CC BY
276
Ю.и. БудНАИоВ, В.М. делягин 636.082.12:616.248
Тверская государственная медицинская академия
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва
Генетика бронхиальной астмы
Будчанов Юрий иванович
кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии 170100, г. Тверь, ул. Советская, д. 3, тел. (4822) 32-17-79
Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области МНС.
Ключевые слова; бронхиальная астма, наследственность, генетика.
Y.i. budchanov, v.m. delyagin
Tver State Medical Academy
Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow
Genetics of bronchial asthma
Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.
Key words; bronchial asthma, heredity, genetics.
Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.
БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.
В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.
Таблица 1.
Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе
Семейный анамнез Риск развития атопии (%)
Нет атопии 10
Один из родителей страдает атопией 20
Сиблинги страдают атопией 35
Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами 42
Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична 75
2° ^л_ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'6 (45) ноябрь 2010 г.
Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.
Гэны атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (^-4, 1Ь-5, ^-13, ^-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (1дЕ-опосредованных реакций). ^-4, IL-13 экспрессируются Т11-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез 1дЕ. 1Ь-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].
Гены рецепторных молекул (IL-4Ra, Fc£RI в, ADRр2). IL-4Ra — альфа цепь рецептора 1Ь-4. М^иуаэи е1 а1. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Vаl IL-4Ra цепи, наличие которого повышает синтез !дЕ и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем р-субъединицу высокоаффинного рецептора к !дЕ (Fc£RI р), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.
Продукт ADRр2 (гена р2-адренергического рецептора; 11|13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRр2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к р2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора ^-4 (IL4RA) и ген, кодирующий р-субъединицу высокоаффинного рецептора к !дЕ (Fc£RI р), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRр2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.
Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTH2, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466Т>С и -129С>А, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6р22.3-р21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6р1ег-р22.3 (концентрация общего !дЕ), 3р22.1<|22.1, и 17р12<|24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран.
Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих ^-13 и 4RA (обе ключевые молекулы в Т1>2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в ^-13, ^-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.
Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиокси-дантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция Т-хелперов, названная ТМ7 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.
^-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют ТМ7 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена ^-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков СН!Т1, СН!А, СН^1 сочетается с риском БА.
Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20р13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1|31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].
Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SL-С1М1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сарда-рян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион^-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион^-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента ^СЕ), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-\GSTM1- повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+\GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом Ш по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.
В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:
• локусы 2 р1ег*
• 2|6 (реакция на домашних клещей)
• 2|33 ^28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)
• 3р24.2-р22 (С-С рецептор хемокина)*
• 4|35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*
• 5|15 (ген не идентифицирован)
• 5|23<|33 (^-3; ^-4; ^-5; ^-9; ^-13; глюкокортикоидный рецептор)**
• 5|31 (гены регуляции ^Е). В непосредственной близости расположены гены бронхиальной гиперреактивности и адренергических р2 рецепторов
• 6р21.1-р23 (HLA, фактор некроза опухолей а)*
• 7р15.2 (Т -клеточный рецептор G, IL-6)*
• 9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*
• 11р15 (ген не идентифицирован)
• 11|13 (ген р-цепи высоко аффинного 1дЕ рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**
• 12я (синтаза оксида азота)
• 12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон Y; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; р субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**
• 13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*
• 16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)
• 17р11.1<|11.2 (хемокиновый кластер)
• 19|13 (CD22)
• 21|21 (ген не идентифицирован)
• Х|28//|28 (рецептор 1Ь-9)
Примечание:
* — общие гены с атопией;
** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом
Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.
Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].
ЛИТЕРАТУРА
1. Burr M., Merrett Т., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997.
— v. 27. — Р 1247-1252.
2. Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.
3. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС, 2006.
— Том 10. — № 3 — С. 492-503.
4. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р 119-120.
5. Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.
6. Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTH2 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р 338346.
7. Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р 1828-1836.
8. Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.
9. Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р 821-852.
10. Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р 135.
11. Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р 795-801.
12. Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р 426-430.
13. Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // http:// biotechcentersa.org/asthma-genetics/.
14. Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р 36-44.
15. Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GST^, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.
16. Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р 775-782.
17. Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р 283-287.
WWW.MFVT.RU
МЕДИЦИНА, ПРоВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ
