CC BY
56
DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-62-65 УДК 616.89
Помогайбо В. М., Березан О. I., Петрушов А. В.
ГЕНЕТИКА Б1ПОЛЯРНОГО РОЗЛАДУ Полтавський нацюнальний педагогiчний унiверситет iMeHi В.Г. Короленка (м. Полтава)
berezan74@ukr.net
Зв'язок публшацп з плановими науково-дослщ-ними роботами. Робота е фрагментом НДР «Акту-альш технологи спещальноТ освiти i сощальноТ робо-ти в сощумЬ> (№ державноТ реестрацп 0118U004314).
Вступ. Вщомо, що в розвитку мозку людини бере участь понад 80% гешв геному, що значно бтьше, шж потребуе формування будь-якого iншого органу ТТ тiла [1]. Мутаци одного або кiлькох i3 цих гешв можуть спричинити порушення розвитку мозку та появу розладiв ментальноТ сфери, зокрема бтоляр-ного розладу. Даною публiкацiею ми продовжуемо цикл статей з генетики ментальних розладiв людини, започаткований нашими попередшми статтями про генетику розладiв аутистичного спектру, синдрому дефщиту уваги з пперактившстю та специфiчного розладу навчання [2,3,4].
Бтолярний розлад (БР; bipolar disorder - BD), ви домий також як манiакально-депресивний психоз, характеризуеться чергуванням патолопчних пору-шень настрою, який варю вiд крайнього пщнесен-ня (машТ) до важкоТ депресп. Етзоди мани i депресп зазвичай супроводжуються порушеннями мислення та поведiнки з частими психотичними ознаками -маячнею та галюцинацiями. Манiакальний епiзод тривае не менше тижня, а депресивний - не менше двох тижшв. За сучасними уявленнями бтолярний розлад е групою психiчних захворювань, яка вклю-чае бiполярний розлад I типу (БР-1), бiполярний розлад II типу (БР-II), циклотимш та спорiдненi розлади, викликанi вживанням лшв, наркотичних речовин або наявшстю iнших захворювань. Бiполярнi та спо-рiдненi з ними розлади посщають промiжне поло-ження мiж шизофрешею та iншими депресивними i психотичними захворюваннями. Внаслщок цих осо-бливостей дiагностування бiполярного розладу е досить складним та приблизним [5]. Ниш глобальна поширешсть розладу за рiзними джерелами варю в межах 0,4-1,3%. Стввщношення мiж жiнками та чо-ловiками становить 5:4 [б].
Мета статп полягае в теоретичному аналiзi сучас-них генетичних дослiджень бтолярного афективно-го розладу.
Об'ект i методи дослщження. Вивчення генетики БР здiйснювалось шляхом мета-аналiзу публiкацiй сучасних дослiджень.
Результати дослщження та ix обговорення. Для вивчення генетики БР, як i iнших спадкових захворювань, користуються такими технолопями як генеало-пчш дослiдження (дослiдження родоводiв, близнят i прийомних дiтей), пошуки груп зчеплення та канди-датних генiв, дослщження загальногеномних асоци ацiй тощо.
Генеалог'чш досл'дження. Генеалопчш досли дження були поширеш у 70-80-х роках минулого сто-лiття. Вони переконливо довели, що БР обмежуеть-ся окремими родоводами. Показано, що ризик БР у родичiв першого ступеня спорщненосл iз хворими
становить близько 9% [7], майже в 10 разiв бтьше, нiж в загальнiй популяци [5]. Генеалогiчнi дослщжен-ня також показують, що бiполярнi розлади I та II типу можуть бути частково генетично рiзнi. Наприклад, Хейн та Маер (за [8]) констатували, що ризик захво-рювання на БР-II вище серед родичiв пацiентiв з БР-11 (6,1%), шж серед родичiв хворих на БР-1 (1,8%), а в контрольнш вибiрцi цей показник зовсiм незначний (0,5%). Припускаеться, що БР-11, як i вс iншi менталь-нi розлади, е гетерогенним захворюванням, яке в одних випадках лсшше пов'язане з БР-1, в шших - з глибокою депресiею, а може бути й генетично само-стiйним розладом [7].
