ГЕНЕТИЧНА ДЕТЕРМіНОВАНіСТЬ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ОЖИРіННЯ У ХВОРИХ НА АРТЕРіАЛЬНУ ГіПЕРТЕНЗіЮ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.12-008.331.1 - 056.5 Дудченко 1.О.

ГЕНЕТИЧНА ДЕТЕРМ1НОВАН1СТЬ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ОЖИР1ННЯ У ХВОРИХ НА АРТЕР1АЛЬНУ Г1ПЕРТЕНЗ1Ю

Сумський державний уыверситет

Одну з основних ланок патогенезу ожирiння та артерiальноУ ainepmeH3i'i (АГ) займае симпато-адреналова система, складовою якоУ е функцонування ß1-адренорецепторiв та G-бтюв, тому досл'дження полiморфiзмiв Arg389Gly гену ß1-адренорецептор'\в (ADRß1) та Т393С гену а-субодиниц G-б'тку (GNAS1) стае досить актуальним при визначенн ризику розвитку ожирiння. Мета досл'дження. Визначити ризик розвитку ожирiння у хворих на АГ залежно в'д пол1'морф1'зм1в Arg389Gly гену ADRß1 та Т393С гену GNAS1. Матер'али та методи. У досл'дженн брало участь 166 пацiентiв iз АГ. Полiморфiзми генв визначали за допомогою пол'шеразно'У ланцюговоУ реакцУУ з подальшим анал'зом рестрикцйних фрагмент'¡в. Статистичний аналiз проводили за допомогою програми SPSS Statistics-21. Результати. При анал'з розподту генотипв Т393Т, Т393С, С393С та алелiв Т/С за пол1'морф1'змом GNAS1 статистично значущоУ рiзницi у хворих на АГ iз надлишковою масою тла та ожирiнням в'дносно пацiентiв з нормальною масою тла не виявлено (р>0,05, за Х2-критер'ем). У хворих на АГ з генотипами Arg389Arg + Arg389Gly ризик мати надлишкову масу тта вищий порiвняно iз носями генотипу Gly389Gly (ВШ=3,59, 95% Д1 1,31-9,79; p=0,01). У цих же хворих i ризик мати ожирiння також вищий, нiж у носив генотипу Gly389Gly (Вш=4,06, 95% Д1 1,4911,04; p=0,004). Висновки. Ризик розвитку ожирiння у хворих на АГ не залежить в'д полiморфiзму Т393С гену GNAS1. У хворих на АГ, що е ношми алелю Arg гену ADRßi, ризик розвитку ожирiння вищий, нiж у носив алелю Gly.

Ключов1 слова: ожирЫня, артер1альна ппертенз1я, пол1морф1зм геыв, ß-i-адренорецептори, G-бток

НДР №011U004928: «Особливот перебiгу та лкування хвороб внутрiшнiх органiв пiд впливом шюдливих факторiв внутрiшнього середовища та ожирiння», а також НДР за № 0110U005038 «Роль алельного полiморфiзму ashis патологiчних процеав i хвороб»

Проблема генетичноТ детермшованосп ризику розвитку ожиршня останшм часом привертае все бтьше уваги науков^в. Одне з повщних мюць серед цих дослщжень займае визначення полiморфiзму гешв. Паралельно актуальним е i дослщження взаемозв'язку ожиршня та артерiальноТ ппертензп (АГ), так як при поеднанн даних захворювань попршуеться Тх кл^чний переб^ та знижуеться ефективнють лкування [1-3]. Одну з основних ланок патогенезу ожиршня та АГ займае симпато-адреналова система, складовою якоТ е функцюнування p1-адренорецепторiв та G-бшмв, тому дослщження полiморфiзмiв Arg389Gly гену p1-адренорецепторiв (ADRp1) та Т393С гену а-субодиниц G-бiлку (GNAS1) стае досить актуальним.

Основна проблема полягае в тому, що носи алеля Агд389 ADRp1 та алеля Т393 GNAS1 мають пщвищену активнють адентатциклази, що призводить до збтьшення утворення ци^чного аденозинмонофосфату та, вщповщно, бтьшоТ активност рг адренорецепторiв, унаслщок чого вщбуваеться пщвищення лiполiзу та гальмування лтогенезу у жировш тканин [4, 5]. Однак вчеш, при дослщжены впливу даних полiморфiзмiв, отримали суперечливi результати.

