CC BY
171
■ 7-я ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ДЕТСКИХ КАРДИОХИРУРГОВ
Генетика и ДНК-диагностика врожденных
пороков сердца
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ Заклязьминская Е.В.
Заклязьминская Елена Валерьевна -
доктор медицинских наук, заведующая лабораторией Государственный научный центр Российской Федерации, Федеральное государственное бюджетное научное
медицинской генетики учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва,
ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ Российская Федерация
им. акад. Б.В. Петровского»
(Москва, Российская Федерация)
E-mail: zhelene@mail.ru Сердце человека - орган, который формируется в эмбриогенезе одним из первых. Основные
https://orcid.org/0000-0002-6244-9546 этапы формирования камер, клапанов и магистральных сосудов завершаются с 3-й до конца
9-й недели гестации. Контроль эмбриогенеза сердца на всех этапах осуществляется за счет
Ключевые слова: большого числа согласованных генетических, эпигенетических и средовых влияний. Известно
врожденные пороки много генетических и эпигенетических факторов, которые могут нарушить нормальный эмбрио-
сердца, ДНК-диагностика, генез и привести к рождению ребенка с врожденным пороком сердца (ВПС).
пренатальная диагностика, Эти пороки достаточно частые - выявляются приблизительно у 0,9-1,2% новорожденных, что
септальные пороки сердца, составляет 20-25% всех врожденных пороков развития. В работе обсуждаются спектр гене-
гипоплазия левого сердца, тических причин ВПС, дифференцированный подход к их выявлению, а также особенности
микроделеционные медико-генетического консультирования в отягощенных семьях.
синдромы, САТСН22
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Заклязьминская Е.В. Генетика и ДНК-диагностика врожденных пороков сердца // Клиническая
и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 14-20.
001: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-3suppl-14-20
Статья поступила в редакцию 01.08.2021. Принята в печать 01.09.2021.
Genetics and genetic diagnostics of congenital heart disease
roRRESPONDENCE Zaklyazminskaya E.V.
Elena V. Zaklyazminskaya - MD, Head
of Medical Genetics Laboratory,
Petrovsky National Research Centre of Petrovsky National Research Center of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
Surgery (Moscow, Russian Federation)
E-mail: zhelene@mail.ru
https://ordd.org/0000-0002-6244- The human heart is the most important organ that is one of the first to form in embryogenesis.
9546 During the period from 3th to the end of 9th weeks of gestation, the main stages of the formation
of chambers, valves and blood vessels are completed. The control of heart embryogenesis at all stages
Keywords: is carried out due to a large number of coordinated genetic, epigenetic and environmental influences.
congenital heart diseases, A large number of genetic and epigenetic factors are known to disrupt normal embryogenesis and
DNA diagnostics, prenatal lead to the congenital heart disease (CHD) in neonates. These defects are quite frequent and can be
diagnostics, septal defects, detected in approximately 0.9-1.2% of newborns, which is 20-25% of all congenital malformations.
hypoplastic left heart The paper discusses the spectrum of genetic causes of CHD, a differentiated approach to their
syndrome, microdeletion identification, as well as the features of medical and genetic counseling in burdened families.
syndrome, САТСН22
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
For citation: Zaklyazminskaya E.V. Genetics and genetic diagnostics of congenital heart disease. Clinical and Experi-
mental Surgery. Petrovsky Journal. 2021; 9 (3). Supplement: 14-20. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-
3suppl-14-20 (in Russian)
Received 01.08.2021. Accepted 01.09.2021.
АВК - атриовентрикулярный канал
АДЛВ - аномальный дренаж легочных вен
ВПС - врожденный порок сердца
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки
ДМПП - дефект межпредсердной перегородки
ЗПМР - задержка психомоторного развития
МВПР - множественные врожденные пороки развития
Список сокращений
РНК - рибонуклеиновая кислота ТМС - транспозиция магистральных сосудов Array-CGH - Array Comparative Genomic Hybridization (сравнительная геномная гибридизация) CHD - congenital heart diseases (врожденные пороки сердца)
FISH - Fluorescent In Situ Hybridization (гибридизация с флуоресцентными зондами)
I
Эпидемиология врожденных пороков сердца
Врожденные пороки сердца (ВПС) выявляются приблизительно у 9-12 из 1000 новорожденных (0,9-1,2%) и составляют 20-25% всех врожденных пороков развития [1, 2].