Ризик захворювання на БР може залежати вщ на-явност у родоводi тих чи шших психiатричних фено-типiв. Наприклад, виявилося, що раннш початок БР може бути пов'язаний з пщвищеною частотою ви-падкiв розладiв настрою у родоводi [8]. Зокрема, в препубертатному вiцi може спостерiгатися особлива форма БР, генетично пов'язана з тяжкими розладами поведшки, у тому чи^ з синдромом дефщиту уваги та пперактивносп (СДУГ) [9]. В шшому дослщженш родоводу поширенiсть БР-I або рецидивiв глибоко-го депресивного розладу серед родичiв першого ступеня пробандiв з БР-I препубертатного вiку або раннього пщл^кового вiку склала 46,5% [10]. Зв'язок iз СДУГ також шдвищував ризик БР-1 (55,2%), що узго-джуеться з iншим дослщженням, де припускаеться, що накладання БР та СДУГ е амейним фенотипом [11]. ^м вiку початку, в груш родоводiв були поми чеш iншi фенотипiчнi ознаки БР, включаючи поляр-нiсть початку хвороби (мани чи депреаТ) [12], частоту епiзодiв настрою [13], наявнiсть i види психозiв [14], схильнiсть до суТциду [14], швидкiсть циклiв [14], а також спорщнеш розлади, викликанi вживанням алкоголю та пашчний розлад [14].
ймейний характер БР, сам по соб^ не свiдчить про те, що до захворювання причетш гени, бо до агрега-ци розладу в окремих родоводах можуть призвести i чинники навколишнього середовища, наприклад, сiмейний клiмат. Визначити рiвень генетичноТ скла-довоТ БР можливо за допомогою обстеження прийомних дп"ей та близнюкових пар. Дослщжень БР на основi обстеження прийомних дтей досить мало I вони суперечливi [7]. Наявнiсть генетичноТ складовоТ в ризику захворювання на БР чпжо засвiдчили досли дження близнят, як показали, що конкордатнiсть за БР серед монозиготних близнят (МБ) значно бшьша, шж серед дизиготних (ДБ). Серед МБ вона становить близько 50%, а серед ДБ - близько 8%. За цими по-казниками коефщент успадковуваност схильност до БР за формулою К. Хольцингера становить близько 46% [15]. Тож доля впливу умов оточуючого середовища на ризик розвитку цього розладу становить близько 54%, що свщчить про можливiсть лтування деяких форм БР.
Пошуки груп зчеплення. У середин 1980-х рокГв почалися спроби виявити локуси хромосом або кон-кретш гени, якi передають у спадок схильшсть до БР. ДослГдження причетностi певних фрагментiв хромосом до ризику БР здшснюеться шляхом пошуку вГд-повiдних ДНК-маркерiв у геномах члешв родоводГв, обтяжених даним захворюванням. Кiлька дослГд-ницьких груп намагалися виявити репони геному, пов'язаш з БР шляхом мета-аналiзу значних виби рок, але статистично достовГрних даних отримати не вдалося. Першi успiшнi результати пошуку геномних зчеплень iз БР з'явилися у 2005 р. Мiжнародна група у складi 53 дослiдникiв здiйснила мета-аналiз 11 ви-бГрок, загальною кiлькiстю 5179 особин iз 1067 родоводГв, який показав достовiрний зв'язок iз розладом двох регiонiв геному - 6q i 8q [16]. Однак, цей напря-мок дослiджень не ттьки не змiг виявити конкретн1 гени, причетнi до БР, але й показав, що не ¡снуе певних загальних локусiв, як б справляли значний ефект на виникнення БР.
