
239
УДК 615.038
ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: ПРОБЛЕМА ПЕРВИЧНОЙ И ВТОРИЧНОЙ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ
А.М. Лила, Л.В. Мартынова Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
GENETIC ENGONEERING BIOLOGICAL AGENTS:
THE PROBLEM OF THE PRIMARY AND SECONDARY INEFFICIENCY
AМ. Lila, L.V. Martynova North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
© А.М. Лила, Л.В. Мартынова, 2011
В настоящее время генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) получили широкое распространение в лечении больных ревматоидным артритом, что обусловлено их высокой клинической эффективностью. Вместе с тем, у 20-40% пациентов не удается достичь улучшения (т.н. первичная неэффективность), или же у них развивается приобретенная лекарственная резистентность (вторичная неэффективность). Большая роль в формировании резистентности отводится иммуногенности биологических препаратов. Образование нейтрализующих антител приводит к снижению концентрации препарата в крови и ответа на лечение. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что увеличение дозы препарата, сокращение интервалов между введениями или назначение другого лекарственного средства того же класса оправдано в случае развития вторичной неэффективности. При первичной неэффективности наиболее целесообразным является назначение биологического препарата другого класса.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, генно-инженерные биологические препараты, неэффективность, лекарственная резистентность, инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб, этанерцепт, цертолизумаб, предикторы.
At present the genetic engineering biological agents are widely spread in the treatment of the rheumatoid arthritis patients, which is conditioned by their high clinical efficiency. Alongside with this about 20-40% patients fail to achieve the condition improvement (so-called primary inefficiency) or they develop the acquired drug resistance (secondary inefficiency). The major role in developing of the resistance is due to the immunology of the immunogenesis of the biological agents. Formation of the neutralizing antibodies leads to decreasing of the agent concentration in the blood and response to treatment. In several clinical researches it has been displayed, that the increasing of the agent dose, decrease of the intervals between the injections or prescription of the other treatment preparation of the same class is justified in case of development of the secondary inefficiency. In case of the primary inefficiency the most purposeful shall be the prescription of the biological preparation of another class.
Key words: rheumatoid arthritis, genetic engineering biological agents, inefficiency, drug resistance, infliximab, adalimumab, rithuximab,etanercept, certolizumab, predictors.
ГИБП в лечении ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний суставов, которые в отсутствие эффективной терапии быстро приводят к инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. Однако в последние годы взгляд на ревматоидный артрит пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики ревматоидного артрита, что позволяет начинать активную, тщательно контролируемую терапию уже на ранних стадиях болезни [2].
Применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у больных ревматоидным артритом позволило предупреждать раннюю инвалидизацию таких пациентов [3]. Наиболее важной группой ГИБП до настоящего времени остаются ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) - а-цитокина, играющего ведущую роль в иммунопатогенезе ревматоидного артрита, с которым связывают развитие синовиального воспаления и остеокласт-опосредованной костной деструкции [3]. Внедрение в клиническую практику моноклональных антител к ФНО-а рассматривается как одно из наиболее крупных
достижений в лечении ревматоидного артрита за последнее десятилетие [4]. Клинический эффект при применении ингибиторов ФНО-а достигается также за счет опосредованного снижения биологической активности интерлейкина (ИЛ)-1 и других прововоспалительных цитоки-нов, в частности, ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) [4]. В настоящее время в России для лечения ревматоидного артрита зарегистрировано 4 препарата, блокирующих ФНО-а - инфликсимаб (Ремикейд), адалиму-маб (Хумира), цертолизумаба пэгол (Симзия) и этанерцепт (Энбрел).
Инфликсимаб был первым терапевтическим препаратом, блокирующим эффекты ФНО-а, и до настоящего времени остается одним из основных биологических агентов, используемых в ревматологии. Он представляет собой химерное моноклональное антитело к ФНО-а, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% -из мышиного. Вариабельная часть молекулы, включающая область связывания с антигеном, состоит именно из мышиного белка. Инфликси-маб с высокой специфичностью связывается с растворимым и мембранно-связанным ФНО-а, обусловливая тем самым уменьшение продукции медиаторов воспаления и активности металлопротеиназ (в частности, коллагеназы), участвующих в деструкции хряща и кости [4].
