CC BY
47
the oxygen supply to the placenta. In the case of uncomplicated pregnancy, placental vessels are dilated and do not respond to contractile stimuli that ensures smooth regular supply of oxygen and nutrients to the fetus.
Endothelial dysfunction is a universal pathogenetic mechanism of most diseases, as the endothelium not only regulates the vascular tone, but also takes part in the processes of atherogenesis, thrombosis, and provides the protection of the vascular wall the integrity. In addition, the endothelium produces a large number of biologically active substances that affect the tone and vascular angiogenesis, regulate hemostasis, immune and anti-inflammatory response.
The reduction in the synthesis of nitric oxide (NO), which is the main vasodilator, and also is involved in the functioning of various systems of the human body, and in particular, cardiovascular, immune, and endocrine, is considered as a key element of endothelial dysfunction. Nitric oxide is derived from L-arginine under the action of the NO-synthase enzyme. It is the L-arginine - NO system that according to the current views in obstetrics plays a leading vasoregulatory role during the gestation. The presence of endothelial dysfunction in pregnant women with preeclampsia can be due to the low level of substances responsible for vasodilation.
Consequently, obesity in women of child-bearing age is associated with a number of systemic and reproductive problems that leads to a decrease in fertility. Pregnancy and childbirth are complicated by preeclampsia, the threat of abortion, miscarriage and intrauterine damage of the fetus. All this indicates a further need to improve measures aimed at prenatal fetal protection and reducing the frequency of maternal and fetal complications in this group of pregnant women, and states the necessity for early detection of women with an increased risk of placental syndromes (preeclampsia, fetal delay, etc.).
Key words: obesity, pregnancy, endothelial dysfunction, preeclampsia.
Рецензент - проф. Громова А. М.
Стаття надшшла 10.03.2019 року
DOI 10.29254/2077-4214-2019-1-2-149-40-45 УДК 616.89
Помогайбо В. М., Березан О. I., Петрушов А. В.
ГЕНЕТИКА ВЕЛИКОГО ДЕПРЕСИВНОГО РОЗЛАДУ Полтавський нацюнальний педагопчний ушверситет iMeHi В.Г. Короленка (м. Полтава)
berezan74@ukr.net
Зв'язок публшацп з плановими науково-дослщ-ними роботами. Робота е фрагментом НДР «Акту-альш технологи спещальноТ освп"и i сощальноТ робо-ти в сощумЬ> (№ державноТ реестрацп 0118U004314).
Вступ. Великий депресивний розлад (ВДР; major depressive disorder - MDD), унтолярна депреая, або просто депреая е порушенням функцюнування пси-хiчноТ сфери людини. Цей розлад характеризуеться наявшстю протягом двох тижшв п'яти чи бтьше i3 перелiчених симптомiв: пригшчений настрш, втрата зацтавленосл та вщчуття задоволення, змша апети-ту, безсоння або млявiсть, збудження або загальмо-вашсть, втома, почуття власноТ неповноцшносл або провини (надмiрноТ або недоречноТ), нездатшсть зо-середитися або нершуч^ь, нав'язлива безстороння думка про смерть або самогубство. Деяк симптоми ВДР зб^аються iз симптомами шших ментальних роз-ладiв, особливо бтолярного розладу та тривожнос-тк На цей час все ще не виявлено ч^ких бюлопчних маркерiв для констатацп наявносп захворювання, а дан ТТ етюлогп обмежеш [1]. Дана публтащя продо-вжуе нашу сер^ оглядiв з генетики ментальних роз-ладiв людини [2-5].
За результатами обстеження ВООЗ середня глобальна поширешсть ВДР складае 5%. При цьому спостеркаеться репональна варiативнiсть цього по-казника: в Схщнш i ^вденно-Схщнш Ази та Африц1 на швдень вщ Сахари вiн низький, а в ^вшчнш i ^в-деннiй Америцi, Пiвнiчнiй Африцi i деяких европей-ських краТнах - пiдвищений. Жiнки нездужають на депресiю в 1,5-2 рази часлше, нiж чоловiки. Депреая бiльше поширена серед молодi, шж серед лiтнiх людей [6].
Депреая е захворюванням зi спадковою схиль-нiстю i розвиваеться за наявносп генетичноУ складо-воТ пiд дiею певних чинникiв навколишнього середо-вища. Результати популяцiйних обстежень показали, що у родоводах вiдсутня чiтка закономiрнiсть успад-кування ВДР, i вш може з'явитися у ам'| за вщсутносп в родоводi хворих предшв [7]. Крiм того, набiр та ш-тенсивнiсть симптомiв у рiзних пацiентiв з депресiею надзвичайно вар^е, що утруднюе визначення чiткоí межi мiж хворими та здоровими особами [8]. Ц осо-бливостi ВДР свщчать про те, що не кнуе певного генетичного фактора, який би визначав наявшсть чи вщсутшсть захворювання, i схильнiсть до нього детермiнуеться складним комплексом rенiв, кожен iз яких окремо чинить незначний ефект. Успадкову-ванiсть депресп незначна i складае близько 40% [1]. Таким чином, у розвитку розладу переважне значен-ня мають певш чинники навколишнього середовища - негативш переживання в дитячому вiцi, неспри-ятливi життевi поди тощо. Ризик розвитку депресп може пiдвищуватися за наявносп деяких нементаль-них хвороб - цукрового дiабету, ожирiння, серцево-судинних захворювань.