Эти данные приведены без учета встречаемости двустворчатого аортального клапана, который является самым частым ВПС (1-2% взрослых), и может оставаться бессимптомным долгое время и даже в течение всей жизни [2]. Не менее трети новорожденных с ВПС имеют выраженные нарушения гемодинамики и нуждаются в хирургическом лечении в течение первого года жизни [3].
Поскольку многие ВПС сразу не проявляются гемодинамическими нарушениями, их истинная доля среди новорожденных может быть недооценена. В России ежегодно ВПС диагностируются примерно у 25 тыс. новорожденных. Современные возможности детской кардиохирургии позволяют выполнить реконструкцию и дожить до взрослого возраста почти 90% новорожденных с ВПС [1]. Частота рождения детей с ВПС во всех регионах мира остается относительно стабильной, но в странах с развитой медицинской помощью количество пациентов с ВПС растет во всех остальных возрастных группах. Благодаря развитию хирургических и медикаментозных методов лечения суммарная доля взрослых людей с ВПС увеличивается, что становится еще заметнее с развитием пренатальной диагностики. В настоящее время в абсолютных цифрах число взрослых с ВПС превысило число детей [4]. Естественное следствие увеличения числа взрослых пациентов с ВПС - рост запроса на медико-генетическое консультирование и генетическую диагностику, оценку повторного риска ВПС в отягощенных семьях и использование вспомогательных репродуктивных технологий.
Основные этапы эмбриогенеза сердца
Развитие сердца начинается на очень ранних стадиях эмбриогенеза (рис. 1). На этапе гастру-ляции (от 7 до 17 дней) кардиогенные мезодер-мальные клетки возникают по обе стороны от средней линии и формируют 1-е и 2-е сердечные
поля [5]. Сердечные поля встречаются в центре вентральной части эмбриона и формируют сердечные валики. Из клеток 1-го сердечного поля формируются левый желудочек, левое и правое предсердия; клетки 2-го сердечного поля являются предшественниками правого желудочка, части предсердий и выносящего тракта [5].
На 24-й день (3 нед) внутриутробного развития, когда размер эмбриона составляет всего 2 мм, сердце уже представлено пульсирующей линейной сердечной трубкой с сосудистым синусом. Затем сердечная трубка начинает выпет-ливаться, и к 6-й неделе зачатки камер сердца занимают свое постоянное положение относительно друг друга, а выносящий тракт оказывается на одной линии с формирующимися перегородками камер и атриовентрикулярным каналом.
Важно отметить, что в процессе формирования митральный и трикуспидальный клапаны имеют общее происхождение и контролируются одними группами транскрипционных факторов [6]. Билатеральные дуги аорты трансформируются в магистральные сосуды. Клетки нейронального гребня мигрируют в направлении выносящего тракта; впоследствии выносящий тракт удлиняется и обеспечивает надлежащий контакт с магистральными сосудами.
Клетки нервного гребня в процессе диф-ференцировки и миграции участвуют в формировании клапанов аорты и легочной артерии, дают начало клеткам синусового и атриовен-трикулярных узлов, а также волокнам проводящей системы сердца [6, 7]. К концу 9-й недели основные этапы формирования камер, клапанов и магистральных сосудов завершаются, однако полное созревание сердца происходит к концу гестационного периода.
Контроль эмбриогенеза сердца на всех этапах осуществляется за счет большого числа согласованных генетических (транскрипционные факторы, сигнальные пути, некодирующие РНК и т.д.), эпигенетических (например, метилирование) и средовых факторов (метаболические, температурные, медикаментозные и др.).
Рис. 1. Основные этапы эмбриогенеза сердца [по 5-8, с изменениями]
Fig. 1. Milestones in the cardiac development [by 5-8, modified]
7-17 дней
15 дней
20 дней
28 дней
32 дня
9 нед
Известно, что формирование сердца наиболее уязвимо в I триместре беременности: период наибольшей чувствительности к неблагоприятным воздействиям - до 7 нед, средней чувствительности - от 7 до 12 нед внутриутробного развития [8, 9]. Любые нарушения нормального эмбриогенеза сердца вследствие генетических и средовых влияний или их комбинации ведут к развитию ВПС. При воздействиях на плод в эти сроки возникают крупные дефекты септации (ДМПП, ДМЖП), гипоплазия левого сердца, пороки аортального и легочного клапанов и магистральных сосудов (в том числе ТМС, частичный и полный АДЛВ).