Пошуки кандидатних гешв. Виявлення канди-датних гешв полягали у пошуках маркерiв у межах окремих, а iнодi i дектькох генiв. Численнi скринiнги геному, як були здiйсненi в рiзних вибiрках, у тому числi у великих густо уражених родоводах ¡золятГв, у бтьшосл випадкiв БР не виявили певних окремих гешв основних симптомiв, бо цей розлад, як i ва iншi ментaльнi розлади, мае полкенну природу, коли можуть бути зaдiянi сотнi генiв. Однак дослщження у цьому напрямку продовжуються. Вони спрямова-нi переважно на aнaлiз результaтiв дм певних лiкiв на нейромедiaторнi системи, пов'язaнi з розладом, тобто системи дофамшу, серотонiну та норадрена-лГну [17]. Внaслiдок цього особлива увага надаеть-ся генам, як кодують моноaмiноксидaзу А (МАОА, Xp11.23), катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ; 22q11.1-q11.2) i транспортер серотонiну (SLC6A4, або 5HTT; 17q11.2). До цього часу, внаслГдок незначних о6сягГв ви6Грок (не бтьше кГлькох сотень осГ6) одержан лише суперечливi дaнi, що не дозволяе ¡денти-фiкувaти бодай один ¡з цих генiв.
Досл'дження загальногеномних асоцацй (ДЗГА; genome-wide association studies - GWAS) у ге-нетиц захворювань людини полягае у пошуку зв'язку мГж геномними вaрiaнтaми, найчаслше однонукле-отидними полiморфiзмaми (ОНП; single nucleotide polymorphisms - SNPs), та симптомами хвороби. Од-нонуклеотидний полГморФГзм е явищем зaмiни одного нуклеотиду в молекулГ ДНК на ¡нший. Епоха ДЗГА БР почалася у 2007 роц публiкaцiями звтв КонсорцГ-уму ДЗГА Кардифського ушверситету (Wellcome Trust Case Control Consortium GWAS of Bipolar Disorder) [18] та Програми клшГчних дослГджень Нацюнального ¡н-ституту ментального здоров'я США (NIMH intramural program) [19]. У наступному роцГ данГ КонсорцГуму були поеднанш з ¡ншими великими вибфками для здГйснення мета-аналГзу 4387 випадкГв БР i 6209 контрольних оаб. Результат став переломним моментом у галузГ вивчення БР - були виявлеш варГан-ти гешв ANK3 (10q21) та CACNA1C (12p13.3), причетн1 до розладу [20]. Ген ANK3 кодуе бток анкГрин G, який бере участь у формуванш початкового сегменту аксона. Його мутаци причетш, крГм БР, до 18 захворювань, серед яких шизофрешя, розлади сну, онкопа-толопя тощо. Ген CACNA1C кодуе бток, який входить
до складу кальщевих юнних каналiв. Його мутаци причетш, KpiM БР, до 30 захворювань, зокрема до шизофренп, ептепси, катаракти тощо [21].
^зшше були здшснеш численнi ДЗГА БР в попу-ляцiях рiзних груп населення, в тому чи^ европей-ських i африканських американщв, нiмцiв, японцiв, китайцiв, норвежцiв, iсландцiв, болгар, канадцiв та британщв [22]. На увагу заслуговують лише два i3 цих дослщжень, якi проаналiзували великi об'еднанi ви-бiрки i одержали достовiрнi результати. Наприклад, Робоча група з БР Консорщуму психiатричних ДЗГА (Psychiatric GWAS consortium BPD Working Group) здшснила аналiз близько 12 тис. випадшв розладу та 52 тис. оаб контролю, тдтвердила причетнiсть до БР гена CACNA1C i виявила дост^рний зв'язок гена ODZ4 (11q14.1) iз цим розладом [23]. Ген ODZ4 (шша назва TENM4) кодуе бток, який бере участь у розвитку нейрошв та мiелiнiзацiï аксонiв. На цей час вщомо, що його варiанти причетнi, крiм БР, лише до мюпатп [21]. Пiзнiше мета-аналiз на основi наявних наборiв даних по 7773 випадках розладу та 9883 оаб контролю показав причетшсть до БР гена TRANK1 (3p22.2), який кодуе бток, чутливий до проптвале-рiановоï кислоти [24]. Поки-що не виявлено причет-нiсть цього гена до шших захворювань [21].