Мета статтi полягае в теоретичному аналiзi сучас-них генетичних дослiджень великого депресивного розладу.
Об'ект i методи дослiдження. Вивчення генетики ВДР здшснювалось шляхом мета-аналiзу публiкацiй сучасних дослiджень.
Результати дослщження та Тх обговорення. Для вивчення молекулярно-генетичних механiзмiв хвороб людини iз спадковою схильнiстю, до яких вщно-сяться i ментальнi розлади, використовуеться чотири методики: виявлення загальногеномних зчеплень,
пошуки кандидатних гешв, виявлення загальногеномних асоцiацiй та ресеквенування [9].
Загальногеномн зчеплення. Виявлення загаль-ногеномних зчеплень (genome-wide linkage) потре-буе аналiзу сотень i навпъ тисяч ДНК-маркeрiв у чле-шв родоводiв з двома та бiльшe хворими родичами, щоб переконатися, що цi маркери наявнi частiшe у хворих, нiж у здорових оаб. Чим сильнiший ефект гeнiв та численшша вибiрка пiддослiдних, тим точш-ше можна визначити локалiзацiю групи гешв схиль-ностi, кiлькiсть яких може досягати десятшв або сотень [9]. Метод зчеплення е досить ефективним навГть у випадку, коли ДНК-маркер в гeномi знахо-диться на значнш вiдстанi вiд причетного до хвороби варiанта. Проте вш краще придатний для дослщжен-ня хвороб, спричинюваних невеликою кiлькiстю ге-нетичних варiантiв, кожен iз яких мае значний ефект. За таких умов наявшсть або вщсутшсть певного ва-рiанта, швидше за все, призведе до наявност чи вщсутносл хвороби у особи iз родоводу високого ризику.
На цей час здшснено ряд загальногеномних по-шукiв ДНК-маркeрiв депреси. При цьому були ви-користанi родоводи з найбiльш високим вГдносним ризиком захворювання на депресш. Виявлено при-наймнi три статистично достовiрних геномних регю-ни, причетних до розладу - 3p25-p26 [10], 12q22-q24 [11,12] та 15q25-q26 [13]. Варто наголосити, що в значнш частит дослщжень зчеплення були помiчeнi також в iнших рeгiонах цих же хромосом i в кшькох iнших хромосомах, але поки-що вони вважаються не пiдтвeрджeними з причини недостатшх обсягiв ви-бiрок та рiзних мeтодологiчних пiдходiв до аналiзу даних i визначення фенотипу ВДР. Недолгом методики зчеплення е те, що визначаеться лише певний репон геному, причетний до розвитку розладу, але залишаеться невГдомим, як конкрeтнi гени е генами ризику та внаслщок яких мутацiй.
Кандидаты! гени. Виявленню гeнiв, мутаци яких можуть спричинити розвиток депреси, може сприяти аналiз ди антидeпрeсантiв. Наприклад, якщо антиде-пресант впливае на хщ моноамшноУ нейротрансмГ-си, то це означае, що порушена структура одного чи кшькох гешв, як забезпечують функцiонування цГе! системи, Припускаеться, що ключовГ гени моноамГ-нерпчних шляхГв за глибокого депресивного розладу мають порушення у виглядГ однонуклеотидних по-лГморФГзмГв (ОНП; single nucleotide polymorphisms, SNPs), ям змГнюють функцюнальш властивостi ко-дованих цими генами проте'|'шв або рiвeнь експре-си цих гeнiв. Внаслiдок того, що сусщш ОНП часто пов'язанi, наявшсть навГть одного Гз них передбачае i наявнiсть Гнших. Таким чином, бшьшГсть поширених варГацГй гена можна виявити за допомогою маркер-них ОНП [9].
Однак, метод пошуку кандидатних гешв мае сут-тевГ недолГки, бо здатен врахувати лише незначну частину генГв, причетних до депреси та Гнших полГ-генних захворювань зГ спадковою схильнГстю. Адже за таких розладГв кожний окремий ген мае незна-чний ефект або й зовам не мае, внаслщок чого виявити його у бтьшосл випадмв неможливо, навГть за умови обсягу вибГрки, достатнього для статистично! достовГрносл. КрГм того, все ще бракуе достатньо
глибокого розумшня бiологiчних мехашзм!в патоло-ri4Horo процесу за депреси [14].