Генетические и негенетические факторы в формировании врожденных пороков сердца
Диапазон причин, которые могут привести к нарушению формирования сердца и магистральных сосудов, очень широк. Поэтому решение вопроса о первичном или вторичном характере порока требует тщательного изучения семейного и индивидуального анамнеза. Известны многочисленные внешние факторы, в том числе лекарственные препараты, которые существенно увеличивают риск рождения ребенка с ВПС. Поэтому при сборе анамнеза особое внимание уделяется изучению неблаго-
приятных влияний, которые могли воздействовать на плод в критические периоды формирования сердца и магистральных сосудов. Некоторые частые внешние причины нарушений эмбриогенеза суммированы в табл. 1. Современные представления о соотношении первичных и вторичных причин ВПС представлены на рис. 2 [10].
Далеко не всегда удается дифференцировать причины ВПС, отличить генетические причины произошедшего сбоя от вторичных и мульти-факториальных влияний. Такой вопрос имеет не только академический интерес, но и вполне практическое значение.
Установление причины порока сердца необходимо для уточнения диагноза, оценки риска наследования или повторного рождения ребенка с ВПС, а также для выявления потенциально ку-рабельных заболеваний, которые требуют специализированных протоколов лечения. В случае тяжелых ВПС родители также заинтересованы в проведении пренатальной ДНК-диагностики при последующей беременности, а также в применении вспомогательных репродуктивных технологий. Оценка повторных рисков, применение методов ранней (пренатальной) ДНК-диагностики и репродуктивная помощь семье возможны только при условии, что причина заболевания однозначно установлена.
Таблица 1. Примеры внешних причин нарушений эмбриогенеза сердца и ассоциированных аномалий [по 1, 2, 12]
Синдром ВПС Ассоциированные аномалии
Фетальный алкогольный синдром ДМПП, ДМЖП Гипотрофия, микроцефалия, сглаженный фильтр, узкая верхняя губа, узкие глазные щели
Материнская диабетическая эмбриопатия ДМЖП Другие ВПС (ТФ, truncus arteriosis), дефекты нервной трубки, синдром каудальной регрессии, гипоплазия костей носа, голо-прозэнцефалия
Материнская ФКУ ДМЖП Гипотрофия, микроцефалия
Вальпроатный синдром ДМПП, ДМЖП Лицевые аномалии, суставные контрактуры, spina bifida
Талидомидовый синдром ДМПП, ДМЖП Краниофациальные дефекты, нарушения зрения, слуха, редукционные пороки конечностей
vitA>10 000 ЕД/сут ДМПП, ДМЖП Краниофациальные дефекты, дефекты ушных раковин
Rubella virus ВОПЖ Микроцефалия, ЗПМР, катаракта
Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) ДМЖП Микроцефалия, маленькие уши, расщепление нёба
Примечание. Здесь и в табл. 2-4: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Вариаций нарушений нормального развития сердца очень много, как и подходов к классификации. Одной из первых клинических классификаций, используемых до сих пор, было выделение синих (цианотичных) и белых (нецианотичных) пороков сердца на основе ведущего нарушения гемодинамики [11]. В 2007 г. 1_.й. Войо предложил классификацию пороков сердца, основанную на сходстве, сложности и предполагаемой эмбриологической причине ВПС [12]. Однако каждая классификация решает свою задачу.
Для целей медико-генетического консультирования и выбора стратегии генетического обследования удобно выделять изолированные ВПС (при отсутствии поражения других органов и систем) и синдромные, при которых ВПС сочетается с другими врожденными аномалиями. Именно это дихотомическое деление, а также отягощенность семейного анамнеза лежат в основе выбора тактики генетического обследования (рис. 3) [13].
В 80% случаев ВПС является единственной аномалией новорожденного ребенка [10], и его называют изолированным независимо от сложности изменений внутрисердечной анатомии и выраженности гемодинамических нарушений. Около 20% детей с ВПС имеют различные внесер-дечные аномалии развития и/или психоневрологическую симптоматику, что рассматривается как синдромные формы [10]. При этом только у половины детей с явно синдромными формами пороков сердца клинические синдромы четко идентифицируются, в остальных случаях ставят диагноз «синдром МВПР».
Было показано, что у детей с изолированными ВПС и при синдромных ВПС с проявлениями системного заболевания, особенно в сочетании с неврологическим и интеллектуальным дефицитом, спектр генетических находок существенно различается [14].
