CC BY
81
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТИПИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ИОННЫХ КАНАЛОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
Качнов В.А., Тыренко В.В., Колюбаева С.Н., Бологов С.Г., УДК: 616.12-084:575.113.12
Кольцов А.В., Синопальников Д.О., Рудченко И.В.
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
GENETIC TYPING OF DISEASES OF ION CHANNELS IN THE PREVENTION OF SUDDEN CARDIAC DEATH
Kachnov V.A., Tyrenko V.V., Kolubaeva S.N., Bologov S.G., Koltsov A.V., Sinopalnikov D.O., Rudchenko I.V.
Ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире погибают около 17 млн человек, из них до 25% становятся жертвами внезапной сердечной смерти (ВСС). Риск ВСС выше у мужчин и увеличивается с возрастом в связи с большей распространенностью ИБС среди пожилых лиц. Число случаев ВСС варьирует от 1,40 на 100 000 населения в год у женщин до 6,68 на 100 000 человек в год у мужчин. Число случаев ВСС среди молодых лиц составляет 0,46-3,7 на 100 000 населения в год, что трансформируется примерно в 1100-9000 смертей в Европе и 800-6200 смертей в США каждый год. В течение последних десяти лет проведен ряд эпидемиологических исследований, в которых показано, что частота встречаемости ВСС составляет 50-100 эпизодов на каждые 100 000 смертей [1-7]. В то же время данные официальных статистических отчетов в РФ не содержат информации относительно ВСС в структуре смертности населения России. Первые эпидемиологические исследования ВСС на территории бывшего СССР были выполнены в 70-х годах прошлого столетия в рамках программы ВОЗ «Регистр острого ИМ». На 100 000 населения г. Москвы было зарегистрировано 78 внезапных смертей у мужчин и 37 - у женщин. Чуть позже сходные данные были получены и в Новосибирске, и Вологде. Эти исследования выявили ряд эпидемиологических особенностей: в частности, они установили отчетливую ассоциацию ВСС с распространенностью инфаркта миокарда, а также явное преобладание ВСС у мужчин по сравнению с женщинами. Соотношение внезапно умерших мужчин и женщин составило 2,1-6,6:1. Недавно закончившееся крупное отечественное исследование РЕЗОНАНС, проведенное в трех российских городах (Рязань, Воронеж, Ханты-Мансийск) и включавшее популяцию больных ИБС численностью 285 736 человек, было спланировано с целью уточнения распространенности ВСС, а также качества диагностики и статистического учета ВСС в медицинских учреждениях. Частота ВСС на фоне ИБС составила в мужской популяции 69 случаев на 100 000 мужского населения в год, в женской - 26 на 100 000 женского населения в год. Однако
более детальный дополнительный анализ медицинской документации, опроса родственников, свидетелей смерти, а также лечащих врачей и врачей из бригад скорой медицинской помощи привел к выводу, что уточненная частота ВСС выше зарегистрированного официального уровня в 2,3 раза у мужчин и в 2,8 раза у женщин и составляет, соответственно, 156 и 72 случая на 100 000 населения в год. Таким образом, в отечественном практическом здравоохранении не выявляется каждый второй случай ВСС у больных ИБС мужского пола, и 2/3 - у больных ИБС женского пола, что приводит к недооценке вероятности развития ВСС в популяции [8].
В настоящее время под термином «внезапная смерть» понимают непредвиденное смертельное событие, не связанное с травмой и возникающее в течение 1 часа с момента появления симптомов у практически здорового человека. Если смерть наступила в отсутствие очевидцев, к практически здоровым можно отнести лиц с хорошим самочувствием и отсутствием жалоб в течение предшествующих 24 час.
Термин внезапная ВСС применяется в следующих случаях:
• Если врожденное или приобретенное потенциально фатальное заболевание сердца было диагностировано при жизни или
• На аутопсии выявлена патология сердечно-сосудистой системы, способная потенциально быть причиной смерти или
• Если очевидные экстракардиальные причины смерти по данным аутопсии не выявлены, и нарушение ритма служит наиболее вероятной причиной [9].
В обеих возрастных группах (молодые и пожилые лица) установление причины ВСС представляет определенные трудности. Так, в пожилом возрасте возможно сочетание нескольких хронических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и не всегда можно определить, какое из них в большей степени способствовало развитию ВСС. В молодом возрасте причина ВСС может оставаться неясной даже после проведения аутопсии, поскольку некоторые заболевания, например, наследственные каналопатии
Качнов В.А., Тыренко В.В., Колюбаева С.Н., и др.
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТИПИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ИОННЫХ КАНАЛОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
или лекарственные аритмии, не связаны с какими-либо структурными изменениями, и при этом часто являются причиной ВСС в этой возрастной группе [10].
Большинство остановок сердечной деятельности происходит без предшествующих симптомов и почти всегда заканчивается летальным исходом несмотря на проведение реанимационных мероприятий. В связи с этим профилактика ВСС в настоящее время проводится путем имплантации кардиовертера-дефибриллятора у пациентов с высоким риском развития ВСС, к которым относятся наличие кардиомиопатий и снижение фракции выброса левого желудочка. Однако, большое количество случаев ВСС встречается в общей популяции, и у большинства лиц не отмечено предшествующих клинических признаков ССЗ. В связи с этим снижение частоты ВСС лежит не в плоскости реализации профилактических мероприятий и коррекции факторов риска, а в поиске предикторов ее развития, стратификации риска у молодых лиц и возможных путей влияния на предотвращение развития ВСС.
В связи с достаточно большой актуальностью профилактики ВСС в общей популяции Национальным институтом медицины США в 2015 году опубликована «Стратегия для улучшения выживания пациентов с остановкой сердца: время действовать» [11], в которой приведены ряд рекомендаций и практических мероприятий, направленных на повышение эффективности профилактики ВСС:
1. Создание национального регистра по учету эпизодов ВСС для полноценного сбора информации о всех случаях развития ВСС.