Не зважаючи на TaKi недолги, дослiдники ви-мушеш були користуватися цим методом до роз-робки досить ефективноТ технологи дослiджень загальногеномних асощацш (ДЗГА; genome-wide association studies, GWAS). Незначну ефектившсть методу пошуку кандидатних гешв шюструють досить скромш результати кiлькох сотень дослщжень. Так, шляхом метa-aнaлiзу С. Лопес-Леон iз колегами [15] було здшснено перевiрку 19 генiв, визначених у рядi публiкaцiй причетними до ВДР. Проте лише 6 iз них виявилися статистично достов!рними генами схильност до розладу - APOE, DRD4, GNB3, MTHFR, SLC6A3 та SLC6A4. Ф. Боскер iз колегами [16] на осно-вi даних 1нформацшноТ Мережi Генетичних Асоцiaцiй (Genetic Association Information Network, GAIN) здш-снили статистичну перевiрку вiдiбрaних 55 гешв, як1 в кiлькох десятках публтацш визнaнi причетними до ВДР, iз яких пiдтверджено лише 4 - C5orf20, NPY, TNF, SLC6A2. Кр!м того, автори не заперечують результати дослщжень групи Лопес-Леон. Таким чином, на цей час визначено принаймш 10 гешв схильност до ВДР. Нижче подаемо Тх коротку характеристику за Базою даних про гени людини [17].
Ген APOE (19q13.3) кодуе фермент аполтопротеТн Е, який бере участь у транспорт холестерину, у тому числ! вщ дальних клiтин до нейронiв мозку. Мутаци гена можуть бути причетнi до понад 300 захворювань, серед яких захворювання центральноТ нерво-воТ системи, ментaльнi розлади, порушення обмшу речовин, серцево-судиннi хвороби, онкопaтологiя тощо.
Ген C5orf20, вiдомий також як DCNP1, або DCANP1 (5q31.1) кодуе навколоядерний бшок дендритних клiтин !мунноТ системи. Дaнi про причетнiсть цього гена до шших розлaдiв та хвороб вщсутш.
Ген DRD4 (11p15.5) кодуе одну iз протеТнових субодиниць рецептора дофамшу. Цей рецептор за-безпечуе нейронний зв'язок у мезолiмбiчнiй систем! головного мозку, яка регулюе емоци та складну пове-дшку. Мутаци гена DRD4 можуть бути причетш, кр!м депреси, до понад 40 захворювань, серед яких розлади поведшки, у тому числ! синдром дефщиту уваги та пперактивносл, шизофрен!я, аутизм, б!полярний розлад, р!зш види наркомани, дисфункци вегетатив-ноТ нервовоТ системи тощо.
Ген GNB3 (12p13) кодуе субодиницю ß-3 протеТну G, який входить до складу плазматичних мембран ! бере участь у передач! зовшшшх сигнал!в вщ рецеп-тор!в до внутр!шньокл!тинних регуляторних проте-Тшв. Мутаци цього гена причетш, кр!м депреси, до понад 30 захворювань, у тому числ! до шизофрени, бтолярного розладу, артер!альноТ гтертензи, хвороб серцево-судинноТ системи, ожиршня, онкопато-логи тощо.
Ген MTHFR (1p36.3) кодуе фермент метилен-те-траг!дрофолат-редуктазу, який бере участь у пере-творенн! непротеТногенноТ ам!нокислоти гомоцис-теТну в метион!н Мутаци цього гена причетш, кр!м депреси, до 300 захворювань, у тому числ! до шизофренп, бтолярного розладу, аутизму, серцево-судин-них захворювань, онкопатологи тощо.
Ген NPY (7p15.3) кодуе нейропептид Y, який е ак-тивним нейротрансм!тером в центральнш нервовш
системГ i впливае на фiзiологiчнi процеси, серед яких збудливiсть кори головного мозку, реакцiя на стрес, споживання Уж^ добовi ритми та функци серцево-судинноУ системи. Мутаци в цьому генi можуть бути фактором ризику, крГм депреси, для понад 70 рiзних захворювань, серед яких шизофрешя, епiлепсiя, хвороби вегетативно! нервовоУ системи, розлади обмшу речовин, онкопатолопя тощо.
Ген SLC6A2 (16q12.2) кодуе нейромедiатор но-радреналiну, який забезпечуе зворотний рух цього гормону через пресинаптичну мембрану тсля того, як минула стресова ситуацГя. Мутаци в цьому геш можуть бути фактором ризику, крГм депреси, для 16 захворювань, серед яких синдром дефщиту уваги та пперактивносл, шизофрешя, аутизм, тривожшсть, наркомашя тощо.
Ген SLC6A3 (5p15.3) кодуе транспортер дофамшу, який забезпечуе зворотний рух цього нейромедГа-тора через пресинаптичну мембрану, чим припиняе його дГю. Мутаци в цьому геш можуть бути фактором ризику, крГм депреси, для понад 60 захворювань, серед яких синдром дефщиту уваги та пперактивнос-и, шизофрешя, бтолярний розлад, аутизм, тривожшсть, наркомашя тощо.
Ген SLC6A4 (17q11.2) кодуе бток-транспортер се-ротоншу, який здшснюе припинення ди цього нейро-медiатора через зворотний рух його iз синаптичноУ щiлини в нейрон. Мутаци в цьому геш можуть бути фактором ризику, крГм депреси, майже для 90 захворювань, серед яких шизофрешя, синдром дефщиту уваги та пперактивносл, аутизм, бтолярний розлад, тривожшсть, наркоманшна залежшсть тощо.