Мета дослщження

Визначити ризик розвитку ожиршня у хворих

на АГ залежно вщ полiморфiзмiв Arg389Gly гену p•гадренорецепторiв та Т393С гену GNAS1.

Матерiали та методи дослщження

У дослщжены брало участь 166 па^енпв i3 АГ. I групу склали 61 патент з надлишковою масою тта, II групу - 68 па^енпв i3 ожирiнням, а групу контролю - 37 па^енпв з нормальною масою тта. Критерп розподту пацiентiв залежно вiд iндексу маси тта (1МТ) вiдповiдали рекомендацiям ВООЗ: 1МТ до 24,9 кг/м2 розцшювався як нормальна маса тiла, 1МТ 25,029,9 кг/м2 - як надлишкова маса тiла, 1МТ бтьший 30,0 кг/м2 - як ожиршня. Полiморфiзми Arg389Gly гену ADRp1 та Т393С гену GNAS1 визначали за допомогою полiмеразноT ланцюговоУ реакцп з подальшим аналiзом рестрикцiйних фрагментiв. Статистичний аналiз проводили за допомогою програми SPSS Statistics-21. Порiвняння розподту генотишв та алелiв у пщгрупах проводили за допомогою побудови таблиць спряженост та аналiзу %2-критерш (метод ^рсона). Для аналiзу ризику розвитку ожиршня використовували показник вщносношення шанав (ВШ) з уточненням довiрчого штервалу (Д1) та показника статистичноУ значущост (p<0,05).

Результати дослiдження та 1х обговорення

На початку дослiдження нами був проведений аналiз впливу полiморфiзму Т393С

гену GNAS1 на ризик розвитку надлишковоТ генотишв Т393Т, Т393С, С393С гену GNAS1 у маси тта та ожиршня у хворих на АГ. Для цього групах дослщження (табл.1). першочергово ми проаналiзували розподiл

Таблиця 1

Частота генотипiв за nолiморфiзмом Т393С гену а-субодиниц G-блку у хворих на артерiальну гпертензю залежно вiд iндексу маси тпа

Ген Генотип Група контролю 1група II гр упа

n % n % n %

GNAS1 T393T 12 32,4 18 29,5 33 48,5

T393C 22 59,5 31 50,8 27 39,7

C393C 3 8,1 12 19,7 8 11,8

Разом 37 100 61 100 68 100

При аналiзi розподту генотитв даного полiморфiзму статистично значущоТ рiзницi у хворих на Аг з надлишковою масою тiла та ожирiнням вiдносно па^енпв з нормальною масою тiла не виявлено (р=0,3 та р=0,15 вщповщно, за %2-критерiем).

Частота

Аналiзуючи частоту алелiв у пацieнтiв з надлишковою масою тта та ожиршням вiдносно частоти алелiв у пацieнтiв з нормальною масою тта, статистично значимоТ рiзницi також не виявлено (р=0,32 та р=0,36 вiдповiдно, за X2-критерiем) (табл. 2).

Таблиця 2

ie за nолiморфiзмом Т393С гену а-субодиниц G-блку у хворих на артерiальну гпертензю залежно eid ндексу маси т'па

Ген Алел1 Група контролю Iгрупа II гр упа

n % n % n %

GNAS1 T 46 62,2 67 54,9 93 68,4

C 28 37,8 55 45,1 43 31,6

Тобто, необхщно зазначити, що ризик розвитку надлишковоТ маси тта та ожиршня у хворих на АГ не залежить вщ полiморфiзму T393C гену GNAS1, що вщповщае даним отриманим Terra S.G. et al. (2005) [6].

На наступному етап нашого дослщження було проведено аналiз полiморфiзму Arg389Gly гену ADRß1. При аналiзi даного полiморфiзму у хворих на АГ було виявлено певну залежнють (табл. 3).

У хворих на АГ з надлишковою масою тта та ожиршням генотипи Arg389Arg та Arg389Gly

Частота

зус^чаються часпше, шж у хворих на АГ з нормальною масою тта (р=0,04 та р=0,02 вщповщно, за %2-критер1ем). ^м того, у хворих на АГ з генотипами Arg389Arg + Arg389Gly ризик мати надлишкову масу тта вищий вщносно носив генотипу Gly389Gly (ВШ=3,59, 95% Д1 1,31-9,79; p=0,01). У цих же хворих i ризик мати ожирiння також вищий, вщносно носив генотипу Gly389Gly (ВШ=4,06, 95% Д1 1,49-11,04; p=0,004).

Таблиця 3

inie за полiморфiзмом Arg389Gly гену ßrадренорецеnторiв на артерiальну гпертензю залежно eid iндексу маси тта

Ген Генотип Група контролю I г рупа II група

n % n % n %

ADRß1 Arg389Arg 12 32,4 28 45,9 28 41,2

Arg389Gly 12 32,4 25 41,0 32 47,1

Gly389Gly 13 35,2 8 13,1 8 11,8

Разом 37 100 61 100 68 100

При проведены аналiзу розподту алелiв у хворих на АГ з нормальною масою тта (р=0,01 групах дослщження визначено також, що Arg та р=0,02 вщповщно, за х2-критер!ем) (табл. 4). алель часпше зус^чаеться у па^ен^в з надлишковою масою тта та ожиршням, шж у

Таблиця 4

Частота алелiв за nолiморфiзмом Arg389Gly гену ßrадренорецеnторiв у хворих на артер'альну гпертензю залежно eid iндексу маси т'па

Ген Алелi Група контролю Iгрупа II група

n % n % n %

ADRß1 Arg 36 48,6 81 66,4 88 64,7

Gly 38 51,4 41 33,6 48 35,3

Доведено, що ризик мати надлишкову масу тта у носив алелю Arg вищий, шж у носив алелю Gly (ВШ=2,09, 95% Д1 1,16-3,76; р=0,01) i, в тому числ^ ризик мати ожиршня у хворих на АГ вищий у носив алелю Arg порiвняно iз ноаями алелю Gly (ВШ=1,94, 95% Д1 1,09-3,44; р=0,02).

Отже, отримаш результати щодо ризику розвитку налишковоТ маси тта та ожиршня у хворих на АГ подтвердили, що у па^ен^в iз генотипами Arg389Arg + Arg389Gly ризик мати надлишкову масу тта та ожиршня вищий порiвняно iз ноаями генотипу Gly389Gly.

Вщповщно, ризик мати надлишкову масу тта та ожирiння у носив алелю Arg також вищий, нiж у носив алелю Gly, що пщтверджуеться i дослiдженнями Удовиченко М.М. (2011), Dionne I.J. et al. (2002) [7, 8].

Висновки

Ризик розвитку ожиршня у хворих на АГ не залежить вщ полiморфiзму Т393С гену GNAS1. У хворих на АГ, що е ноаями алелю Arg гену ADRpi, ризик розвитку ожиршня вищий порiвняно iз ноаями алелю Gly. Приймаючи до уваги цей факт, аналiз полiморфiзму Arg389Gly гену ADRp1 е перспективним при дослщженш важкостi клiнiчного перебiгу ожиршня.

Лтература

1. Ковалева О.Н. Влияние избыточной массы тела, ожирения и абдоминального типа распределения жировой ткани на формирование гипертрофии левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией / О.Н. Ковалева, Д.И. Сорокин, Т.В. Ащеулова // Укра'шський кардюлопчний журнал. - 2009. -№ 2. - С. 39-44.

2. Шилов А.М. Ожирение и артериальная гипертензия [Електронный ресурс] / А.М. Шилов, А.Ш. Авшалумов, А.С. Галанова [и др.] // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - Режим доступа.: http://www.lvrach.ru/2008/02/4826919/ (28.02.2008)

3. Rabmouni K. Obesity - associated hypertension. New insights into mechanisms / K. Rabmouni, M.L.G. Correia, W.G. Haynes [et al.] // Hypertension. - 2005. - № 45. - P. 9-14.