2. Тесное взаимодействие медицинских организаций с профессиональными сообществами, различными общественными группами по вопросам обучения первым признакам и симптомам ВСС, оказанию неотложной медицинской помощи, проведению сердечно-легочной реанимации и правилам проведения дефибрилляции при развитии ВСС в общественных местах.
3. Улучшение работы скорой медицинской помощи в вопросах проведения неотложных мероприятий при развитии первых признаков ВСС.
4. Проведение аккредитации врачебного состава по вопросам оказания неотложной помощи при развитии ВСС.
5. Активизация проведения научно-исследовательских работ по изучению патофизиологических аспектов и возможностей медикаментозной профилактики развития ВСС.
6. Создание Национального центра по изучению ВСС.
Таким образом, в США на государственном уровне предложен комплекс мероприятий по изучению причин возникновения, механизмов развития, возможности профилактики и медикаментозной терапии ВСС. В то же время в РФ в настоящее время не существует единого центра по изучению причин возникновения и возможностям профилактики ВСС, а представленные данные
носят разрозненный характер, в связи с чем достаточно проблематично вырабатывать организационные решения по профилактике ВСС на популяционном уровне.
Проведен целый ряд исследований по изучению особенностей развития ВСС. Так, в широко известном Фрамингемском исследовании показано, что риск возникновения ВСС выше в интервале от 7 до 9 часов утра [12], при проведении анализа ВСС в Массачусетсе показано, что она чаще возникает в промежуток времени от 7 до 11 утра. При анализе времени срабатывания имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов, установленных для вторичной профилактики ВСС, показано, что частота их срабатывания выше в утренние часы [13; 14].
Помимо этого, одним из направлений работы ученых по профилактике ВСС в настоящее время является разработка предсказательной модели риска развития ВСС у различных пациентов без клинического диагноза ССЗ. Так, Rajat Deo et al. [10] в 2017 году предложили новую модель оценки риска ВСС, которая была выведена на основании двух больших популяционных исследований - ARIC study (Atherosclerosis Risk in Communities) и CHS (Cardiovascular Health Study) [15; 16]. Это были проспективные когортные исследования, направленные на улучшение понимания риска ССЗ. В исследование ARIC включены 15 792 участника в возрасте от 45 до 64 лет в период 1987-1989 гг., а в исследование CHS включены 5888 участников старше 65 лет. В этот анализ не включались пациенты с ИБС, сердечной недостаточностью или инсультом. Окончательная выборка исследования составила 17 884 участников (13 677 из ARIC и 4207 из CHS). В общей сложности было отмечено 345 эпизодов ВСС. Средний период наблюдения в исследовании ARIC составил 13 лет, за которые случилось 171 эпизод ВСС; в CHS за средний период наблюдения 14 лет, случилось 174 случая ВСС. Средний возраст составил 54±6 лет в ARIC и 72±5 лет в CHS. Большинство составили женщины: 56% ARIC и 61% CHS; афроамериканцев в исследовании ARIC было 26% и 15% в CHS. Предложенная модель по оценке риска ВСС проверена на популяции включенной в эти два анализа, исследователями показано, что риск развития ВСС около 5% является критерием для занесения данных пациентов в категорию очень высокого риска. Наиболее важными переменными в оценке риска ВСС явились следующие показатели: возраст, мужской пол, афроамериканская раса, курение, уровень артериального давления, прием антигипертензивных препаратов, наличие сахарного диабета, уровень натрия и альбумина в крови, расчетная скорость клубочковой фильтрации, длительность корригированного интервала QT по данным ЭКГ. Данная модель хоть и показала свою высокую предсказательную ценность, однако надо понимать, что построена она на основе нероссийской популяции и экстраполирование ее на жителей РФ не совсем правомочно.
Другим направлением поиска предикторов развития ВСС является проведение генетического анализа и поиск генов, ответственных за развитие того или иного заболе-
вания, вызывающего ВСС. Это основано на том, что большинство случаев развития ВСС у пациентов старше 40 лет является результатом вовремя недиагностированной патологии сердечно-сосудистой системы (ССС), а именно различных проявлений ИБС [17; 18], в то время как у лиц младше 35 лет причинами чаще являются различные виды фатальных аритмий без структурной патологии ССС, которые обусловлены наследуемыми генетическими заболеваниями [19]. К таким заболеваниям относятся кардиомиопатии, наследственные первичные аритмии (болезни ионных каналов, каналопатии), синдром ранней реполяризации желудочков и синдром Вольфа-Паркин-сона-Уайта. В последние годы технологический прогресс в сфере генетики облегчил изучение большого количества генов, что позволило сопоставить нескольких ключевых генов с причинами развития ВСС [20].
Наиболее актуально проведение генетического ис-следов ания у молодых лиц с наследств енными первичными аритмиями (болезни ионных каналов, каналопатии), которые являются причинами внезапной сердечной смерти у 2-5% молодых лиц. К ним относятся синдром удлиненного интервала QT, синдром укороченного интервала QT, синдром Бругада и катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия.
1. Синдром удлиненного интервала QT (LQTS).
В 1957 г. впервые был описан случай семейного заболевания врожденной глухоты и удлиненного интервала QT по ЭКГ [21]. У троих детей из этой семьи случилась ВСС в возрасте 4, 5 и 9 лет. В 1958 г. Levine et al. описали случай ВСС у ребенка 8 лет с врожденной глухотой и удлиненным интервалом QT на ЭКГ, при отсутствии других выявленных причин для смерти [22]. Romano et al. [23] и Ward [24] описали увеличение интервала QT у одного из родителей и несколько детей из двух разных семей, все из которых обладали нормальным слухом, но у них отмечались периодические обмороки и случаи ВСС. В 1975 г. был введен термин «синдром удлиненного интервала QT», который включал в себя как синдром Джервелла-Ланге-Нильсена, так и синдром Романо-Уорда.
Синдром LQTS диагностируется при наличии одного из следующих критериев:
1. Корригированный QT (QTc) >480 мс при повторной регистрации ЭКГ в 12 отведениях.