Ген TNF (6p21.3) кодуе пептид цитомн, який ви-значае життездатшсть клГтин через Ух стимуляцiю або пригшчення, забезпечуе Ух диференцiацiю, функ-цюнальну активнiсть та розпад, бере участь в узго-дженнi дiяльностi нервовоУ, ендокринноУ та ГмунноУ систем. Мутаци гена DRD4 можуть бути причетш, крГм депреси, до понад 1180 захворювань, серед яких шизофрешя, бтолярний розлад, хвороби центрально! нервовоУ системи, автоiмуннi та онколопчш захворювання, протозоонози тощо.
Загальногеномн асоцшцй'. У вивченш депре-сивних розладiв широкого поширення, починаючи з 2008 р., набула технолопя дослiдження загальногеномних асощацш (ДЗГА; genome-wide association studies, GWAS) [18]. Ця технолопя дае змогу здшсню-вати неупереджене дослщження мшливоси ДНК в масштабах всього геному без прив'язки до конкрет-них гешв, ппотетично причетних до захворювання. КрГм того, вона дозволяе використовувати для ана-лГзу достатньо великi ви6Грки обстежуваних осГ6 для забезпечення статистичноУ достовГрностГ результатiв. Осмльки 6ГльшГсть варiацiй послiдовностей основ ДНК в геномГ людини е результатом тривалоУ ево-люци, припускаеться, що ряд найбшьше поширених складних захворювань мае полГгенну природу i ви-значаеться певною, несприятливою комбГнацГею цих загальних варГацш генГв. ТехнологГя ДЗГА, на пщста-вГ обстеження сотень i тисяч оаб з використанням контрольних вибГрок, дають змогу виявити в геном1 людини найбГльш поширеш порушення структу-ри ДНК у виглядГ однонуклеотидних полГморфГзмГв (ОНП), яких нараховуеться близько 1 млн. i ям мо-
жуть бути причетш до рГзномаштних захворювань. БмьшГсть ОНП мае незначний ефект.
Уперше про достовГрний факт причетносп ОНП до ВДР повщомили у 2012 р. М.А. КолГ з колегами, ям виявили ОНП з рецесивним ефектом у геш SLC6A15 (12q21.31) [19]. Цей ген кодуе полтептид, який бере участь у транспортуванш нейтральних амГнокислот. ВнаслГдок мутаци знижуеться експреая гена в гГпокампГ головного мозку, що призводить до порушення цЫсносп нейрошв та зменшення обсягу ппокампа, що може стати фактором ризику депреая та нейронГту.
У 2012 роцГ КонсорцГум Гз психГатричних ДЗГА (Psychiatric GWAS Consortium) опублГкував результати мега-аналГзу ВДР, який охопив 9240 випадмв розладу та 9519 контрольних оаб 9 рГзних дослщжень [20]. Мега-аналГз полягае у виявленш статистичноУ достовГрностГ кореляци фенотипу з генотипом на основГ аналГзу даних численних дослГджень за допо-могою спецГальних комп'ютерних програм. Дослщ-ницька група КонсорцГуму виявила, що за даними деяких окремих дослГджень показана причетшсть до депреси ОНП в генах CNIH4, NVL, WDR26, C3orf70 та EHHADH, але аналГз об'еднаноУ вибГрки цГ факти не тдтвердив.
В Гншому об'емному дослщженш [21] був здш-снений мета-аналГз (простий статистичний аналГз об'еднаних результат кГлькох дослГджень) загаль-ноУ вибГрки близько 20 популяцГйних обстежень ВДР обсягом понад 50 тис. оаб з метою пошуку ОНП, причетних до ВДР. Було виявлено лише два статистично достовГрних таких ОНП - в геш GPHN та в некодую-чому репош 5q21. Репон 5q21 знаходиться поряд Гз геном NUDT12, який рашше не був помГчений у причетносп до будь-яких захворювань або розладГв. У багатьох бГохГмГчних реакцГях у клГтинах, в якост1 субстратГв, кофакторГв або ефекторГв, беруть участь нуклеотиди. Ген NUDT12 кодуе бшок, який разом Гз продуктами Гнших подГбних гешв, регулюе концен-трацш окремих нуклеотидГв та Ух сшввщношення за-лежно вГд обставин. Мутаци в ньому не помГчеш в причетносп до Гнших захворювань, крГм депреси. Ген GPHN (14q23.3) кодуе фермент, який приеднуе галь-мГвш рецептори нейромедГаторГв до постсинаптич-ного цитоскелету. Мутаци в цьому геш можуть бути фактором ризику, крГм депреси, для 18 захворювань, серед яких аутизм, ешлепая, шизофрешя, пперек-сплекая тощо.
ТехнологГя ДЗГА також здатна Гдентифтувати делец! та дуплтаци фрагментГв ДНК рГзноУ довжини, ям дГстали назву «однонуклеотидний варГант» (ОНВ; single nucleotide variant, SNV), «дрГбна шсерцГя/деле-цГя» (1н/Дел; small insertion/deletion, In/Del) та «змша млькоси копГй» (ЗКК; copy number variation, CNV). ОНВ спричинюеться шсерцГею/делецГею одного ну-клеотиду. ДрГбнГ 1нДел охоплюють незначну мльмсть нуклеотидГв - вГд кГлькох до 50, а ЗКК трапляються внаслщок делецГй чи дуплтацш, якГ можуть охопити кГлька гешв, один ген або трапитися в межах окремо-го гена. НайбГльш поширеними в геномГ людини ви-являються ЗКК, ям в деяких випадках можуть спричи-нити розвиток захворювання [9].
