CC BY
53
ОБЗОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.831-005.4-036.11-092]:577.21
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ЛИПОПРОТЕИНАССОЦИИРОВАННОЙ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 И РАЗВИТИЕ ИНСУЛЬТОВ
*А. М. Мурзалиев1, Ф. А. Юсупов3, Н. С. Абдыкалыкова3, А. Г. Полупанов2, И. С. Сабиров2, А. С. Джумагулова2, З. Р. Райимжанов4
Кыргызско-Российский славянский университет им. Б. Н. Ельцина, кафедра неврологии, Бишкек, Кыргызская Республика; 2Кыргызско-Российский славянский университет им. Б. Н. Ельцина, кафедра терапевтических дисциплин № 2, г. Бишкек, Кыргызская Республика; 3Ошский государственный университет, кафедра неврологии и психиатрии, г. Ош, Кыргызская Республика; 4Диагностический центр № 5 с поликлиническим отделением Управления здравоохранения СВАО (северо-восточного административного округа), Москва, Россия
Согласно результатам исследований последних лет липопротеинассоциированная фосфолипаза A2 (Лп-ФЛЛ2) является индикатором сосудистого воспаления, играющего важную роль в развитии атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки, а значит, и в развитии ишемического инсульта, в частности, его атеротромботического подтипа. Изучение молекулярно-генетических основ развития инфаркта мозга, а также корреляции полиморфизма генов Лп-ФЛA2 с ее уровнем может сыграть значительную роль в определении риска развития сосудистой патологии головного мозга.
Ключевые слова: липопротеинассоциированная фосфолипаза A2, ишемический инсульт, генетический полиморфизм
According to the results of recent studies Lipoprotiein-associated phospholipase A2 (Lp-PlA2) is an indicator of vascular inflammation, that plays an important role in atherosclerosis genesis and atheroma ulceration that results in ischemic stroke, particularly its atherothrombotic subtype. The investigation of molecular and genetic foundations of stroke genesis and correlation between polymorphism of Lp-PlA2 genes and its level may play a significant role in hazard rate estimation of vascular pathology in brain.
Key words: Lp-PlA2, ischemic stroke, genetic polymorphism.
Сосудистые заболевания головного мозга, в первую очередь инсульты, являются одной из острейших медико-социальных проблем. Нанося огромный экономический ущерб обществу, они выступают в качестве основной причины экстренной госпитализации и длительной инвалидности, занимают третье, а в некоторых странах второе место среди причин смертности взрослого населения. По данным ВОЗ,
*Кыргызская Республика, 72000 Бишкек, ул. Киевская, 88 Kirgiz Respublic, 72000 Bishkek, Kievskaya str., 88 Сведения об авторах:
Мурзалиев Арстанбек Мурзалиевич — акад. НАН КР, д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии КРСУ; 72000, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 88; Полупанов Андрей Геннадьевич — д-р мед. наук., проф. каф. терапевтических дисциплин № 2 КРСУ; Юсупов Фуркат Абдулаха-тович — д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии и психиатрии ОшГУ, e-mail: furcat_y@mail.ru; Сабиров Ибрагим Самижонович — д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапевтических дисциплин № 2 КРСУ; Джумагулова Айнагуль Сек-сеналиевна — д-р мед. наук, проф. каф. терапевтических дисциплин КРСУ, директор Национального центра кардиологии и терапии (НЦКиТ) им. акад. М. М. Миррахимова; Аб-дыкалыкова Нургуль Сулаймановна — асс. каф. неврологии и психиатрии ОшГУ, e-mail: nurgul-05@mail.ru; Райимжанов Зафарбек Рахимович — врач-невролог диагностического центра № 5 с поликлиническим отделением Управления здравоохранения СВАО (северо-восточного административного округа) Москвы, e-mail: rzrmam@mail.ru
в прошедшем десятилетии инсульт ежегодно лишал жизни около 5 млн человек, еще почти столько же из 15 млн выживших после него становились стойкими инвалидами [30].
Следует отметить, что во многих азиатских странах на рубеже веков складывается ситуация, получившая название "инсультный парадокс". Суть ее заключается в том, что данные проспективных исследований, опубликованных после 90-х годов прошлого века, свидетельствуют о существенном преобладании частоты инсультов над частотой инфарктов миокарда. Так, соотношение частоты инсультов и инфарктов миокарда по данным Oxford vascular study (2005) составляет 1,38, а по суммарным данным семи восточных исследований (STONE, Syst-Eur, Syst-China, NICS и др.) достигает 1,3 [23].
Особенно актуальна проблема инсультов для Кыргызской Республики, поскольку, к сожалению, наша страна стойко занимает одно из первых мест в мире по смертности от этого заболевания. Так, согласно данным регионарного бюро ВОЗ, заболеваемость церебральными инсультами в Кыргызстане составляет более 3 случаев на 1000 населения, смертность от инсульта в остром периоде достигает 46% [2].