При синдромных ВПС основными находками являются крупные цитогенетические ано-
65%
3%
12%
20%
□ Моногенные заболевания
□ Крупные хромосомные перестройки
□ Микроструктурные перестройки
□ Мультифакториальные/неизвестной этиологии
Рис. 2. Соотношение выявляемых генетических и негенетических причин врожденных пороков сердца [по 1, 2, 4, с изменениями]
Fig. 2. Spectrum of genetic and non-genetic causes of CHD [by 1, 2, 4, modified]
малии - анеуплоидии (числовые нарушения хромосом) и хромосомные перестройки размером от 1 МЬ, которые выявляются в 9-18% случаев [14, 15].
Исторически анеуплоидии были первыми известными генетическими аномалиями, идентифицированными у детей с ВПС. Поскольку при анеуплоидиях затронута копийность целых хромосом, клинические проявления числовых аномалий хромосом чаще мультисистемные и тяжелые. Среди детей с числовыми аномалиями хромосом около 98% имеют экстракар-диальные проявления [2]. Наиболее частым в этой группе является синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) - на него приходится около половины всех подтвержденных хромосомных нарушений. Наиболее частыми пороками сердца при синдроме Дауна являются полная форма АВК, а также ДМПП, ДМЖП, ОАП и тетрада Фалло [10]. Другие ВПС также могут наблюдаться при синдроме Дауна, хотя и реже.
Около 20% хромосомных пороков сердца приходится на синдромы Патау (трисомия 13) и Эдвардса (трисомия 18). Более 90% детей с трисомиями по 13-й и 18-й хромосомам рождаются с ВПС, и наиболее частыми из них являются клапанные пороки сердца, ДМЖП и ОАП. Числовые аномалии половых хромосом, включая синдром Шерешевского-Тернера (моносомия 45,Х0) выявляются у 3% детей с синдромными ВПС [10]. Также в этой группе пациентов нередко встреча-
НЕСИНДРОМАЛЬНЫЕ
ВПС
Спорадический Семейный
f
Эффективность генетического тестирования низкая Таргетная панель, WES
f
МГК, эмпирический риск зависит от варианта ВПС МГК, повторный риск по результатам диагностики
СИНДРОМНЫЕ
Спорадический Семейный
Есть гипотеза?
Да/ ^Нет
Таргетная панель, WES Кариотип FISH arrayCGH WES в формате trio
1 Нет
Диагноз подтвержден?
Да|
МГК, эмпирический риск зависит от варианта ВПС МГК, повторный риск по результатам диагностики
Рис. 3. Алгоритм ДНК-диагностики причин врожденных пороков сердца в отягощенных семьях [по 13, 16, с изменениями]
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Fig. 3. Algorithm of genetic diagnostics of the CHD in the burdened families [by 13, 16, modified]
Explanation of abbreviations is given in the text.
Таблица 2. Наиболее частые хромосомные аномалии, ассоциированные с врожденными пороками сердца [2, 10, 11]
Хромосомное заболевание Спектр наблюдаемых врожденных пороков сердца
Анеуплоидии
Синдром Дауна (трисомия 21) ДМПП, ДМЖП, тетрада Фалло, открытый артериальный проток
Синдром Патау (трисомия 13) ДМПП, ДМЖП, тетрада Фалло, клапанная дисплазия, конотрункальные пороки
Синдром Эдвардса (трисомия18) ДМЖП, тетрада Фалло, клапанная дисплазия
Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х, 45,Х0) Синдром гипоплазии левого сердца, двустворчатый аортальный клапан, ко-арктация аорты, стеноз аортального клапана
Синдром Клайнфельтера (трисомия Х, 47,XXY) Клапанная дисплазия, аномальное отхождение коронарных артерий от легочной артерии
Синдром Х-полисомии (47,ХХХ) ДМПП, ДМЖП, коарктация аорты, стеноз легочной артерии
Частичные моносомии/трисомии
Делеция1p36 Открытый артериальный проток, общий артериальный ствол, тетрада Фалло, аномалии восходящей аорты (дилатация, коарктация), аномальное отхождение правой коронарной артерии, транспозиция магистральных сосудов
Делеция 11q ter- (синдром Якобсена) ДМПП, ДМЖП, аномалии клапанов, тетрада Фалло, аномалия Эбштейна
Микроделеции/микродупликации
Микродупликация 1q21.1 Тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, стеноз клапана легочной артерии
Микроделеции 7q11.23 (синдром Вильямса) Надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии, мембранозный ДМЖП, гипоплазия/обструкция митрального клапана, гипоплазия аорты, стеноз аортального клапана, синдром гипоплазии левого сердца
Микроделеции 22q11 (велокардиофациальный синдром, САТСН22) Тетрада Фалло, сочетание перимембранозного ДМЖП с аномалиями дуги аорты, изолированные аномалии дуги аорты, коарктация аорты, общий артериальный ствол, двойное отхождение артерий от правого желудочка
ются частичные моносомии, например синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) и синдром «кошачьего крика» (терминальная делеция 5р-).