Нещодавне обстеження великоУ об'еднаноУ вибiр-ки з 9747 випадкiв БР та 14278 оаб контролю вияви-ло 56 доа^рних ОНП у п'яти геномних локусах [25], серед яких були 3 гени, ANK3, ODZ4 i TRANK1, щен-тифтоваш рашше [23,24]. У одному iз двох нових локусiв виявлено ген ADCY2 (5p15.31). У iншому ло-кусi (6q16.1) певний ген щентифтувати не вдалося. Продукт гена ADCY2 в^грае ключову роль у шляху рецепторiв, якi зв'язують G протеУн, що робить його причетним до БР, бо цей шлях е сптьним для рiзних нейромедiаторiв, у тому чи^ дофамiну, норадрена-лшу та серотонiну. Крiм БР, варiанти гена ADCY2 при-четнi до двох форм артриту [21].
Протягом останшх дектькох рокiв здшснюеть-ся функцюнальний аналiз алелiв ризику, виявлених ДЗГА, таких як CACNA1C, ANK3 i ODZ4 [22]. У цьому напрямку вельми плщним був мета-аналiз об'еднаноУ вибiрки загальним обсягом 8760 випадшв БР та 11763 оаб контролю, здшснений Дж. Нюрбергером iз колегами [26]. При цьому виявлено 9 гешв, ям екс-пресуються в дорсолатеральнiй зонi префронтальноУ кори пацiентiв з БР, та 6 шляхiв, причетних до БР, а саме шляхи сигналiзацiï рецепторiв глутамату, кор-тикотропного гормону, ендотелшу 1, фосфолiпази С, Р-адреналшу та ппертрофп мiокарду. Такi дослщжен-ня можуть в^гравати ключову роль у визначенш напрямку патофiзiологiчних дослщжень БР.
Увагу дослiдникiв привертають також циркадш гени, оскiльки близько чверт пацiентiв з БР мають депресивш епiзоди, якi залежать вiд добового ритму i значно ускладнюють перебк захворювання. На сьогодшшнш день доступш лише двi публтацп, присвяченi дослщженням генетичних механiзмiв циркадностi БР. У першш з них повiдомляеться про доа^рну причетнiсть до сезонностi машакальних епiзодiв iнтрона гена ядерного фактора 1А NF1A (1p31.3) [27]. Цей фактор бере участь у транскрипци та реплтаци ДНК. Зв'язкiв гена NF1A з шшими захво-рюваннями не виявлено [21]. Автори другоУ публи кацп на 269 патентах iз БР дослiдили 21 циркадний
ген i 3 гени мелатоншового шляху з метою пошуку в них ОНП, причетних до БР [28]. Виявлено 5 ОНП у ген NPAS2 (2q11.2) та 1 ОНП у геш CRY2 (11p11.2), ям досговiрно причетнi до залежносл перюдичнос-тi епiзодiв у БР вщ добового ритму. Ген NPAS2 кодуе нейронний бток 2, який бере участь у забезпеченн1 зворотного зв'язку мiж нейронами. ^м БР, вш при-четний до 19 захворювань, серед яких шизофрешя, аутизм, глибокий депресивний розлад, онкопато-лопя тощо [21]. Ген CRY2 функцюнуе в уах тканинах тта i кодуе бiлок криптохром-2, який бере участь у регуляци функцш свiтлозалежних бiлкiв та збережен-ш добовоУ ритмiчностi. Крiм БР, вш причетний до 7 захворювань, у тому чи^ до псорiазу, артриту та онкопатологи [21]. У цьому ж дослщженш [28] виявлено адитивну взаемодш мiж одним iз ОНП гена NPAS2 (rs6738097) та ОНП у геш CRY2 (rs1554338). Пкля корекци даних за Бонферрош достовiрно зв'язаним iз БР залишився тiльки один ОНП у геш
NPAS2 (^6738097), який можна використовувати як бюмаркер залежностi БР вщ порушення добового ритму.