2. Количество баллов по шкале LQTS >3.
3. LQTS диагностируется при наличии подтвержденной патологической мутации LQTS независимо от длительности интервала QT.
4. По данным ЭКГ диагноз LQTS следует рассматривать при наличии QTc >460 мс при повторной регистрации ЭКГ в 12 отведениях у пациентов с синкопальными состояниями неясного генеза или документированной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков в отсутствие заболеваний сердца [9].
LQTS характеризуется удлинением интервала QT и появлением желудочковых аритмий, которые запускают-
ся, главным образом, за счет адренергической активации. Заболевание обычно проявляется в молодом возрасте, ежегодная частота ВСС при отсутствии лечения составляет от 0,33% до 0,9%, а при наличии обмороков ~5%.
Непосредственной причиной смерти при LQTS является полиморфная желудочковая тахикардия типа torsales des pointes, которая быстро трансформируется в фибрилляцию желудочков [25].
В настоящее время показано, что LQTS может быть как врожденным, так и приобретенным. Причинами появления приобретенного LQTS могут являться употребление ряда лекарственных препаратов и нарушение электролитного баланса (гипокалиемии, гипокальциемии и гипомагниемии). К таким наиболее часто используемым лекарственным препаратам относятся: азитромицин, ци-профлоксацин, кларитромицин, дроперидол, эритромицин, ципралекс, фамотидин, флуканазол, левофлоксацин, лоперамид, моксифлоксацин, омепразол и множество других. Как видно из представленного перечня, большинство лекарственных средств могут использоваться пациентами самостоятельно и не всегда удается установить связь их использования с развитием ВСС. Также к удлинению интервала QT может приводить прием наркотических веществ, например, таких как кокаин. Учитывая эти данные, следует соблюдать настороженность при использовании лекарственных средств у пациентов с LQTS и пациентов с пограничным значением интервала QT на ЭКГ.
Врожденный LQTS связан с мутациями в ионных каналов и/или ассоциированных с ними белков [26]. Генетическая гетерогенность LQTS привела к его классификации на подтипы, основанные на генетических локусах. В 1991 г., проведен анализ связей в семьях с многочисленными родственниками, у которых отмечались эпизоды ВСС, был выявлен генетический дефект на маленьком плече 11 хромосомы [27]. В 1994 г., анализ другой когорты больных позволил выявить локусы на 7 и 3 хромосомах. В настоящее время в рамках LQTS выделяют мутации в 19 генах, большинство из которых кодируют субъединицы калиевых, натриевых или кальциевых потенциал-зависимых ионных каналов. 16 мутаций наследуются по аутосомно-доминантному типу (AKAP9, ANK2, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CAV3, KNCE2, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, RYR2, SCN1B, SCN4B, SCN5A и SNTA1), 1 по ауто-сомно-рецессивному типу (TRDN), и 2 по аутосомно-до-минантному и -рецессивному типу (KCNQ1 и KCNE1).
Посредством генетического скрининга у 75-85% больных выявляют патогенную мутацию, и в подавляющем большинстве случаев (90%) это мутации трех основных генов: KCNQ1, KCNH2 и SCN5A [28; 29]. Оставшиеся 16 генетических мутаций встречаются примерно в 10% случаев LQTS [29].
В настоящее время выделяют три типа LQTS: • Аутосомно-доминантный тип (синдром Романо-Уор-да), который включает подтипы LQT1-6 и LQT9-13 и характеризуется изолированным удлинением интервала QT;
Качнов В.А., Тыренко В.В., Колюбаева С.Н., и др.
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТИПИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ИОННЫХ КАНАЛОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
• Аутосомно-доминантный тип с экстракардиальными проявлениями, который подразделяют на следующие подтипы:
- LQT7 (синдром Андерсена-Тавил), при котором удлинение QT сочетается с выраженной и-волной, полиморфной или двунаправленной ЖТ, лицевым дисморфизмом и гипер/гипокалиемическим периодическим параличом;
- LQT8 (синдром Тимоти), для которого характерны удлинение QT, синдактилия, мальформации сердца, расстройства аутистического спектра и дисмор-физм;
• Аутосомно-рецессивный тип (синдром Джервелла-Ланге-Нильсена), для которого характерно выраженное удлинение интервала QT и врожденная глухота [9].
KCNQ1 - ген калиевого канала сердца локализуется на 11 хромосоме в позиции 11р 15.5 и кодирует альфа-субъединицу калиевых каналов и опосредует медленный ток калия. Патологическая мутация этого гена приводит к уменьшению тока калия и увеличению фазы реполяризации, что проявляется удлинением интервала QT [30]. Мутация данного гена проявляется подтипом LQT1.
KCNH2 также кодирует альфа-субъединицу калиевых каналов и опосредует быстрый ток калия, локализуется на 7 хромосоме в позиции 7р35-36. Патологическая мутация этого гена приводит к снижению быстрого тока калия и увеличению фазы реполяризации, что проявляется удлинением интервала QT [31]. Мутация данного гена проявляется подтипом LQT2.
SCN5A - ген натриевого канала, который локализуется на 3 хромосоме в позиции 3р21-24. Патологическая мутация этого гена приводит к увеличению длительности натриевого тока, что проявляется в замедлении реполяризации и удлинение интервала QT [32]. Мутация данного гена проявляется подтипом LQT3.
Остальные известные гены встречаются примерно в 10% случаев LQTS. Ген ANK2, проявляющийся LQT4-под-типом, кодирует белок анкирин-В, который участвует в скоординированной работе №/К-АТФ-азы, №/ Са насоса и рецептора инозитол-трифосфата. В результате мутации гена ANK2 нарушается обмен кальция и происходит нарушение процессов реполяризации [33]. Гены КСОТ1 (LQT5-подтип) и КСОТ2 (LQT6-подтип) кодируют бета-субъединицу калиевого канала. За возникновение LQT7 подтипа (синдром Андерсена-Тавил) ответственна мутация в гене КС№Т2, который участвует в работе калиевого канала. LQT8-подтип (синдром Тимоти) развивается за счет мутации в гене CACNA1C, которая приводит к повышенному притоку кальция, удлинению потенциала действия и появлению различных аритмий. LQT9-подтип развивается в результате мутации в гене СAV3, который кодирует мышечноспецифический белок семьи кавеоли-новых белков, кавеолин-3. В клетке кавеолин собирается в олигомеры, связывает холестерин и липиды в определённых участках клеточной мембраны, что приводит
к формированию кавеол - структур, представляющих собой участки плазматических мембран, одной из функции которых является ток натрия. Мутация в гене СЛУ3 приводит к увеличению позднего тока натрия внутрь клетки [29; 34]. Аналогичный патофизиологический механизм отмечается и при LQT10 и LQT12-подтипах. При LQTW-подтипе происходит мутация в гене SCN4B, который кодирует бета-субъединицу натриевого канала, а при LQT12-подтипе в гене SNTA1, который кодирует белок альфа- 1-синтропин. При LQT11 -подтипе происходит мутация в гене AKAP9, которая приводит к нарушению структуры киназы А и уменьшению медленного тока калия [29]. Мутации в генах CALM1 (LQTM-подтип), CALM2 (LQT^-подтип) и CALM3 (LQTS16-подтип), приводят к нарушению структуры кальмодулина, и нарушению тока кальция [29; 35; 36].
Таким образом, в течение 60 лет с момента первого описания случая удлинения интервала QT, ассоциированного с ВСС, достаточно широко изучены генетические предикторы LQTS. Однако не стоит забывать и о возможности побочного эффекта ряда лекарственных препаратов в возникновении синдрома удлиненного интервала QT, прием которых может вызывать развитие желудочковой тахикардии в варианте «torsades de points», которая приводит к летальному исходу.
2.Синдромукороченного интервала QT (SQTS).
В 2000 г., Gussak et al. сообщили о двух пробандах с идиопатическим семейным постоянным укорочением интервала QT [37]. Три года спустя Gaita et al. описал шесть пациентов из двух неродственных семей с укороченным интервалом QT на ЭКГ, синкопальными состояниями, аритмиями и семейным анамнезом ВСС [38], что послужило поводом для изучения данного заболевания. SQTS является достаточно редкой каналопатией, распространенность которой составляет менее 1 на 10 000 [39; 40]. По гендерному признаку показано, что большинство симптомных пациентов с SQTS являются мужчины [29]. Кроме того, отмечаются некоторые пики заболеваемости: в течение первого года жизни, затем подростковый возраст и еще один пик приходится на пожилой возраст [39; 41].
Согласно современным рекомендациям SQTS диагностируется при наличии уменьшения продолжительности QTc <340 мс. Диагноз SQTS следует рассматривать при продолжительности интервала QTc <360 мс и наличии одного или более из следующих критериев:
- подтвержденная патологическая генетическая мутация;
- случаи выявления SQTS в семье;
- семейный анамнез внезапной смерти в возрасте <40 лет;
- наличие в анамнезе синкопальных состояний неясного генеза или документированной желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков при отсутствии структурных заболеваний сердца [9].
С точки зрения патологической физиологии, SQTS характеризуется уменьшением продолжительности репо-ляризации миокарда, что создает субстрат для развития угрожающих жизни аритмий, как наджелудочковых, так и желудочковых. В 30% случаев пациенты предъявляют жалобы на различные сердцебиения, в 25% отмечают синкопальные состояния и около 20% случаев приходится на фибрилляцию предсердий [29]. SQTS по механизму возникновения может быть как врожденным, так и приобретенным, на фоне гиперкальциемии, гиперкалиемии, ацидоза и приема ряда лекарственных препаратов [42; 43].
Для SQTS характерен аутосомно-доминантный тип наследования. В настоящее время генетические мутации, вызывающие SQTS были верифицированы в шести генах (KCNQ1, KCNH2, КСЩ2, САС^Ю, САСШ2 и CACNA2D1) [29]. Несмотря на то, что заболевание является генетически обусловленным, чувствительность и специфичность проведения генетического скрининга достаточна низка и колеблется от 15% до 40% [44; 45].
Наиболее часто встречающимся подтипом этого заболевания является SQTS1-подтип, который возникает в результате мутации в гене KCNH2, локализованного на 7 хромосоме в позиции 7р35-36. Мутация в данном гене ускоряет ток калия через клеточную мембрану, что приводит к снижению потенциала действия и укорочению интервала QT на ЭКГ [46]. При SQTS2-подтипе мутация в гене KCNQ1 приводит к увеличению скорости медленного тока калия через мембрану клетки и соответственно к укорочению интервала QT [29]. SQTS3-подтип возникает в результате мутации в гене КСВД2, которая также приводит к усилению тока калия. SQTS4- , SQTS5- SQTS6-под-типы соответственно возникают в результате мутаций в генах САС^1С, САСШ2 и CACNA2D1, которые кодируют а1-, в2-и а-2/5 субъединицы кальциевых каналов L-типа, в результате чего нарушается трансмембранный ток кальция и появляется укорочение интервала QT, часто ассоциированное с подъемом сегмента ST, напоминающие ЭКГ картину синдрома Бругада [47].
Заболевание отличается высокой летальностью в любом возрасте, в том числе и у детей в первые месяцы жизни. Вероятность первой остановки сердца в возрасте до 40 лет составляет >40%.
3. Синдром Бругада.
Впервые о синдроме Бругада заговорили в 1992 г., когда братья-кардиологи из Испании П. и Д. Бругада впервые описали клинико-электрокардиографический синдром, объединяющий частые семейные случаи син-копальных состояний или внезапной смерти вследствие полиморфной желудочковой тахикардии, и регистрацию специфического электрокардиографического паттерна, к которому отнесли блокаду правой ножки пучка Гиса и элевацию сегмента ST на ЭКГ [48]. Частота встречаемости синдрома Бругада колеблется от 5 до 20 случаев на 10 тыс. человек, соотношение мужчин и женщин 3:1
соответственно [49]. Как правило, первая манифестация заболевания возникает в период сна, что вероятно обусловлено повышением активности вегетативной нервной системы [50].
В настоящее время синдром Бругада диагностируется у пациентов с элевацией сегмента ST >2 мм с морфологией 1 типа в одном или нескольких правых грудных отведений (V! и/или V2, при наложении их во 2-м, 3-м или 4-м межреберьях), которая регистрируется спонтанно или после медикаментозных провокационных тестов с внутривенным назначением блокаторов натриевых каналов (аймалин, флекаинид или новокаинамид). Непосредственными причинами развития летального исхода при этом синдроме являются фибрилляция желудочков или полиморфная желудочковая тахикардия [50].
Для синдрома Бругада характерен аутосомно-до-минантный тип наследования, а его пенетрантность зависит от возраста и от пола: клинические проявления заболевания чаще наблюдаются во взрослом возрасте и у мужчин (в восемь раз чаще, чем у женщин). Средний возраст на момент развития фибрилляции желудочков около 40 лет, однако фибрилляция желудочков может возникать в любом возрасте, обычно во время отдыха или во сне. Лихорадка, злоупотребление алкоголем и переедание являются триггерными факторами, приводящими к появлению I типа ЭКГ и предрасполагающими к развитию фибрилляции желудочков.
Первым генетическим маркером, ассоциированным с синдромом Бругада, был ген SCN5A, кодирующий а-субъединицу ^-каналов сердечной мышцы [51]. В дальнейшем было открыто более 450 патогенетических вариаций в 24 генах, кодирующих натриевые, калиевые и кальциевые каналы и их структурные белки ^ВСС9, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, FGF12, GPD1L, НСШ, HEY2, KCND2, KCND3, КСШ3, КСОТ5, KCNH2, КСВД8, РКР2, RANGRF, SCN10A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN5A, SEMA3A, SLMAP и TRPM4) [52]. В то же время у 65-70% больных с синдромом Бругада не удается выявить убедительных генетических маркеров заболевания [29].
В развитии синдрома Бругада можно выделить несколько групп генов.
1 группа - гены, кодирующие структуры натриевых каналов, одним из которых является первый выявленный ген - SCN5A, кодирующий а-субъединицу №-каналов. К другим генам относятся SCN1B, SCN2B и SCN3B, которые кодируют в-субъединицу №-каналов, и ген SCN10A, кодирующий нейронную регуляцию №-каналов [53].
2 группа - гены, кодирующие структуры кальциевых каналов, к которым относятся CACNA1C, CANB2b и CACNA2D1. CACNA1C и CACNB2 а1 и в-2 субъединицы кальциевых каналов L-типа, а ген CACNA2D1 а-2/5 субъединицу этих же каналов, что проявляется снижением их функции [54; 55].
3 группа - гены, кодирующие структуры калиевых каналов. К таким генам относится ген KCND3, мутация которого приводит к повышенному току калия в мио-
Качнов В.А., Тыренко В.В., Колюбаева С.Н., и др.
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТИПИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ИОННЫХ КАНАЛОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
карде правого желудочка. Также к таким генам относятся КСШ3, КСШ5, КСВД8 и ряд других [29].
4 группа - гены, кодирующие белки, которые взаимодействуют с натриевыми, кальциевыми и калиевыми каналами. Так ген RANGRF, который кодирует белок MOG1, приводит к уменьшению тока натрия и клиническим проявлениям синдрома Бругада [56]. Ген GPD1L участвует в регуляции тока натрия в сердце и его мутация также может приводить к появлению синдрома Бругада [57].
Таким образом, синдром Бругада является наиболее генетически разнородным заболеванием, что обуславливает целый ряд трудностей в генетической верификации данного заболевания.
4. Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ).
КПЖТ - это наследственное заболевание ионных каналов, клинически характеризующееся полиморфной или двунаправленной желудочковой тахикардией, вызванной физической нагрузкой, которая может перейти в фибрилляцию желудочков. В отличие от синдрома удлиненного QT и синдрома Бругада, это состояние не сочетается с аномалиями на 12-канальной ЭКГ. Провоцирующими факторами развития КПЖТ являются физические нагрузки и эмоциональные переживания. Постановка диагноза КПЖТ представляет определенные трудности в связи с отсутствием каких-либо изменений на ЭКГ и при ЭхоКГ, в связи с чем при подозрении на КПЖТ рекомендуется выполнять стресс-тест, способный выявить предсердные и желудочковые аритмии (двунаправленную или полиморфную желудочковую тахикардию).
В 2001 г. был определен первый ген, кодирующий сердечный рианодиновый рецептор (RYR2) у 4 из 12 про-бандов с типичной КПЖТ при отсутствии структурных аномалий сердца [58]. С этого времени было выявлено около 150 различных мутаций в гене RYR2, которые могут приводить к развитию КПЖТ. Было описано, что генетически дефективные рианодиновые рецепторы сердца способствуют аномальному высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума. Соответственно, потенциальная аритмия вызывается триггерной активностью миокарда, что обусловлено процессами поздней постдеполяризации, которые провоцируются увеличением содержания межклеточного кальция и активизируются адренергической стимуляцией, как, например, во время физической нагрузки.
Другими менее распространенными генами, связанными с КПЖТ являются CASQ2, CALM2, CALM3, TRDN и возможно ANK2, КСВД2 и СЛЬМ1. В настоящее время считается, что мутации в этих генах обуславливают около 5% всех случаев КПЖТ [29]. Мутация в гене CASQ2 наследуется по аутосомно-доминантному, реже по аутосомно-рецессивному типу и отвечает за выработку кальций-сигнальных молекул миокарда [59]. Гены CALM1, CALM2 и CALM3 кодируют белок кальмодулин, который участвует в кальций-зависимой инактивации
кальциевых каналов L-типа и стабилизирует рианодиновые каналы. Таким образом, нарушение структуры кальмодулина приводит к избытку кальция, который может провоцировать КПЖТ [60].
Таким образом, в настоящее время выявлена связь между достаточно большим количеством генетических дефектов и развитием ВСС у молодых лиц, причем ряд генов может играть роль в появлении нескольких кана-лопатий. Так, мутация в генах KCNH2 и CACNA1C может приводить к развитию синдрома укороченного интервала QT, синдрома удлиненного интервала QT и синдрома Бругада. Мутации в генах CACNA2D1 и CACNB2 - синдрома укороченного интервала QT и синдрома Бругада, SCN5A и SCN1B - синдрома удлиненного интервала QT и синдрома Бругада, KCNJ2 - синдрома укороченного интервала QT, синдрома удлиненного интервала QT и катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии, KCNQ1 - синдрома укороченного интервала QT и синдрома удлиненного интервала QT, ANK2, CALM1, CALM2, CALM3, TRDN, RYR2 - синдрома удлиненного интервала QT и катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии.
Учитывая многообразие генетических вариантов, всегда встает вопрос о необходимости и целесообразности проведения генетического типирования в каждом конкретном случае.
На наш взгляд, целесообразно выделить ряд показаний для проведения генетического тестирования, к которым можно отнести:
- наличие ЭКГ признаков синдрома удлиненного или укороченного интервала QT или синдрома Бругада;
- наличие синкопального состояния неясного генеза у молодых лиц;
- документированный эпизод желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков в отсутствие органического заболевания сердца;
- отягощенный семейный анамнез по эпизодам внезапной сердечной смерти;
- назначение на длительный период времени лекарственных препаратов, употребление которых может изменять интервал QT;
- лица, которые по характеру своего профессионального труда подвергаются высокому риску.
В то же время достаточно часто первым клиническим проявлением каналопатий является наступление внезапной сердечной смерти, что обуславливает необходимость разработки некой прогностической модели для расчета риска внезапной сердечной смерти, которая, к сожалению, до настоящего времени не разработана на отечественной популяции.
Литература
1. Nichol, G., Rumsfeld, J., Eigel, B., Abell,a B.S., Labarthe, D., Hong, Y. et al. Essential features of designating out-of-hospital cardiac arrest as a reportable event: A scientific statement from the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; Council on Cardiopulmonary, Perioperative, And Critical Care; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Quality of
Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2008 (117):2299-2308. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.189472.
2. Chugh, S.S., Senashova, O., Watts, A., Tran, P.T., Zhou, Z., Gong, Q. et al. Postmortem molecular screening in unexplained sudden death. J. Am. Coll. Cardiol. 2004(43):1625-1629. DOI: 10.1016/j.jacc.2003.11.052.
3. De Vreede-Swagemakers, J.J., Gorgels, A.P., Dubois-Arbouw, W.I., van Ree, J.W., Daemen, M.J., Houben, L.G. et al. Out-of-hospital cardiac arrest in the 1990's: A population-based study in the maastricht area on incidence, characteristics and survival. J. Am. Coll. Cardiol. 1997(30):1500-1505.
4. Byrne, R., Constant, O., Smyth, Y., Callagy, G., Nash, P., Daly, K. et al. Multiple source surveillance incidence and aetiology of out-of-hospital sudden cardiac death in a rural population in the West of Ireland. Eur. Heart J. 2008( 29):1418—1423. DOI: 10.1093/eurheartj/ehn155.
5. Hua, W., Zhang, L.F., Wu, Y.F., Liu, X.Q., Guo, D.S., Zhou, H.L. et al. Incidence of sudden cardiac death in China: Analysis of 4 regional populations. J. Am. Coll. Cardiol. 2009(54):1110—1118. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.06.016.
6. Eckart, R.E., Shry, E.A., Burke, A.P., McNear, J.A., Appel, D.A., Castillo-Rojas, L.M. et al. Sudden death in young adults: An autopsy-based series of a population undergoing active surveillance. J. Am. Coll. Cardiol. 2011(58):1254—1261. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.01.049.
7. Fishman, G.I., Chugh, S.S., Dimarco. J,P., Albert, C.M., Anderson, M.E., Bonow, R.O. et al. Sudden cardiac death prediction and prevention: Report from a National Heart, Lung, And Blood Institute And Heart Rhythm Society Workshop. Circulation 2010(122):2335-2348. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.976092.
8. Shljahto, E.V., Arutjunov, G.P., Belenkov, Ju.N., Ardashev, A.V. National guidelines for risk assessment and prevention of sudden cardiac death. Archive of internal medicine. 2013(4):5-15 (in Russian). DOI:10.20514/2226-6704-2013-0-4-5-15.
9. Priori, S.G., Blomstrom-Lundqvist, C., Mazzanti, A., Bloma, N., Borggrefe, M., Camm, J. ESC recommendations on treatment of patients with ventricular arrhythmias and prevention of sudden cardiac death 2015. Russian Cardiology Journal 2016,7(135):5-86. (in Russian) DOI: 10.15829/1560-4071-2016-7-5-86.
10. Deo, R., Norby, F.L., Katz, R,, Sotoodehnia, N., Adabag, S., DeFilippi, C.R. et al. Development and Validation of a Sudden Cardiac Death Prediction Model for the General Population. Circulation. 2016 Sep 13;134(11):806-16. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.116.023042.
11. Shinozaki, K., Nonogi, H., Nagao, K., Becker, L.B. Strategies to improve cardiac arrest survival: a time to act. Acute Medicine & Surgery 2016(3):61—64. DOI: 10.1002/ams2.192.
12. Willich, S.N., Levy, D., Rocco, M.B., Tofler, G.H., Stone, P.H., Muller, J.E.
Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. Am J Cardiol. 1987(60):801-806. DOI: 10.1016/0002-9149(87) 91027-7.
13. Englund, A., Behrens. S., Wegscheider, K., Rowland, E. Circadian variation of malignant ventricular arrhythmias in patients with ischemic and nonischemic heart disease after cardioverter defibrillator implantation. European 7219 Jewel Investigators. J Am Coll Cardiol. 1999(34):1560-1568. DOI: 10.1016/S0735-1097(99)00369-1.