Существенная часть случаев синдромных ВПС связана с субмикроскопическими хромосомными перестройками, которые невозможно диагностировать классическим кариотипиро-ванием. Для выявления делеций и дупликаций меньшего размера используют методы молекулярного кариотипирования (FISH) и сравнительную геномную гибридизацию (Array-CGH).
В настоящее время описаны более 40 микро-делеционных и микродупликационных синдромов, из них самые частые - микроделеции региона 22q11 (синдром САТСН22, или вело-кардиофациальный), микродупликации региона ^21.1, являющиеся причиной конотрун-кальных пороков сердца, и синдром Вильямса (делеции региона 7q11.23), который чаще всего сопровождается надклапанным стенозом аорты и стенозом легочной артерии (табл. 2) [2, 15-17].
Таблица 3. Генетические причины моногенных врожденных пороков сердца [2, 10, 11]
Тип ВПС Частота в популяции Вовлеченные гены
ДМЖП 1:300 GATA4, CITED2, ETS1, TBX5, TBX1, NKX2-5
ДМПП 1:1000 MYH6, ACTC1, GATA4, TBX20, TLL1, CITED2, GATA6, TBX5, TBX6, NKX2-5, GATA4, NR2F2, ACVR1/ALK2, CRELD1
Дефект атриовентрикулярного канала 1:1300 GJA1, GATA6, GATA4, CRELD1, NR2F2, TBX5, NKX2-5
Персистирующий артериальный проток (ОАП) 1:11 000 ACTA2, PRDM6, R187, TFAB2B, SMADIP1, TGFBR1/2, PTPN11
Коарктация аорты 1:7000 NOTCH1, NR2F1, SMAD6, NKX2-5, NKX2-6, GATA6, TBX1
Двустворчатый аортальный клапан 1:100 NOTCH1
Врожденный стеноз аортального клапана (подклапанный, клапанный, надклапанный) 1:12 500 ELN, NR2F2, NOTCH1, SMAD6, TAB2, ROBO4
Врожденный стеноз клапана легочной артерии 1:2500 PTPN11, SOS1, JAG1, ELN, GATA4
Общий артериальный ствол 1:10 000 NKX2-5, NKX2-6, GATA6, TBX1, ACTA2, R187
Тетрада Фалло 1:2000 JAG1, TBX1, NKX2-5, NKX2-6, GATA4, GATA5, GATA6, NR2F2, ZFPM2/FOG2, NOTCH1, TAB2
ТМС 1:3000 GATA4, NKX2-5, MED13L, PITX2
Гипоплазия левого сердца/единственный желудочек сердца 1:7000 GJA1, NKX2-5, PCDHA13, NOTCH1
Таблица 4. Пример таблицы эмпирического повторного риска (%) для частых изолированных врожденных пороков сердца (ВПС) у одного из родителей
Тип ВПС Риск повторения ВПС у ребенка при изолированном ВПС матери Риск повторения ВПС у ребенка при изолированном ВПС отца
ДМПП 4-6 1,5-3,5
ДМЖП 6-10 2-3,5
Дефект атриовентрикулярного канала 11,5-14 1-4,5
ОАП 3,5-4 2-2,5
Коарктация аорты 4-6,5 2-3,5
Врожденный стеноз аортального клапана 8-18 3-4
Врожденный стеноз клапана легочной артерии 4-6,5 2-3,5
Синдром Эйзенменгера 6 Нет данных
Тетрада Фалло 2-2,5 1,5
ТМС 3-5 3-5
Гипоплазия левого сердца/единственный желудочек сердца 21 21
По некоторым оценкам, точечные мутации в отдельных генах при тяжелых ВПС могут составлять до 10%, причем значительная часть мутаций возникают denovo [18]. Постоянно растет число известных генов, мутации в которых могут быть причиной нарушений нормального развития сердца. Чаще всего гены, ответственные за формирование ВПС, кодируют транскрипционные факторы, регуляторы метилирования и гистоновых белков, а также белки сигнальных путей, управляющих ростом и дифферен-цировкой клеток. В табл. 3 приведены некоторые наиболее частые моногенные причины ВПС и ассоциированные с ними клинические фенотипы.