В отличие от инфликсимаба, адалимумаб является полностью человеческим белком. Ада-лимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична ^01 человека. Взаимодействуя с ФНО-а, он блокирует взаимодействие этого цитокина с рецепторами р55 и р75, тем самым опосредуя лизис клеток, содержащих ФНО-а на своей мембране (за счет прямого эффекта антител и комплемент-зависимой цитотоксичности).
Гуманизированные моноклональные антитела отличаются от химерных и человеческих содержанием в структуре молекулы минимального количества чужеродного белка (10-15%) [3]. Представителем этой группы препаратов является Цертолизумаба пэгол. Это новый препарат, который по структуре отличается от других ингибиторов ФНО-а. Он представляет собой не цельную молекулу гуманизированного антитела к ФНО-а, а ее РаЬ-фрагменты, соединенные с полиэтиленгликолем (т.н. пегилирование), роль которого заключается в увеличении периода полувыведения препарата [4].
Этанерцепт является гибридной димерной белковой молекулой, состоящей из ФНО-рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенной с Ре-фрагментом человеческого ^01. В отличие от инфликсимаба и адалимума-ба, этанерцепт специфически связывается с ФНО-а и блокирует его взаимодействие с ФНО-рецепторами, находящимися на поверхности клеток [4].
Относясь к группе заболеваний, для которых характерен иммунный ответ по ТЬ1-типу, ревматоидный артрит в то же время является классическим В-клеточным аутоиммунным заболеванием, для которого характерен синтез широкого спектра аутоантител - ревматоидных факторов (РФ), антител к циклическому ци-труллинированному пептиду (анти-ЦЦП) и др. [2]. Кроме того, В-лимфоциты вызывают активацию Т-лимфоцитов и синтезируют широкий спектр провоспалительных цитокинов (в частности, ФНО-а, ИЛ-6 и др.), играющих ключевую роль в патогенезе ревматоидного артрита. Это послужило основанием для применения препарата ритуксимаб в лечении ревматоидного артрита.
Ритуксимаб (Мабтера) представляет собой химерное моноклональное антитело, состоящее из человеческого и мышиного белка. Его действие направлено против антигена CD20, находящегося на поверхности зрелых В-лимфоцитов. Таким образом, применение ритуксимаба приводит к длительному снижению популяции зрелых В-лимфоцитов, в то же время существенно не влияя на количество вырабатывающих антитела плазматических клеток ввиду отсутствия на их поверхности молекулы CD20.
Иммуногенность ГИБП
Несмотря на столь значимый успех применения генно-инженерных биологических агентов в ревматологии и терапии ревматоидного артрита, у ряда пациентов, тем не менее, не удается достичь ожидаемый эффект (т.н. первичная неэффективность). Кроме того, у больных, изначально ответивших на лечение, с течением времени может наблюдаться снижение эффективности терапии (вторичная неэффективность или приобретенная лекарственная резистентность) или развиваются побочные эффекты.
Известно, что моноклональные антитела, являясь белковыми молекулами, обладают антигенными свойствами. Как и все иммуноглобулины, искусственно синтезированные моноклональные антитела содержат РаЬ-фрагменты,
включающие антигенсвязывающие домены, и Fc-фрагмент, содержащий участки связывания комплемента и Fc-рецепторов фагоцитирующих клеток. Введенные моноклональные антитела распознаются иммунной системой человека как чужеродные антигены, к которым происходит образование антител. Иммуногенными могут быть Fab- и Fc-фрагменты. Кроме того, возможно образование новых антигенных детерминант в искусственных генно-инженерных молекулах [3].
Иммуногенность генно-инженерного биологического агента напрямую зависит от содержания в составе его молекулы мышиного белка. Химерные моноклональные антитела за счет содержания в своей структуре мышиного компонента могут вызывать образование человеческих антихимерных антител - human antichimeric antibodies (HACA). Полностью человеческие (точнее, идентичные человеческим, не содержащие чужеродного белка) моноклональные антитела обладают низкой иммуноген-ностью, что обусловливает их высокую эффективность, безопасность и удобство применения в клинической практике. Однако к человеческим моноклональным антителам тоже могут образовываться антитела - «человеческие античеловеческие антитела» (human anti-human antibodies - HAHA) [3]. Таким образом, инфликсимаб, адалимумаб и ритуксимаб обладают различной иммуногенностью. Появление нейтрализующих антител может приводить к снижению концентрации препарата в крови и формированию вторичной неэффективности терапии, а также увеличению частоты инфузионных (постинъек-ционных) реакций [8]. Этанерцепт, не относящийся к группе моноклональных антител, тоже может вызывать образование антител, но они не являются нейтрализующими и практически не влияют на его клиническую эффективность [3].
На частоту образования антител к биологическим агентам, по данным ряда исследователей, могут влиять различные факторы, такие как структура молекулы, режим дозирования, наследственная предрасположенность, наличие аутоиммунного заболевания, обусловливающего персистенцию больших концентраций антител и иммунных комплексов, коморбидные состояния, нарушающие распределение белков в организме (нарушения функции кишечника, печени и почек, гематоэнцефалического барьера и т.д.), собственное иммуносупрессивное действие препарата, сопутствующая иммуносу-прессивная терапия и др. [3].
Образование антител к ингибиторам ФНО-а
Традиционно первой линией биологической терапии больных ревматоидным артритом являются ингибиторы фактора некроза опухоли -
а. Ингибиторы ФНО-а показали свою высокую эффективность у пациентов, не отвечающих на терапию базисными болезнь модифицирующими противовоспалительными препаратами. Однако в клинических исследованиях было показано, что у 20-40% пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО-а, не было достигнуто 20% улучшения по критериям Американской коллегии ревматологов (АСИ.20). В то же время у ряда больных с течением времени наблюдалось значительное снижение ответа на лечение или развивались побочные эффекты терапии [10, 12].
По данным разных авторов, образование антител к инфликсимабу возможно у 21-53% больных, получающих препарат в варианте монотерапии [3, 4, 17, 18]. При назначении ин-фликсимаба в комбинации с метотрексатом антитела к препарату выявляются только у 7-15% пациентов [3, 4, 17, 18]. Частота выявления антихимерных антител была максимальной у больных, получавших низкие дозы инфликси-маба, что указывает на собственное иммуносу-прессивное действие препарата [17]. Наиболее отчетливым проявлением формирования антител к инфликсимабу является его инактивация этими антителами с последующим снижением клинического эффекта. Концентрация препарата в крови также начинает снижаться параллельно с нарастанием уровней антител [3]. По данным Швейцарского популяционного исследования (БСЦМ-ИА), из 64 пациентов, страдающих ревматоидным артритом и получавших лечение инфликсимабом, у 24 (37,5%) пациентов развилась приобретенная лекарственная резистентность, а антитела к инфликсимабу выявлялись у 17% пациентов [17].
Вместе с тем, наличие антител к инфликси-мабу не всегда ассоциируется с развитием лекарственной резистентности. Так, по данным исследования, проведенного РтекЬ и соавт., антитела к инфликсимабу обнаруживались у пациентов, у которых наблюдался хороший ответ на лечение [17]. В связи с этим, помимо антител к инфликсимабу, авторы изучали остаточную концентрацию препарата в крови. Было установлено, что низкая остаточная концентрация инфликсимаба и высокие титры
антихимерных антител напрямую связаны с развитием лекарственной резистентности, в то время как изолированное выявление этих биомаркеров имело ограниченное прогностическое значение. У пациентов, имеющих хороший долгосрочный ответ на лечение инфликсимабом, как правило, определялась высокая остаточная концентрация препарата в сыворотке крови и низкий уровень антихимерных антител. Авторы также установили, что остаточные уровни инфликсимаба в крови могут маскировать присутствие антител.
Частота образования антител к адалимума-бу, согласно данным литературы, отличается большим разбросом результатов, что, возможно, обусловлено структурой препарата, представляющего собой идентичный человеческому IgG1. Это может приводить к интерференции и артефактам, что в результате обусловливает до 5% ложноположительных результатов. В частности, по данным Европейского агентства по лекарственным препаратам (European Medicines Agency - EMEA), в пилотных исследованиях частота выявления антител к адалимумабу составила в среднем 5,5% (12,4% при отсутствии сопутствующей иммуносупрессивной терапии и 0,6% при комбинации с метотрексатом). L.B.A. van de Putte и соавт. обследовали 544 больных ревматоидным артритом, получавших монотерапию адалимумабом в следующих режимах: 20 мг в неделю, 20 мг через неделю, 40 мг в неделю и 40 мг через неделю [19]. Частота выявления антител к адалимумабу в среднем составила 12%. В группе больных, позитивных по НАНА, частота достижения ACR20 на 26 неделе оказалась ниже по сравнению с больными, негативными по НАНА. Однако в группе больных, получавших адалимумаб в дозе 40 мг через неделю, значимых различий в достижении ACR20 на 26 неделе выявлено не было.
По данным G.M. Bartelds и соавт., из 121 пациента, получавших лечение адалимумабом, формирование антител к препарату было выявлено у 21 больного (17%) на 28 неделе лечения [20]. Антитела к адалимумабу определялись значительно чаще среди «неответчиков» по критериям EULAR по сравнению с пациентами, достигшими хорошего ответа (34 и 5% соответственно). Также у пациентов с наличием антител концентрация препарата в крови оказалась ниже. В другом исследовании G.M. Bar-telds и соавт. при долгосрочном наблюдении (в течение 3-х лет) антитела к адалимумабу были выявлены у 76 из 272 пациентов (28%), у 51 из
них (67%) в течение первых 28 недель от начала лечения [21]. Пациенты с наличием антител к адалимумабу чаще прекращали лечение в связи с неэффективностью по сравнению с НАНА-негативными пациентами (38% против 14% соответственно).
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что при лечении адали-мумабом частота образования антител была ниже, чем при применении инфликсимаба [3]. По данным Национального датского регистра DANBЮ, за 8-летний период наблюдения был проведен сравнительный анализ ответа на терапию адалимумабом и инфликсимабом. В регистр было включено 1814 больных ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб (63%) и адалимумаб (37%). Отсутствие ответа на терапию по критериям EULAR через 6 и 12 месяцев было зафиксировано у 29 и 21% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 15 и 12%, получавших адалимумаб. Эффективность терапии у больных, получавших адалимумаб, была выше [11].
В III фазе клинических исследований у 7% больных ревматоидным артритом были выявлены антитела к цертолизумабу, из которых приблизительно одна треть (2,6%) оказались нейтрализующими. Формирование этих антител ассоциировалось со снижением концентрации препарата в крови и ослаблением клинической эффективности. При проведении сопутствующей терапии метотрексатом антитела к церто-лизумабу определялись реже [28].
Таким образом, при назначении ГИБП больным ревматоидным артритом от 20 до 40% пациентов не отвечают на проводимую терапию (первичная неэффективность) или у них развивается приобретенная лекарственная резистентность (вторичная неэффективность). Первичная неэффективность чаще всего обусловлена патогенетическими особенностями течения заболевания у конкретного пациента. В формировании вторичной неэффективности большая роль отводится иммуногенности ГИБП. Наиболее иммуногенными являются химерные моноклональные антитела из-за содержания в структуре их молекулы мышиного компонента. Формирование нейтрализующих антител может приводить к снижению концентрации препарата в крови и развитию вторичной неэффективности терапии. Назначение базисных болезнь-модифицирующих препаратов, соблюдение рекомендуемых доз и интервалов введения позволяют снизить вероятность образования ней-
трализующих антител и формирование вторичной неэффективности.
Современная тактика назначения ГИБП
При неэффективности лечения первым ингибитором ФНО-а возможно несколько вариантов дальнейшей тактики ведения больных: переход на другой препарат из этого класса или назначение биологического агента с другим механизмом действия. В многочисленных клинических исследованиях была доказана обоснованность обоих вариантов [9, 12, 15, 16, 22, 23, 27]. Вместе с тем оптимальная стратегия для пациентов, у которых лечение первым ингибитором ФНО-а оказалось неэффективным, до настоящего времени не определена [10].
Одним из вариантов является назначение другого препарата этого класса. Этот подход основан на том, что между препаратами, блокирующими ФНО-а, имеются определенные различия в структуре молекулы, фармакокинетике, режиме дозирования и их способности индуцировать выработку нейтрализующих антител.
Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что эффективность терапии при назначении второго и последующего ингибитора ФНО-а может снижаться [10]. Так, по данным Шведского регистра SSATG (South Swedish Artrhritis Treatment Group), в который было включено 477 больных ревматоидным артритом, перешедших на второй ингибитор ФНО-а, и 61 больной, которым был назначен третий ингибитор ФНО-а, ответ на лечение вторым ингибитором ФНО-а оказался несколько ниже, чем первым, а ответ на третий ингибитор ФНО-а был значительно ниже, чем на второй. 20% улучшение (ACR20) было достигнуто у 51% пациентов, перешедших на второй ингибитор, и только у 35%, перешедших на третий ингибитор ФНО-а. Такая же тенденция отмечалась и в отношении достижения ACR50: 27 и 18% соответственно [12].
Вопрос перехода с одного ингибитора ФНО-а на другой изучался многими авторами, и полученные данные свидетельствуют о том, что клинический ответ во многом зависит от причины отмены первого. Установлено, что хороший ответ на второй препарат развивается в том случае, если лечение первым было прекращено в связи с появлением нежелательных явлений (в частности, инъекционных или постинъекционных реакций) или по причине вторичной неэффективности. В случае, если лечение первым ингибитором ФНО-а было изначально неэффектив-
ным, положительный ответ возможен, но менее вероятен [9, 12, 15, 25]. R. Scrivo и соавт. провели исследование, включавшее 395 больных ревматоидным артритом, получавших лечение ингибитором ФНО-а, из которых 37 в последующем были переведены на лечение другим препаратом из этой группы [9]. Переход на второй ингибитор ФНО-а в 35,1% случаев был обусловлен первичной неэффективностью, в 40,5% - вторичной неэффективностью и в 24,3% -развившимися нежелательными явлениями. Через 3 месяца после перехода на второй ингибитор ФНО-а частота достижения умеренного ответа по критериям EULAR возросла с 5,4% до 62,2%. Среди пациентов, переход которых на второй ингибитор ФНО-а был обусловлен первичной и вторичной неэффективностью, умеренный ответ был достигнут в 38,4% и 66,6% соответственно. У больных, второй препарат которым был назначен из-за нежелательных явлений, ответ был достигнут в 88,8% случаев. При дальнейшем наблюдении 12 пациентов прекратили лечение, из них 7 в связи с первичной неэффективностью, 4 - вторичной и один из-за развития нежелательных явлений.
По данным S. Bombardieri и соавт., ответ на лечение адалимумабом был ниже у пациентов, которым этот препарат был назначен из-за первичной неэффективности первого ингибитора ФНО-а [26].
При неэффективности ингибиторов ФНО-а обоснованным является назначение ритукси-маба [5]. Так, по результатам исследования REFLEX (Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of rituXimab), в котором участвовали 512 больных ревматоидным артритом, рефрактерных к ингибиторам ФНО-а, лечение этим препаратом оказалось эффективнее плацебо: через 6 месяцев наблюдения ACR50 достигли значительно больше больных (27 и 5% соответственно), а ACR70 - 12 и 1% больных [16]. Результаты исследования A. Finckh и соавт. свидетельствуют о том, что назначение ритуксима-ба может быть более эффективным, чем альтернативного ингибитора ФНО-а [23]. Так, из 116 больных, не ответивших на терапию первым ингибитором ФНО-а, 50 пациентам был назначен ритуксимаб и 66 - второй ингибитор ФНО-а. Ответ на лечение в группе больных, получавших ритуксимаб, оказался выше - через 6 месяцев индекс активности DAS28 снизился на 1,61 и 0,98 соответственно.
Следует отметить, что в настоящее время показанием для назначения ритуксимаба являет-
ся не только отсутствие эффекта при лечении ингибиторами ФНО-а, но и недостаточный ответ на базисные противовоспалительные препараты [5].
В настоящее время в России для лечения ревматоидного артрита зарегистрированы также препараты абатацепт (Оренсия) и тоцилизумаб (Актемра), которые также могут быть альтернативой ритуксимабу.
Абатацепт является блокатором ко-стимуляции Т-лимфоцитов [22]. По данным Genovese и соавт., ответ на лечение абатацептом у больных, не ответивших на терапию блокато-рами ФНО-а, оказался значительно выше по сравнению с плацебо (ACR20 достигли 50,4 и 19,5% больных, ACR50 - 20,3% и 3,8% больных, а ACR70 - 10,2% и 1,5% больных соответственно) [24].
Тоцилизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6. Его эффективность у пациентов с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО-а была изучена в исследовании RADIATE [27]. В исследование было включено 499 больных, не ответивших на терапию одним и более ингибиторами ФНО-а. 20% улучшение (ACR20) на 24 неделе лечения было достигнуто у 50%, 30,4% и 10,1% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, 4 мг/кг и группе плацебо в сочетании с метотрексатом.
Таким образом, анализ литературы, основанный на результатах клинических исследований, свидетельствует о том, что переход на другой препарат того же класса, увеличение дозы и сокращение интервалов между введениями являются оправданными в случае развития вторичной неэффективности терапии ревматоидного артрита. При первичной неэффективности наиболее целесообразным является назначение биологического агента другого класса.
Предикторы эффективности терапии
ГИБП
Одним из перспективных научных направлений в ревматологии является изучение предикторов эффективности терапии биологическими агентами. До настоящего времени не существует алгоритма прогнозирования клинического эффекта даже в отношении наиболее распространенной группы ГИБП - ингибиторов ФНО-а [11]. Данные, касающиеся использования иммунологических маркеров для прогнозирования эффективности лечения биологическими пре-
паратами, остаются противоречивыми. Вместе с тем, выделен ряд лабораторных тестов, позволяющих в определенной степени прогнозировать ответ на терапию. Так, по данным ряда авторов, наличие у больных ревматоидным артритом диагностических титров ^М РФ и антител к циклическому цитруллинированному пептиду до начала терапии ингибиторами ФНО-а служит предиктором менее выраженного ответа на данные препараты по сравнению с серонегативными пациентами [13, 14]. Напротив, при назначении ритуксимаба ситуация противоположная -при наличии диагностических титров РФ и антител к циклическому цитруллинированно-му пептиду прогнозируется более выраженный ответ на лечение данным препаратом [5]. Также результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что пожилой возраст, потребность в глюкокортикоидах и низкий функциональный статус в начале терапии являются негативными предикторами достижения клинического ответа и ремиссии при применении ингибиторов ФНО-а [6, 11, 12].
В последние годы в качестве предиктивных биомаркеров ответа на терапию генноинженерными биологическими препаратами все шире применяются мультиплексные аналитические параметры, основанные на протеомных, транскриптомных и генетических технологиях с использованием ДНК- и белковых микрочипов [7]. Проблема определения предикторов эффективности - это важнейшее направление современных научных исследований, поскольку использование биомаркеров для прогнозирования результатов лечения позволит врачу индивидуализировать терапию и улучшить исход заболевания при одновременном уменьшении материальных затрат.
Выводы
Таким образом, результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о появлении новой группы препаратов для лечения больных ревматоидным артритом -генно-инженерных биологических препаратов. Вместе с тем, в клинической практике нередко возникает проблема первичной и вторичной неэффективности ГИБП. Анализ литературных данных свидетельствует о целесообразности назначения при первичной неэффективности биологической терапии препаратов с другим механизмом действия. В случае формирования приобретенной лекарственной резистентности рекомендуется назначение второго препарата
того же класса, увеличение дозы препарата и/или сокращение интервалов между введениями. Актуальным является также изучение предикторов эффективности терапии ревматоидного артрита.
Литература
1. Ревматология : нац. рук. / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М.: ГЭОТАР-Медиа,
2008. - C. 290-331.
2. Насонов, ЕЛ. Применение ритуксима-ба при ревматоидном артрите: новые данные /
Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2009. -Т. 81, № 6. - С. 82-91.
3. Каратеев, Д.Е. Вопросы иммуногенности биологических препаратов: теория и практика / Д.Е. Каратеев // Современная ревматология. -
2009. - № 1. - С. 67-72.
4. Сигидин, Я.А. Биологическая терапия в ревматологии / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. -М. : 2007. - 179 с.
5. Каратеев, Д.Е. EULAR: новые рекомендации по применению ритуксимаба / Д.Е. Кара-теев // Лечащий Врач. - 2010. - № 9. - URL: http://www.lvrach.ru/2010/09/15435040 (дата обращения: 31.10.2011).