Висновки. Найбтьш ефективною технологieю до-слiдження генетики БР виявилася технолопя досли дження загальногеномних асощацш, за допомогою якоТ на великих об'еднаних вибiрках пащенлв з БР та контрольних оаб на цей час щентифтовано 5 гешв ^К3, CACNA1C, ODZ4, TRANK1, ADCY2), мутаци яких безпосередньо причетш до ризику розвитку цього розладу. К^м того, щентифтовано ОНП в трьох цир-кадних генах (NF1A, CRY2, NPAS2), ям впливають на добовий ритм змши епiзодiв бтолярного розладу. Показано, що ОНП ге6738097 у генi NPAS2 можна використовувати як бюмаркер залежносл БР вщ порушення добового ритму.
Перспективи подальших дослiджень. У план на-ступних розвiдок - дослiдження генетики глибокого депресивного розладу i шизофрени.
flrrepaTypa
1. Kang HJ, Kawasawa YI, Cheng F, Zhu Y, Xu X, Li M, et al. Spatio-temporal transcriptome of the human brain. Nature. 2011 Oct 26;478(7370): 483-9.
2. Pomohaibo VM, Berezan OI, Petrushov AV. Henetyka rozladiv autystychnoho spektru. Svit medytsyny ta biolohii. 2017;1(59):208-12. [in Ukrainian].
3. Pomohaibo VM, Berezan OI, Petrushov AV. Henetyka spetsyfichnoho rozladu navchannia. Psykholohiia i osobystist. 2018;2(14):197-207. [in Ukrainian].
4. Pomohaibo VM, Berezan OI, Petrushov AV. Henetyka syndromu defitsytu uvahy z hiperaktyvnistiu. Psykholohiia i osobystist. 2018;1(13):171-82. [in Ukrainian].
5. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013. 992 p.
6. Ferrari AJ, Stockings E, Khoo JP, Erskine HE, Degenhardt L, Vos T, et al. The prevalence and burden of bipolar disorder: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Bipolar Disorders. 2016;18(5):440-50.
7. Kerner B. Genetics of bipolar disorder. The Application of Clinical Genetics. 2014 Febr;7:33-42.
8. 8. Mahon K, Burdick KE, Malhotra AK. Heritability of Bipolar Disorder. In: Bipolar disorder in youth. Eds. Strakowski SM, DelBello MP, Adler CM. NY: Oxford University Press; 2015. 402 p.: 94-108.
9. Emiroglu FNI, Diler RS. Pediatric bipolar disorders: from the perspective of Turkey. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;18(3):206-14.
10. Geller B, Tillman R, Bolhofner K, Zimerman B, Strauss NA, Kaufmann P. Controlled, blindly rated, direct interview family study of a prepubertal and early adolescent bipolar I disorder phenotype: morbid risk, age at onset, and comorbidity. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(10):1130-8.
11. Faraone SV, Glatt SJ, Tsuang MT. The genetics of pediatric-onset bipolar disorder. Biol. Psychiatry. 2003;53(11):970-7.
12. Kassem L, Lopez V, Hedeker D, Steele J, Zandi P. Bipolar Disorder Consortium NIMH Genetics Initiative, et al. Familiality of polarity at illness onset in bipolar affective disorder. Am J Psychiatry. 2006 Oct;163(10):1754-9.
13. Fisfalen ME, Schulze TG, DePaulo JR Jr, DeGroot LJ, Badner JA, McMahon FJ. Familial variation in episode frequency in bipolar affective disorder. Am J Psychiatry. 2005;162(7):1266-72.
14. Saunders EH, Scott LI, McInnis MG, Burmeister M. Familiality and diagnostic patterns of subphenotypes in the National Institutes of Mental Health bipolar sample. Am J Med Genet B Neuropsychiatr. Genet. 2008;147B(1):18-26.
15. Kieseppä T, Partonen T, Haukka J, Kaprio J, Lönnqvist J. High concordance of bipolar I disorder in a nationwide sample of twins. Am J Psychiatry. 2004 Oct;161(10):1814-21.
16. McQueen MB, Devlin B, Faraone SV, Nimgaonkar VL, Sklar P, Smoller JW, et al. Combined analysis from eleven linkage studies of bipolar disorder provides strong evidence of susceptibility loci on chromosomes 6q and 8q. Am J Hum Genet. 2005;77:582-95.