Уперше причетна до депреси ЗКК була виявлена Дж. Глеснер Гз колегами на основГ повного скануван-ня геномГв 1,7 тис. пацГенив Гз ознаками розладу та
4,5 тис. здорових oci6 контролю. Це була дуплГка-цГя розмГром 646 kb в репош 15q35.1, яка охоплю-вала ген SLIT3 [22]. Ген SLIT3 кодуе бток, який бере участь у мГграци клiтин. Дуплiкацiя гена може бути фактором ризику, крГм депресп, для 11 захворювань, серед яких шизофрешя, артрит, псорiаз тощо.
ПГзшше були виявленi 4 типи ЗКК, причетш до ризику розвитку депресп. Це мтроделеци в регiонах 7p21.3 та 18p11.32, мтродуплтаци в репош 15q26.3 та комбiнацiя делецiй i дуплтацш в регiонi 16p11.2
[23]. У репош 16p11.2 виявлено також ОНП, який причетний до депресп. Дрiбнi делеци/дуплтацп в регiонi 16p11.2 е найбiльш перспективними ЗКК, осктьки вони впливають на гени, ям можуть бути причетнi до шших психiатричних розладiв.
Ресеквенування. Звичайно до поширених роз-ладiв причетнi також i рщмсш генетичнi варiанти, у тому числГ новi мутаци гешв. Це можуть бути числен-ш рiдкiснi змiни послiдовностi основ ДНК, ям впливають на функцп окремих генiв або на шляхи взаемодп групи генiв. Такi генетичш варiанти можна виявити за допомогою технологи ресеквенування, тобто ви-значення послщовносп основ ДНК кандидатних або достовГрних генiв, певних регiонiв геному або всього геному. Якщо певш рщмсш варiанти наявнi у гено-мi хворих осiб в бшьшш кiлькостi, нiж у здорових, це буде свщчити про те, що вони причетш до розвитку захворювання. Технологи ресеквенування дозволя-ють здшснювати масштабнi дослiдження генетич-них варiацiй на рiвнi великоУ кiлькостi окремих оаб з метою виявлення в одних i тих же генах схильнос-т до хвороби численних рiзних рiдкiсних варiантiв, кожен iз яких зустрiчаеться в дуже небагатьох оаб у популяци або ттьки в одшеУ людини i може збтьши-ти ризик захворювання [9].
Перша публта^я результатiв ресеквенування одного iз кандидатних генiв депресп з'явилася у 2009 р.
[24]. Х. ЛГсшю з колегами обстежили репон 11-оУ хро-мосоми з геном BDNF (11p14.1) у понад 500 хворих i здорових оаб. Цей ген кодуе нейротрофний фактор мозку - бток, який стимулюе i пщтримуе розвиток нейрошв. У геш BDNF дослщники iдентифiкували 83 нових ОНП, 6 iз яких виявилися причетними до ВДР. Мутаци в цьому геш спричинюють ризик розвитку, крГм ВДР, понад 250 захворювань, серед яких бто-лярний розлад, шизофрешя, аутизм, ептепая, нар-комашя, онкопатологiя тощо.
На цей час рiзними авторами здiйснено ресеквенування кшькох кандидатних генiв ВДР - AANAT, FKBP5, PCLO, GRM7, SLC6A4 та LIPG.
У геш AANAT (17q25.1) було щентифтовано 17 ОНП, iз яких 13 виявилися новими [25]. Два iз цих полiморфiзмiв розташоваш у промоутерi гена i показали достовГрний зв'язок iз ВДР. Ген AANAT кодуе ключовий фермент мелатоншового шляху, який бере участь у циркадних коливаннях рiвня мелато-нiну. Мутаци гена можуть спричиняти, крГм депресп,
ризик 6 захворювань, у тому числГ розладiв сну, церебрально! шеми тощо.
У генi FKBP5 (6p21.31) виявили 657 ОНП, Гз яких 362 були до цього невГдомими [26]. ЦГ полГморфГзми впливають на експреаю гена та на процес його транскрипций Ген FKBP5 кодуе бток, який вГдГграе важ-ливу роль в регуляцп дГяльносп ГмунноУ системи та основних клГтинних процесГв, i виявився причетним, крГм депресп, до 31 хвороби, серед яких бтолярний розлад, шизофренГя, синдром тривожносл, пухлини тощо.
У генах PCLO, GRM7 та SLC6A4 виявлено значну кшьмсть добре вГдомих поширених ОНП. Новий, не-синонГмГчний ОНП був знайдений лише в геш SLC6A4, але його причетшсть до депресп виявилася статис-тично недостовГрною [27]. Ген PCLO (7q11.23-q11.30) кодуе бток Piccolo, який знаходиться в пресинап-тичнГй активнГй зонГ i бере участь у пщготовцГ не-йромедГаторних везикул та Ух виходу в синаптичну щтину. КрГм ВДР вш пов'язаний Гз 11 захворюван-нями, серед яких бГполярний розлад, понтоцеребе-лярна гГпоплазГя тощо. Ген GRM7 (3p26-p25) кодуе бГлок mGluR7 - рецептор метаботропного глютама-ту, який уповтьнюе вивГльнення нейромедГаторГв збудливГсть нейронГв. Цей бГлок у значнш кГлькост виявлений у мигдалеподГбному ™i та гГпокампГ, як вГдГграють вирГшальну роль в зменшеннГ тривожнос-тГ та пригнГченостГ. Ген GRM вважаеться причетним, крГм депресп, ще до 4 захворювань - дефщиту уваги та пперактивносп, бГполярного розладу, шизофренп та фронтотемпоральноУ деменцп. Ген SLC6A4 охарак-теризований вище.
У геш LIPG (18q21.1) виявлено ОНП у виглядГ мГ-сенсмутацп Asn396Ser, яка достовГрно пов'язана Гз депресивними симптомами [28]. Припускаеться, що ген LIPG кодуе фермент, який бере участь у синтезГ стероУдГв, холестерину та у метаболГчних процесах гормошв щитоподГбноУ залози. Мутаци в ньому причетш, крГм депресп, до 8 захворювань, серед яких ожиршня, атеросклероз, рак молочноУ залози та шшг
Висновки. Великий депресивний розлад (ВДР) е досить поширеним психГатричним захворюванням людини зГ спадковою схильнГстю, яка визначаеть-ся складним комплексом гешв, кожен Гз яких окре-мо чинить незначний ефект. На цей час виявлено 3 хромосомш репони та 10 гешв, мутаци в яких можуть спричинити ризик розвитку депресп. КрГм того, щентифтовано 13 ОНП та 5 ЗКК, причетних до ВДР. Однак необхщно визнати, що все ще мало вщомо про генетичш основи схильност до великого депре-сивного розладу. ДослГдження цих основ стримуеть-ся вщсутшстю достатньо глибоких знань про ключовГ ланки складного плетива нейрофГзюлопчних процесГв та бюлопчш шляхи розвитку депресп.
Перспективи подальших дослщжень. У планГ на-ступних розвГдок - дослГдження генетики штелекту-альноУ недостатностГ.
^iTepaTypa
1. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013. p. 160-8.
2. Pomohaibo VM, Berezan OI, Petrushov AV. Henetyka bipoliarnoho rozladu. Visnyk problem biolohii i medytsyny. 2018;4,2(147):62-5. [in Ukrainian].
3. Pomohaibo VM, Berezan OI, Petrushov AV. Henetyka rozladiv autystychnoho spektru. Svit medytsyny ta biolohii. 2017;1(59):208-12. [in Ukrainian].
4. Pomohaibo VM, Berezan OI, Petrushov AV. Henetyka syndromu defitsytu uvahy z hiperaktyvnistiu. Psykholohiia i osobystist. 2018;1(13):171-82. [in Ukrainian].
5. Pomohaibo VM, Berezan OI, Petrushov AV. Shyzofreniia: poshuky henetychnykh faktoriv ryzyku. Psykholohiia i osobystist. 2019;1(15):241-52. [in Ukrainian].
6. Markkula N. Prevalence, predictors and prognosis of depressive disorders in the general population [dissertation]. Helsinki: University of Helsinki; 2016. 128 p.
7. Talati A, Weissman MM, Hamilton SP. Using the high-risk family design to identify biomarkers for major depression. Phil. Trans. R. Soc. B. 2013 Jan 29;368(1615):1-10.
8. Fried EI. Problematic assumptions have slowed down depression research: why symptoms, not syndromes are the way forward. Front. Psychol. 2015 Mar 23;6(309):1-11.
9. Levinson DF. Genetics of major depression. In: Handbook of depression. 2nd ed. Eds. Gotlib IH, Hammen CL. N.Y.: The Guilford Press; 2009. р. 165-86.
10. Pergadia ML, Glowinski AL, Wray NR, Agrawal A, Saccone SF, Loukola A, et al. A 3p26-3p25 genetic linkage finding for DSM-IV major depression in heavy smoking families. Am. J. Psychiatry. 2011 Aug 1;168(8):848-52.
11. Abkevich V, Camp EJ, Hensel CH, Neff ChD, Russell DL, Hughes DC, et al. Predisposition locus for major depression at chromosome 12q22-12q23.2. Am. J. Hum. Genet. 2003 Nov 5;73(6):1271-81.
12. McGuffin P, Knight J, Breen G. Whole genome linkage scan of recurrent depressive disorder from the depression network study. Hum. Mol. Genet. 2005 Oct 3;14(22):3337-45.
13. Holmans P, Weissman MM, Zubenko GS, Scheftner WA, Crowe RR, DePaulo JR, et al. Genetics of recurrent early-onset major depression (GenRED): final genome scan report. Am. J. Psychiatry. 2007 Feb 1;164(2):248-58.