14. Peters, R.W., McQuillan, S., Gold, M.R. Interaction of septadian and circadian rhythms in life-threatening ventricular arrhythmias in patients with implantable cardioverter-defibrillators. Am J Cardiol. 1999(84):555-557. DOI: 10.1016/ S00-02-9149(99)00376-8.
15. The ARIC Investigators. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: design and objectives. Am J Epidemiol. 1989(129):687-702.
16. Fried, L.P., Borhani, N.O., Enright, P., Furberg, C.D., Gardin, J.M., Kronmal, R.A. et al. The Cardiovascular Health Study: design and rationale. Ann Epidemiol. 1991(1):263—276. DOI: 10.1016/1047-2797(91)90005-W.
17. Myerburg, R.J., Junttila, M.J. Sudden cardiac death caused by coronary heart disease. Circulation 2012(125): 1043-1052. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.023846.
18. Arzamendi, D., Benito, B., Tizon-Marcos H., Flores, J., Tanguay, J.F., Ly,
H. et al. Increase in sudden death from coronary artery disease in young adults. Am. Heart J. 2011(161):574—580. DOI: 10.1016/j.ahj.2010.10.040.
19. Boczek, N.J., Tester, D.J., Ackerman, M.J. The molecular autopsy: An indispensable step following sudden cardiac death in the young? Herzschrittmacherther. Elektrophysiol. 2012(23):167—173. DOI: 10.1007/s00399-012-0222-x.
20. Campuzano, O., Allegue, C., Partemi, S., Iglesias, A., Oliva, A., Bruga-da, R. Negative autopsy and sudden cardiac death. Int. J. Leg. Med. 2014(128): 599—606. DOI: 10.1007/s00414-014-0966-4.
21. Jervell, A., Lange-Nielsen, F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the QT interval and sudden death. Am. Heart J. 1957(54):59—68. PMID: 13435203.
22. Levine, S.A., Woodworth, C.R. Congenital deaf-mutism, prolonged qt interval, syncopal attacks and sudden death. N. Engl. J. Med. 1958(259):412-417. DOI: 10.1056/NEJM195808282590902.
23. Romano, C., Gemme, G., Pongiglione, R. Rare cardiac arrythmias of the pediatric age. II. Syncopal attacks due to paroxysmal ventricular fibrillation. (presentation of 1st case in Italian pediatric literature). Clin. Pediatr. 1963(45):656-683. PMID: 14158288.
24. Ward, O.C. A new familial cardiac syndrome in children. J. Ir. Med. Assoc. 1964 (54):103—106. PMID: 14136838.
25. Schwartz, P.J., Moss, A.J., Vincent, G.M., Crampton, R.S. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation. 1993(88):782-784. DOI: 10.1161/01.CIR.88.2.782.
26. Kaufman, E.S. Arrhythmic risk in congenital long QT syndrome. J. Electrocardiol. 2011(44):645-649. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2011.07.023.
27. Keating, M., Atkinson, D., Dunn, C., Timothy, K., Vincent, G.M,, Leppert, M. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the harvey RAS-1 gene. Science 1991(252):704-706. DOI: 10.1126/science.1673802.
28. Kapplinger, J.D., Tester, D.J., Salisbury, B.A., Carr, J.L., Harris-Kerr C, Pollevick GD et al. Spectrum and prevalence of mutations from the first 2,500 consecutive unrelated patients referred for the familion long QT syndrome genetic test. Heart Rhythm 2009(6):1297-1303. DOI: 10.1016/j.hrthm.2009.05.021.
29. Fernândez-Falgueras, A., Sarquella-Brugada, G., Brugada, J., Brugada R and Campuzano, O. Cardiac Channelopathies and Sudden Death: Recent Clinical and Genetic Advances. Biology 2017, 6(1), 7. DOI:10.3390/biology6010007.
30. Bellocq, C., van Ginneken, A.C., Bezzina, C.R., Alders, M., Escande, D., Mannens, M.M., Baro, I. et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation 2004(109):2394-2397. DOI: 10.1161/01.CIR.000-0130409.72142.FE.
31. Curran, M.E., Splawski, I., Timothy, K.W., Vincent, G.M., Green, E.D., Keating, M.T. A molecular basis for cardiac arrhythmia: Herg mutations cause long QT syndrome. Cell 1995(80):795-803. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90358-5.
32. Wang, Q., Shen, J., Splawski, I., Atkinson, D., Li, Z., Robinson, J,L, et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 1995(80):805-811. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90359-3.
33. Mohler, P.J., Schott, J.J., Gramolini, A.O., Dilly, K., Guatimosim, S., duB-ell, W.H. et al. Ankyrin-b mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003(421):634-639. DOI: 10.1038/nature01335.
34. Vatta, M., Ackerman, M.J., Ye, B., Makielski, J.C., Ughanze, E.E., Taylor, E.W. et al. Mutant caveolin-3 induces persistent late sodium current and is associated with long-QT syndrome. Circulation 2006(114):2104-2112. DOI: 10.1161/CIRC-ULATIONAHA.106.635268.
35. Makita, N., Yagihara, N., Crotti, L., Johnson. C,N,, Beckmann, B.M., Roh, M.S. et al. Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. Circ. Cardiovasc. Genet. 2014(7):466-474. DOI: CIRCGENETICS.113.000459.
36. Crotti, L., Johnson, C.N., Graf, E., De Ferrari, G.M., Cuneo, BF., Ovadia, M. et al. Calmodulin mutations associated with recurrent cardiac arrest in infants. Circulation 2013(127):1009-1017. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001216.
37. Gussak, I., Brugada, P., Brugada, J., Wright, R.S., Kopecky, S.L., Chaitm-an, B.R. et al. Idiopathic short QT interval: A new clinical syndrome? Cardiology 2000(94):99-102. DOI: 47299.
38. Gaita, F., Giustetto, C., Bianchi, F., Wolpert, C., Schimpf, R., Riccardi, R. et al. Short QT syndrome: A familial cause of sudden death. Circulation 2003(108): 965-970. DOI: 10.1161/01.CIR.0000085071.28695.C4.
39. Mazzanti, A., O'Rourke, S., Ng, K., Miceli, C., Borio, G., Curcio, A. et al. The usual suspects in sudden cardiac death of the young: A focus on inherited arrhythm-ogenic diseases. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014(12):499-519. DOI: 10.1586/14779072.2014.894884.
40. Kobza, R., Roos, M., Niggli, B., Abacherli, R., Lupi, G.A., Frey, F. et al. Prevalence of long and short QT in a young population of 41,767 predominantly male swiss conscripts. Heart Rhythm 2009(6):652-657. DOI: 10.1016/j.hrthm.2009.01. 009.
41. Miyamoto, A., Hayashi, H., Yoshino, T., Kawaguchi, T., Taniguchi, A., Itoh, H. et al. Clinical and electrocardiographic characteristics of patients with short QT interval in a large hospital-based population. Heart Rhythm 2012(9):66-74. DOI: 10.1016/j.hrthm.2011.08.016.
42. Nierenberg, D.W. Spironolactone and metabolic acidosis. Ann. Intern. Med. 1979(91):321-322. DOI: 10.7326/0003-4819-91-2-321_3.
43. Holbrook, M., Malik, M., Shah, R.R., Valentin, J.P. Drug induced shortening of the QT/QTC interval: An emerging safety issue warranting further modelling and evaluation in drug research and development? J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2009-(59):21-28. DOI: 10.1016/j.vascn.2008.09.001.
Качнов В.А., Тыренко В.В., Колюбаева С.Н., и др.
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТИПИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ИОННЫХ КАНАЛОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
44. Giustetto, C., Schimpf, R., Mazzanti, A., Scrocco, C., Maury, P., Anttonen,
O. et al. Long-term follow-up of patients with short QT syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2011(58):587-595. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.03.038.
45. Gollob, M.H., Redpath, C.J., Roberts, J.D. The short QT syndrome: Proposed diagnostic criteria. J. Am. Coll. Cardiol. 2011(57):802-812. D0I:10.1016/j.jacc. 2010.09.048.
46. Brugada, R., Hong, K., Dumaine, R., Cordeiro, J., Gaita, F., Borggrefe, M.
et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation 2004(109):30-35. DOI: 10.1161/01.CIR.0000109482.92774.3A.
47. Templin, C., Ghadri, J.R., Rougier, J.S., Baumer, A., Kaplan, V., Albesa, M. et al. Identification of a novel loss-of-function calcium channel gene mutation in short QT syndrome (SQTS6). Eur. Heart J. 2011(32):1077-1088. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehr076.
48. Berne, P., Brugada, J. Brugada syndrome 2012. Circ. J. 2012(76):1563—1571. DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0717.
49. Coronel, R., Casini, S., Koopmann, T.T., Wilms-Schopman, F.J., Verkerk, A.O., de Groot, J.R. et al. Right ventricular fibrosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugada syndrome: A combined electrophysiological, genetic, histopathologic, and computational study. Circulation 2005(112): 2769-2777. DOI: 10.1161/CIRCULATONAHA.105.532614.
50. Priori, S.G., Wilde, A.A., Horie, M., Cho, Y., Behr, E.R., Berul, C. et al. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: Document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013. Heart Rhythm 2013(10): 1932-1963. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.05.014.
51. Chen, Q., Kirsch, G.E., Zhang, D., Brugada, R., Brugada, J., Brugada,
P. et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998(392):293-296. DOI: 10.1038/32675.
52. Brugada, R., Campuzano, O., Sarquella-Brugada, G., Brugada, J., Brugada, P. Brugada syndrome. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014(10):25-28. DOI: 10.14797/mdcj-10-1-25.
53. Hu, D., Barajas-Martinez, H., Pfeiffer, R., Dezi, F., Pfeiffer, J., Buch, T.
et al. Mutations in SCN10A are responsible for a large fraction of cases of Brugada syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2014(64):66-79. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.04.032.
54. Cordeiro, J.M., Marieb, M., Pfeiffer, R., Calloe, K., Burashnikov, E., Antze-levitch, C. Accelerated inactivation of the l-type calcium current due to a mutation in CACNB2B underlies Brugada syndrome. J. Mol. Cell Cardiol. 2009(46): 695-703. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.01.014.
55. Burashnikov, E., Pfeiffer, R., Barajas-Martinez, H., Delpon, E., Hu, D., Des-ai, M. et al. Mutations in the cardiac L-type calcium channel associated with inherited J-wave syndromes and sudden cardiac death. Heart Rhythm 2010(7):1872-1882. DOI: 10.1016/j.hrthm.2010.08.026/.
56. Kattygnarath, D., Maugenre, S., Neyroud, N., Balse, E., Ichai, C., Denjoy, I. et al. MOG1: A new susceptibility gene for Brugada syndrome. Circ. Cardiovasc. Genet. 2011(4):261—268. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.110.959130.
57. Shy, D., Gillet, L., Abriel, H. Cardiac sodium channel NaV1.5 distribution in myocytes via interacting proteins: The multiple pool model. Biochim. Biophys. Acta 2013(1833):886-894. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2012.10.026.
58. Priori, S.G., Napolitano, C., Tiso, N., Memmi, M,, Vignati, G., Bloise, et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (HRYR2) underlie catecholam-inergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001(103):196-200. DOI: 10.1161/01.CIR.103.2.196.
59. Postma, A.V., Denjoy, I., Hoorntje, T.M., Lupoglazoff, J.M., Da Costa, A., Sebillon, P. et al. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms of catechol-aminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ. Res. 2002(91):21-26. DOI: 10.1161/01.RES.0000038886.18992.6B.
60. Sumitomo, N. Current topics in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J. Arrhythm. 2016(32):344-351. DOI: 10.1016/j.joa.2015.09.008.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
e-mail: [email protected].