17. Craddock N, Sklar P. Genetics of bipolar disorder: successful start to a long journey. Trends Genet. 2009;25(2):99-105.
18. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007 Jun 7;447(7145):661-78.
19. Baum AE, Akula N, Cabanero M, Cardona I, Corona W, Klemens B, et al. A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder. Mol Psychiatry. 2008;13(2):197-207.
20. Ferreira MA, O'Donovan MC, Meng YA, Jones IR, Ruderfer DM, Jones L, et al. Collaborative genomewide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder. Nature Genetics. 2008;40(9):1056-8.
21. Human Gene Database [Internet]. 2017 [cited 2018 Jan 10]. Available from: http://www.genecards.org; http://www.malacards.org
22. Shinozaki G, Potash JB. New developments in the genetics of bipolar disorder. Curr Psychiatry Rep. 2014 Nov;16(11):493.
23. Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group. Large-scale genome-wide association analysis of bipolar disorder identifies a new susceptibility locus near ODZ4. Nat Genet. 2011 Sep 18;43(10):977-83.
24. Chen DT, Jiang X, Akula N, Shugart YY, Wendland JR, Steele CJM, et al. Genome-wide association study meta-analysis of European and Asian-ancestry samples identifies three novel loci associated with bipolar disorder. Mol Psychiatry. 2013;18(2):195-205.
25. Mühleisen TW, Leber M, Schulze TG, Strohmaier J, Degenhardt F, Treutlein J, et al. Genome-wide association study reveals two new risk loci for bipolar disorder. Nat Commun. 2014 Mar 11;5:3339.
26. Nurnberger JI Jr, Koller DL, Jung J, Edenberg HJ, Foroud T, Guella I, et al. Identification of pathways for bipolar disorder: a meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2014;71(6):657-64.
27. Lee HJ, Woo HG, Greenwood TA, Kripke DF, Kelsoe JR. A genome-wide association study of seasonal pattern mania identifies NF1A as a possible susceptibility gene for bipolar disorder. J Affect Disord. 2013;145(2):200-7.
28. Geoffroy PA, Lajnef M, Bellivier F, Jamain S, Gard S, Kahn JP, et al. Genetic association study of circadian genes with seasonal pattern in bipolar disorders. Sci. Rep. 2015;5(Art, 10232). 8 p.
ГЕНЕТИКА Б1ПОЛЯРНОГО РОЗЛАДУ
Помогайбо В. М., Березан О. I., Петрушов А. В.
Резюме. Бтолярний розлад (БР), або манiакально-депресивний психоз е одним iз тяжких i поши-рених психiатричних захворювань. Вш належить до хвороб iз спадковою схильшстю, що свiдчить про можливiсть успiшного лiкування його деяких форм. Для вивчення генетики БР найбшьш ефективною вия-вилася технологiя дослщження загальногеномних асоцiацiй, за допомогою якоТ на цей час iдентифiковано 5 гешв (ANK3, CACNA1C, ODZ4, TRANK1, ADCY2), мутацп яких безпосередньо причетш до ризику БР. Виявле-но також 6 функцюнальних шляхiв сигналiзацiТ рецепторiв, порушення яких може викликати схильшсть до БР. Такi дослщження можуть вiдiгравати ключову роль у визначенш напрямку розробки ефективних методiв лiкування БР. Крiм того, щентифтовано однонуклеотиднi полiморфiзми в 3 циркадних генах (NF1A, CRY2, NPAS2), ям впливають на добовий ритм змши епiзодiв БР.
Ключовi слова: бтолярний розлад, загальногеномна асощащя, функцiональний шлях, однонуклеотид-ний полiморфiзм, циркадний ген.
ГЕНЕТИКА БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА
Помогайбо В. М., Березан А. И., Петрушов А. В.