14. Shyn SI, Hamilton SP. The genetics of major depression: moving beyond the monoamine hypothesis. Psychiatr. Clin. North Am. 2010 Mar;33(1):125-40.
15. López-León S, Janssens AC, González-Zuloeta Ladd M, Del-Favero J, Claes SJ, Oostra BA, et al. Meta-analyses of genetic studies on major depressive disorder. Mol. Psychiatry. 2008 Oct 16;13(8):772-85.
16. Bosker FJ, Hartman CA, Nolte IM, Prins BP, Terpstra P, Posthuma D. Poor replication of candidate genes for major depressive disorder using genome-wide association data. Mol. Psychiatry. 2010 Mar 30;16(5):516-32.
17. Human Gene Database [Internet]. 2017 [updated 2017 June 15] Available from: http://www.genecards.org; http://www.malacards.org
18. Sullivan PF, de Geus EJ, Willemsen G, James MR, Smit LH, Zandbelt T, et al. Genome-wide association for major depressive disorder: a possible role for the presynaptic protein piccolo. Mol. Psych. 2008 Dec 9;14(4):359-75.
19. Kohli MA, Lucae S, Saemann PG, Schmidt MV, Demirkan A, Hek K, et al. The neuronal transporter gene SLC6A15 confers risk to major depression. Neuron. 2011 Apr 28;70(2):252-65.
20. Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Psychiatry. 2012 Apr 3;18(4):497-511.
21. Hek K, Demirkan A, Lahti J, Terracciano A, Teumer A, Cornelis MC, et al. A genome-wide association study of depressive symptoms. Biol. Psychiatry. 2013 Sep 12;73:667-78.
22. Glessner JT, Wang K, Sleiman PM, Zhang H, Kim CE, Flory JH, et al. Duplication of the SLIT3 locus on 5q35.1 predisposes to major depressive disorder. PLoS One. 2010 Dec 1;5(12):е15463.
23. Degenhardt F, Priebe L, Herms S, Mattheisen M, Mühleisen TW, Meier S, et al. Association between copy number variants in 16p11.2 and major depressive disorder in a German case-control sample. Am. J. Med. Genet. Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2012 Jan 24;159B(3):263-73.
24. Licinio J, Dong Ch, Wong M-L. Novel sequence variations in the brain-derived neurotrophic factor gene and association with major depression and antidepressant treatment response. Arch. Gen. Psychiatry. 2009 May;66(5):488-97.
25. Soria V, Martínez-Amorós E, Escaramís G, Valero J, Crespo JM, Gutiérrez-Zotes A, et al. Resequencing and association analysis of arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) gene and its contribution to major depression susceptibility. J. Pineal Res. 2010 Feb 25;49(1):35-44.
26. Ellsworth KA, Moon I, Eckloff BW, Fridley BL, Jenkins GD, Batzler A, et al. FKBP5 genetic variation: association with selective serotonin reuptake inhibitor treatment outcomes in major depressive disorder. Pharmacogenet. Genomics. 2013 Mar;23(3):156-66.
27. Verbeek EC, Bevova MR, Bochdanovits Z, Rizzu P, Bakker IMC, Uithuisje Е, et al. Resequencing three candidate genes for major depressive disorder in a Dutch cohort. PLoS ONE. 2013 Nov 21;8(11):e79921.
28. Amin N, Jovanova O, Adams HH, Dehghan A, Kavousi M, Vernooij MW, et al. Exome-sequencing in a large population-based study reveals a rare Asn396Ser variant in the LIPG gene associated with depressive symptoms. Mol. Psychiatry. 2017 Apr;22(4):537-43.
ГЕНЕТИКА ВЕЛИКОГО ДЕПРЕСИВНОГО РОЗЛАДУ Помогайбо В. М., Березан О. I., Петрушов А. В.
Резюме. Великий депресивний розлад е досить поширеним психiатричним захворюванням 3Í спадковою схильшстю i розвиваеться за наявност генетичноТ складовоТ тд дiею певних чиннимв навколишнього середо-вища. Схильшсть до депреси визначаеться складним комплексом гешв, кожен Í3 яких окремо чинить незнач-ний ефект. ^м того, набiр та штенсившсть симптомiв у рiзних пащенпв з депре0ею надзвичайно вар^е, що утруднюе визначення чп"коТ межi мiж хворими та здоровими особами. На цей час виявлено 3 геномних репони (3p25-p26, 12q22-q24 та 15q25-q26) та 10 гешв (APOE, C5orf20, DRD4, GNB3, MTHFR, NPY, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4 та TNF), причетш до депреси. Необхщно визнати, що все ще мало вщомо про генетичш осно-ви схильност до великого депресивного розладу. Дослщження цих основ стримуеться вщсутшстю достатньо глибоких знань про ключовi ланки складного плетива нейрофiзiологiчних процеав та бюлопчш шляхи роз-витку депреси.
Ключовi слова: депресивний розлад, спадкова схильшсть, зчеплення, кандидатш гени, загальногеномш асощаци, ресеквенування, однонуклеотидш полiморфiзми, однонуклеотидш варiанти, дрiбнi шсерци/делеци, змши кшькосп копш.