В настоящее время таргетные панели генов для диагностики моногенных причин ВПС насчитывают до сотни наименований.
Изолированные ВПС охватывают около 80% случаев ВПС. При этом доля явно семейных случаев составляет около 3%. У детей с изолированными ВПС доля выявляемых генетических нарушений существенно меньше. Хромосомные синдромы, главным образом микроделецион-ные, обнаруживаются примерно у 3% новорожденных с ВПС [10]. На долю моногенных форм, предположительно, также приходится около 3-5% случаев изолированных форм ВПС, однако перечень генов, ответственных за изолированные ВПС, тоже ежегодно пополняется. В случае выявления генетической причины порока риск повторного рождения ребенка с такой же аномалией полностью определяется характером выявленного патогенного изменения и может колебаться от практически нулевого (аутосомно-доминантные мутации, возникшие de novo) до почти 100% (некоторые семейные сбалансированные транслокации при подтвержденном но-сительстве у одного из родителей).
Однако при современном уровне знаний, если порок сердца изолированный и спорадический, маловероятно, что даже широкая генетическая диагностика приведет к выявлению причины. Согласно консенсусному документу рабочих групп Европейского общества кардиологов (2020), клинико-экономическая эффективность генетической диагностики в таких семьях невысока, и им показано только медико-генетическое консультирование [13].
В среднем изолированные ВПС имеют невысокий риск повторения в семье и оцениваются в 3-4%, однако для разных ВПС и семейной отя-гощенности эти значения буду отличаться, порой весьма существенно. Поэтому более надежно при обсуждении прогноза в семье пользоваться таблицами эмпирического риска, хотя при этом возникают определенные затруднения: сводных таблиц эмпирического риска по всем типам пороков сердца нет, эти данные приходится компилировать из большого числа разрозненных источников преимущественно 15-20-летней давности (табл. 4). Если в процессе консультирования возникает необходимость оценить потенциальный эффект со стороны лекарственных препаратов на развитие плода, в том числе тератогенный, большую помощь оказывают специализированные руководства, которые регулярно обновляются и содержат информацию о потенциальном влиянии на плод [19].
Заключение
Несмотря на большое число исследований и имеющихся данных мы еще очень далеки от понимания причин большинства пороков сердца. Во многом это связано с природой изучаемого процесса - эмбриогенезом человека на ранних стадиях развития. Прямых наблюдений за развитием
плода и органогенезом у человека очень мало, трудно подобрать адекватную биологическую модель, в которой бы воспроизводилось все многообразие и этапность генетических и эпигенетических факторов, воздействующих на эмбриогенез сердца. Тем не менее имеющиеся генетические технологии могут оказать диагностическую помощь многим семьям с пациентами с ВПС.
Современные рекомендации по консультированию и ДНК-диагностике позволяют не
только определить, кому нужно генетическое исследование, но и очертить группу семей, которые маловероятно получат пользу от длительного и затратного генетического тестирования. Но даже в таких семьях корректное медико-генетическое консультирование и обсуждение цифр эмпирического риска повторного рождения больного ребенка позволяет подобрать семье оптимальную репродуктивную стратегию.
Литература/References
1. Baumgartner H., De Backer J., Babu-Narayan S.V., Budts W., Chessa M., Diller G.P., et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J. 2021; 42 (6): 563-645. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ ehaa554 PMID: 32860028.
2. Pierpont M.E., Brueckner M., Chung W.K., Garg V., Lacro R.V., McGuire A.L., et al.; American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Genomic and Precision Medicine. Genetic basis for congenital heart disease. Revisited: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2018; 138: e653-711.
3. Leirgul E., Fomina T., Brodwall K., Greve G., Holmstrom H., Vollset S.E., et al. Birth prevalence of congenital heart defects in Norway 1994-2009 - a nationwide study. Am Heart J. 2014; 168: 956-64.