6. Балабанова, Р.М. Эффективность и безопасность препарата лефлуномид (Арава) при ревматических заболеваниях / Р.М. Балабанова // Русский медицинский журнал. - 2010. -Т. 18, № 11. - URL: http://www.rmj.ru (дата обращения: 31.10.2011).
7. Подходы к прогнозированию терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите / Е.Н. Александрова // Научно-практическая ревматология. -2009. - Вып. 3, Прил. 3. - С. 3-17.
8. An open-label pilot study of the effectiveness of adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and previous infliximab treatment: relationship to reasons for failure and anti-infliximab antibody status / Arie E. van der Bijl [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2008. - Vol. 27. -Р. 1021-1028.
9. Switching between TNF-а antagonists in rheumatoid arthritis: personal experience and review of the literature / R. Scrivo [et al.] // Reuma-tismo. - 2009. - Vol. 61, № 2. - P. 107-117.
10. Rubbert-Roth, A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review / A. Rubbert-Roth, A. Finckh // Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11, S. 1. - URL: http://arthri-
tis-research.com/supplements/11/S1 (дата обращения: 31.10.2011).
11. Direct Comparison of Treatment Responses, Remission Rates, and Drug Adherence in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Adali-mumab, Etanercept, or Infliximab. Results From Eight Years of Surveillance of Clinical Practice in the Nationwide Danish DANBIO Registry / M. L. Hetland [et al.] // Arthtiris Rheum. -Vol. 62, № 1. - P. 22-32.
12. Treatment response to a second or third TNF-inhibitor in RA: results from the South Swedish Arthritis Treatment Group Register / J.A. Karls-son [et al.] // Rheumatology. - 2008. - Vol. 47. -P. 507-513.
13. Association of rheumatoid factor and an-ticyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis / C. Potter [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. -P. 69-74.
14. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumor necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis /
F. Bobbio-Pallavicini [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2007. - Vol. 66. - P. 302-307.
15. Keystone, C. Switching tumor necrosis factor inhibitors: an opinion / C. Keystone // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2006. - Vol. 2. -P. 576-577.
16. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks /
S.B. Cohen [et al.] // Arthritis Rheum. - 2006. -Vol. 54. - P. 2793-2806.
17. Influence of anti-infliximab antibodies and residual infliximab concentrations on the occurrence of acquired drug resistance to infliximab in rheumatoid arthritis patients / A. Finckh [et al.] // Joint Bone Spine. - 2010. - Vol. 77. -P. 313-318.
18. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor а monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis / R. Maini [et al.] // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41. -P. 1552-1563.
19. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed / L.B.A. van de Putte
[et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. -P. 508-516.
20. Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis / G.M. Bartelds [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2007. - Vol. 66. - P. 921-926.
21. Development of Antidrug Antibodies Against Adalimumab and Association With Disease Activity and Treatment Failure During Long-term Follow-up / G.M. Bartelds [et al.] // JAMA. -2011. - Vol. 305, № 14. - P. 1460-1468.
22. Carmona, L. Switching Tumour Necrosis Factor Inhibitors in the Treatment of Chronic Arthropathies / L. Carmona, J.J. Gomez-Reino // European Musculoskeletal Review. -2007. - Vol. 2. - P. 18-20.
23. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents / A. Finckh [et al.] // Arthritis Rheum. -2007. - Vol. 56. - P. 1417-1423.
24. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to Tumor Necrosis Factor а Inhibition / M.C. Genovese [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 353. - P. 1114-1127.
25. Outcomes After Switching From One AntiTumor Necrosis а Factor Agent to a Second AntiTumor Necrosis а Factor Agent in Patients With Rheumatoid Arthritis / L. Kimme [et al.]. // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 1. - P. 13-20.
26. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients with a history of TNF-antag-onist therapy in clinical practice / S. Bombardieri [et al.] // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46. -P. 1191-1199.
27. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial / P. Emery [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. -Vol. 67, № 11. - P. 1516-1523.
28. URL: http://www.cimzia.com (дата обращения: 23.12.2011).
Л.В. Мартынова
e-mail: lidiya.martynova@spbmapo.ru