ГЕНЕТИКА БОЛЬШОГО ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА Помогайбо В. М., Березан А. И., Петрушов А. В.
Резюме. Большое депрессивное расстройство является весьма распространенным психиатрическим заболеванием с наследственной склонностью, которое развивается при наличии генетической составляющей под действием определенных факторов окружающей среды. Склонность к депрессии определяется сложным комплексом генов, каждый из которых отдельно имеет незначительный эффект. Кроме того, набор и
интенсивность симптомов у разных пациентов чрезвычайно варьирует, что усложняет определение четкой границы меж больными и здоровыми. К настоящему времени выявлено 3 геномных региона (3p25-p26, 12q22-q24 та 15q25-q26) и 10 генов (APOE, C5orf20, DRD4, GNB3, MTHFR, NPY, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4 та TNF), связанных с депрессией. Следует признать, что до сих пор мало известно о генетических основах склонности к большому депрессивному расстройству, исследование которых сдерживается отсутствием достаточно глубоких знаний о ключевых звеньях сложной сети нейрофизиологических процессов и биологических путях развития депрессии.
Ключевые слова: депрессивное расстройство, наследственная склонность, сцепление, кандидатные гены, общегеномные ассоциации, ресеквенирование, однонуклеотидные полиморфизмы, однонуклеотид-ные варианты, мелкие инсерции/делеции, изменение количества копий.
GENETICS OF MAJOR DEPRESSIVE DISORDER
Pomohaibo V. M., Berezan O. I., Petrushov A. V.
Abstract. Major depressive disorder (MDD) is prevalent psychiatric disease with hereditary liability. It develops as a interaction result of genetic components and certain environmental factors. According to the results of the WHO investigation, the average global prevalence of major depressive disorder is 5%. There is a regional variation of this index, so that low prevalence is found in East and South-East Asia and sub-Saharan Africa, whereas higher prevalence is found in North and South America, North Africa and some European countries. Women have 1.52.0 times risk of developing depression compared with men. Depression is more common among young people than among old people. The results of population study show that in family generations there is not clear pattern of inheritance of major depressive disorder, and it may appear in the family even when ancestral patients in the pedigree are absent. The depression inheritance is negligible and is about 40%. Thus, in the disorder development certain environmental factors are predominant: negative experiences in childhood, adverse life events, etc. The risk of developing depression may be increased in a presence of some nonmental diseases - diabetes, obesity, and cardiovascular disease.
The liability to depression is determined by a complex set of genes, each of which separately has a little effect. In addition, the set and the intensity of symptom expressions of different patients with major depression are varied extremely, making it difficult to determine the clear boundary between disorder and health. To study molecular-genetic mechanisms of MDD four methods are used: genome-wide linkage analysis, selection of candidate genes, genome-wide association studies, and resequencing. These methods allowed to identify 3 genomic regions (3p25-p26, 12q22-q24, 15q25-q26) and 10 genes (APOE, C5orf20, DRD4, GNB3, MTHFR, NPV, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, TNF) that were associated with depression. Among the candidate genes, three genes associated with stress responses to be most attracted: DRD4, NPY, and SLC6A2. The DRD4 gene (11p15.5) encodes one in protein subunits of the dopamine receptor. This receptor participates in regulation of emotion and complex behavior. The NPY gene (7p15.3) encodes a neuropeptide Y, which is an active neurotransmitter in the central nervous system, and has an effect on cortical excitability, stress response, dietary, daily rhythms, and cardiovascular function. The SLC6A2 gene (16q12.2) encodes a noradrenaline neurotransmitter, which provides a reverse movement of this hormone through the presynaptic membrane after the stressful period passed.
The method of genome-wide association allows to detect such damages of genome-wide DNA as these: single nucleotide polymorphisms (SNPs), single nucleotide variants (SNVs), small insertions/deletions (In/Del) and copy number variations (CNVs), part of which may be associated with depression. There were identified 4 SNPs: in the genes SLC6A15 and GPHN, in the region 16p11.2 and in the 5q21 noncoding region, which resides with the closest gene NUDT12, and 5 CNVs in the regions 7p21.3, 15q26.3, 15q35.1, 16p11.2 and 18p11.32. Due to resequencing it was determined the association of MDD with a number of SNPs - 6 in the gene BDNF, 2 in the gene AANATand 1 in the gene LIPG. The BDNF gene (11p14.1) is related to the development of the central nervous system. It encodes the neurotrophic brain factor - a protein that stimulates and supports neurons development. The product of the AANAT gene (17q25.1) is involved in sleep regulation, as a key enzyme of the melatonin pathway.
It is necessary to admit that we known about the genetic bases of liability to MDD still not enough. The study of these bases is restrained by lack of sufficient knowledge of the main links of complex network of neurophysiologic processes and biological pathway of MDD development.
Key words: depressive disorder, hereditary liability, linkage, candidate genes, genome-wide association, resequencing, single nucleotide polymorphisms, single nucleotide variants, small insertions/deletions, copy number variations.
Рецензент - проф. Скрипнков А. М.
Стаття наджшла 04.03.2019 року