4. Marelli A.J., Ionescu-Ittu R., Mackie A.S., Guo L., Dendukuri N., Kaouache M. Lifetime prevalence of congenital heart disease in the general population from 2000 to 2010. Circulation. 2014; 130: 749 - 56. PubMed: 24944314.
5. Rufaihah A.J., et al. Mending a broken heart: In vitro, in vivo and in silico models of congenital heart disease. Dis Model Mech. 2021; 14: dmm047522. DOI: https://doi.org/10.1242/dmm.047522
6. Evans S.M., Yelon D., Conlon F.L., Kirby M.L. Myocardial lineage development. Circ Res. 2010; 107 (12): 1428-44. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRE-SAHA.110.227405 PMID: 21148449; PMCID: PMC3 073310.
7. Srivastava D. Making or breaking the heart: from lineage determination to morphogenesis. Cell. 2006; 126 (6): 1037-48. DOI: https://doi.org/10.1016/]. cell.2006.09.003 PMID: 16990131.
8. Graham J.M. Jr, Sanchez-Lara P.A. Smith's Recognizable Patterns of Human Deformation. 4th ed. Elsevier, 2015: 416 p. ISBN-13:978-0323294942.
9. Starkovich M., Lalani S.R., Mercer C.L., Scott D.A. Chromosome 5q33 deletions associated with congenital heart defects. Am J Med Genet A. 2016; 170 (12): 333842. DOI: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37957 Epub 2016 Sep 2. PMID: 27589475.
10. Lalani S.R., Belmont J.W. Genetic basis of congenital cardiovascular malformations. Eur J Med Genet. 2014; 57 (8): 402-13. DOI: https://doi.org/10.1016/]. ejmg.2014.04.010 Epub 2014 Apr 30. PMID: 24793338; PMCID: PMC4152939.
11. Diz O.M., Toro R., Cesar S., Gomez O., Sarquel-la-Brugada G., Campuzano O. Personalized genetic diagnosis of congenital heart defects in newborns. J Pers Med. 2021; 11 (6): 562. DOI: https://doi.org/10.3390/ jpm11060562 PMID: 34208491; PMCID: PMC82 35407.
12. Botto L.D., Lin A.E., Riehle-Colarusso T., Malik S., Correa A. Seeking causes: classifying and evaluating congenital heart defects in etiologic studies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007; 79: 714-27.
13. De Backer J., Bondue A., Budts W., Evangelista A., Gallego P., Jondeau G., et al. Genetic counselling and testing in adults with congenital heart disease: a consensus document of the ESC Working Group of Grown-Up Congenital Heart Disease, the ESC Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Disease and the European Society of Human Genetics. Eur J Prev Cardiol. 2020; 27 (13): 1423-35. DOI: https://doi. org/10.1177/2047487319854552 Epub 2019 Jun 11. PMID: 31184212.
14. Sifrim A., Hitz M.P., Wilsdon A., Breckpot J., Turki S.H., Thienpont B., et al. Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing. Nat Genet. 2016; 48 (9): 1060-5. DOI: https://doi.org/10.1038/ ng.3627 Epub 2016 Aug 1. PMID: 27479907; PMCID: PMC5988037.
15. Zaidi S., Brueckner M. Genetics and genom-ics of congenital heart disease. Circ Res. 2017; 120 (6): 923-40. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESA-HA.116.309140
16. Benke P.J. The isotretinoin teratogen syndrome. JAMA. 1984; 251 (24): 3267-9. PMID: 6587131.
17. Zaidi S., Choi M., Wakimoto H., Ma L., Jiang J., Overton J.D., et al. De novo mutations in histone-modi-fying genes in congenital heart disease. Nature. 2013; 49 8 ( 74 53): 22 0 -3. DOI: https://doi.org/10.1038/na-ture12141 Epub 2013 May 12. PMID: 23665959; PM-CID: PMC3706629.
18. Breckpot J., Thienpont B., Peeters H., de Ravel T., Singer A., Rayyan M., et al. Array comparative genomic hybridization as a diagnostic tool for syndromic heart defects. J Pediatr. 2010; 156 (5): 810-7. DOI: https:// doi. org/10.1016/j.jpeds.2009.11.049 Epub 2010 Feb 6. PMID: 20138633.
19. Drugs During Pregnancy and Lactation. Treatment options and risk assessment. Edited by Ch. Schae-fer, Paul Peters, and Richard K. Miller. 2nd Ed. Elsevier, 2007, 875 pages