4. Рудык Ю.С. Влияние полиморфизма генов адренорецепторов на развитие сердечно-сосудистой патологии и эффективности Р^дреноблокаторов [Електронный ресурс] / Ю.С. Рудык,

H.А. Кравченко, С.В. Виноградова // Практическая ангиология. - 2008. - № 2 (13). - Режим доступа: http://angiology.com.ua/article/131 .html

5. Taylor M.R.G. Pharmacogenetics of the human beta-adrenergic receptors / M.R.G. Taylor // The Pharmacogenomics Journal. -2007. - № 7. - Р. 29-37.

6. Terra S.G. Association between beta-adrenergic receptor polymorphisms and their G-protein-coupled receptors with body mass index and obesity in women: a report from the NHLBI-sponsored WISE study / S.G. Terra, S.P. McGorrey, R. Wu [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2005. - Vol. 29, № 7. - P. 746-754.

7. Удовиченко М.М. Частота встречаемости полиморфизма гена р1-адренорецепторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от нарушений углеводного обмена / М.М. Удовиченко // Укра'нський терапевтичний журнал. - 2011. - № 1. - С. 28-32.

8. Association between obesity and a polymorphism in the beta(1)-adrenoreceptor gene (Gly389Arg ADRB1) in Caucasian women /

I.J. Dionne, M.J. Garant, A.A. Nolan [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2002. - Vol. 26, № 5. - P. 633-639.

Реферат

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДЕТЕРМИНИРОВАННОСТЬ РИСКА РАЗВИТИЯ ОЖИРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Дудченко И.А.

Ключевые слова: ожирение, артериальная гипертензия, полиморфизм генов, P-i-адренорецепторы, G-белок

Одно из основных звеньев патогенеза ожирения и артериальной гипертензии (АГ) занимает симпато-адреналовая система, составляющей которой является функционирование р1-адренорецепторов и G-белков, поэтому исследование полиморфизмов Arg389Gly гена р1-адренорецепторов (ADRp1) и Т393С гена а-субъединицы G-белка (GNAS1) становится весьма актуальным при определении риска развития ожирения. Цель исследования. Определить риск развития ожирения у больных Аг в зависимости от полиморфизмов Arg389Gly гена ADRp1 и Т393С гена GNAS1. Материалы и методы. В исследовании принимали участие 166 пациентов с АГ. Полиморфизмы генов определяли с помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом рестрикционных фрагментов. Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS Statistics 21. Результаты . При анализе распределения генотипов Т393Т, Т393С, С393С и аллелей Т/С за полиморфизмом GNAS1 статистически значимой разницы у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением относительно пациентов с нормальной массой тела не выявлено (р>0,05, по х2-критерию). У больных АГ с генотипами Arg389Arg + Arg389Gly риск иметь избыточную массу тела выше, чем у носителей генотипа Gly389Gly (ОШ=3,59, 95% ДИ 1,31-9,79; p=0,01). У этих же больных и риск иметь ожирение также выше, чем у носителей генотипа Gly389Gly (ОШ=4,06, 95% ДИ 1,49-11,04; p=0,004). Выводы. Риск развития ожирения у больных АГ не зависит от полиморфизма Т393С гена GNAS1. У больных АГ, которые являются носителями аллеля Arg гена ADRp1, риск развития ожирения выше, чем у носителей аллеля Gly.

Summary

DETERMINISTIC GENETIC PREDISPOSITION TO OBESITY IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION Dudchenko I. A.

Key words: genetic determinism, genetic predisposition, risk factors, obesity, arterial hypertension.

The problem of genetic determinism for obesity risks has recently attracted increasing attention of researchers. The determining of gene polymorphism takes one of the relevant places among these studies. In parallel, it is urgent to study the relationship between obesity and arterial hypertension (AH), since the combination of these diseases worse their clinical course and reduces the effectiveness of treatment. One of the main pathogenetic mechanisms of obesity and hypertension is sympathoadrenal system, and the functioning of p1-adrenergic receptors and G-proteins within it is of great importance. Therefore the study of gene polymorphisms Arg389Gly p1-adrenoceptor (ADRp1) and T393S а subunit gene G protein (GNAS1) becomes very relevant.