Резюме. Биполярное расстройство (БР), или маниакально-депрессивный психоз является одним из тяжелых и распространенных психических заболеваний. Оно относится к болезням с наследственной предрасположенностью, что свидетельствует о возможности успешного лечения некоторых его форм. Для изучения генетики БР наиболее эффективной оказалась технология исследования общегеномных ассоциаций, с помощью которой к настоящему времени идентифицировано 5 генов (ANK3, CACNA1C, ODZ4, TRANK1, ADCY2), мутации которых непосредственно причастны к риску БР. Выявлено также 6 функциональных путей сигнализации рецепторов, нарушение которых может вызвать склонность к БР. Такие исследования могут играть ключевую роль в определении направления разработки эффективных методов лечения БР. Кроме того, идентифицировано однонуклеотидные полиморфизмы в 3 циркадных генах (NF1A, CRY2, NPAS2), которые влияют на суточный ритм чередования эпизодов БР.
Ключевые слова: биполярное расстройство, общегеномная ассоциация, функциональный путь, однону-клеотидный полиморфизм, циркадный ген.
GENETICS OF BIPOLAR DISORDER
Pomohaibo V. M., Berezan O. I., Petrushov A. V.
Abstract. More than 80% of genome genes are involved in development of the human brain that is much greater than the need for the formation of any other organ in human body. Mutations of one or more of these genes may cause brain damage and mental diseases. One of these diseases is bipolar disorder, or manic-depressive psychosis - serious and widespread mental disorder. Currently its global frequency varies from 0.4% to 1.3% according to different sources. The ratio between women and men is 5:4.
Bipolar disorder is a disease with hereditary predisposition. The coefficient of heritability as a fate of the genetic component of the disease is about 46%. Thus, the impact of environmental conditions on risk of the disorder developing reaches 54% that indicates a possibility of successful treatment of some of its forms. The bipolar and related disorders occupy an intermediate position between schizophrenia and other depressive and psychotic diseases. Due to these features, its diagnosis is quite complex and approximate.
To study the genetics of bipolar disorder there are used genealogical methods (family, twin, and adoption studies), linkage studies, a search of candidate genes, genome-wide association studies its.
Genome-wide association studies and meta-analysis of experimental data are most effective research technology. Making use of this technology, 5 genes (ANK3, CACNA1C, ODZ4, TRANK1, ADCY2), whose mutations are directly involved in the risk of developing the disease, have been identified at this time in large combined samples of patients with bipolar disorder and controls. The ANK3 gene (10q21) encodes the ankyrin G protein, which is involved in formation of an initial axon segment. The CACNA1C gene (12p13.3) encodes a protein that is part of the calcium ion channels. The ODZ4 gene ((11q14.1)) encodes a protein that is involved in the development of neurons and axonal myelinization. The TRANK1 gene (3p22.2) encodes a protein that is sensitive to propylvaleric acid. The ADCY2 gene (5p15.31) encodes the membrane adenylate cyclase enzyme, which plays a key role in the pathway of receptors of a number of neurotransmitters. There are also 9 genes that are expressed in the dorsolateral zone of the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and 6 functional pathways that can cause susceptibility to disorder, namely, signaling pathways of glutamate, corticotropic hormone, endothelin 1, phospholipase C, p-adrenaline receptors and myocardial hypertrophy. These data can play a key role in determining the direction of pathophysiological research to develop effective methods for treatment of bipolar disorder.
In addition, single-nucleotide polymorphisms have been identified in 3 circadian genes (NF1A, CRY2, NPAS2) that affect the daily rhythm of changing episodes of the disease. The product of the NF1A gene (1p31.3) is involved in the DNA transcription and replication. The CRY2 gene (11p11.2) expresses in all body tissues and encodes cryptocchrome-2 protein, which is involved in regulating the functions of light-dependent proteins and preserving daily rhythmicity. The NPAS2 gene (2q11.2) encodes a protein that is involved in providing feedback between neurons. There is shown that single-nucleotide polymorphism rs6738097 in the NPAS2 gene can be used as a biomarker of bipolar disorder dependent on disruption of the daily rhythm.
Key words: bipolar disorder, genealogical method, clutch group, candidate gene, general genetic association, meta-analysis, functional pathway, circadian gene, single nucleotide polymorphism.
Рецензент - проф. Литвиненко Н. Д.
Стаття наджшла 09.11.2018 року