В настоящее время большое значение приобретает изучение молекулярно-генетических основ развития ишемического повреждения мозга и поиск
путей управления экспрессией генов, вовлеченных в реализацию клеточной гибели в условиях ишемии. Первые работы по изучению наследственных аспектов цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) проводились путем анализа родословных. Систематические эпидемиологические исследования начались под эгидой ВОЗ в 1959 г. В бывшем СССР первые подобные исследования начались в конце 60-х годов XX века [3]. Наблюдения за группами с отягощенной и неотягощенной наследственностью, изучение конкордантности у моно- и дизиготных близнецов, а также семейного анамнеза лиц, страдающих сосудистой патологией мозга, показали важную роль генетических факторов в развитии ЦВЗ.
Современные исследования генетической природы заболеваний проводятся молекулярно-гене-тическими методами. Достижения молекулярной генетики и прежде всего развитие технологии ре-комбинантных ДНК и метода полимеразной цепной реакции позволяют использовать в качестве генетических маркеров непосредственные изменения генетического материала.
Одним из таких биомаркеров, потенциально участвующих в патогенезе атеротромбоза и ассоциированных с ним заболеваний, в том числе ишемическо-го инсульта, является липопротеинассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2) [22]. Особенностями Лп-ФЛА2, привлекающими к ней внимание исследователей, являются специфичность в отношении сосудистого воспаления, минимальная биоизменчивость и стабильность при ишемии миокарда [4, 16, 17, 25, 29]. Количество доказательств, подтверждающих ключевую роль Лп-ФЛА2 в развитии атеросклероза и его осложнений, увеличивается [7, 11, 20, 21, 28].
Лп-ФЛА2 является членом суперсемейства фос-фолипаз А2, гидролизирующих фосфолипиды. Данная изоформа Лп-ФЛА2 была идентифицирована на основании ее способности разрушать фактор активации тромбоцитов (ФАТ), поэтому также известна под названием "ФАТ-ацетилгидролаза". Лп-ФЛА2 представляет собой Са2+-независимую фосфолипазу с мол. массой 50 кД, которую следует отличать от секреторной изоформы данного фермента (8ФЛА2). 8ФЛА2 — это другой энзим из семейства фосфо-липаз, который также рассматривается в качестве предиктора развития атеросклероза. В отличие от Лп-ФЛА2 его уровень коррелирует с уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ). Однако определение 8ФЛА2 не нашло широкого распространения в клинической практике, что объясняется его низкой специфичностью, хотя исследования в этом направлении продолжаются [9, 21].
Хотя Лп-ФЛА2 экспрессируется во многих тканях, в циркуляцию фермент выделяется из гема-топоэтических клеток (моноцитов, тучных клеток, T-лимфоцитов), мигрирующих в атеросклеротиче-скую бляшку (АСБ). Принципиальным является тот факт, что Лп-ФЛА2 синтезируется макрофагами в АСБ de novo [12, 18]. Через повреждения атеромы новосинтезированная Лп-ФЛА2 выходит в циркуляцию. Многократно было показано, что повы-
шение в сыворотке уровня Лп-ФЛА2 специфично только для сосудистого воспаления [6, 19]. В плазме 80% Лп-ФЛА2 связано с липопротеидами низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, оставшиеся 20% связаны с ЛП высокой плотности (ЛПВП). Роль последней фракции Лп-ФЛА2 неясна, однако некоторые доклинические исследования свидетельствуют об атеропротективной роли ЛПВП-ассоциированного фрагмента [9].
Роль Лп-ФЛА2 в атерогенезе состоит в гидролизе окисленных ЛПНП, что приводит к образованию провоспалительных, проатерогенных продуктов — лизофосфатидилхолина (ЛФХ) и окисленных неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). ЛФХ играет ключевую роль в ате-рогенезе. Он действует как хемоаттрактант для моноцитов, ухудшает эндотелиальную функцию, вызывает смерть клеток путем нарушения целостности плазматических мембран и индуцирует апоптоз в бляшках. Более того, оказалось, что синтез Лп-ФЛА2 наиболее интенсивно происходит в бляшках сонных артерий [15], причем не только в ядре АСБ, но также на плечах фиброзной капсулы, что приводит к нестабильности бляшек и повышает вероятность их разрыва [14].
У Лп-ФЛА2 предполагают наличие не только про-, но и антиатерогенных свойств. Антиатеро-генные свойства Лп-ФЛА2, вероятно, обусловлены процессом ферментативного катаболизма биологически активных окисленных фосфолипидов (окФЛ) в ЛПНП и деградации ФАТ. Было показано, что Лп-ФЛА2, гидролизуя окФЛ, снижает окислительный стресс и предотвращает развитие атеросклероза, причем данный эффект реализовался на уровне ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП [26]. К тому же описана способность Лп-ФЛА2 изменять биологические свойства минимально модифицированных ЛПНП путем подавления их способности выступать в роли хемоаттрактантов и стимулировать хемотаксис и миграцию моноцитов в эндотелий.
В рамках исследования АЫС проведен анализ ассоциации между уровнями Лп-ФЛА2 и вчСРБ и риском развития инсульта в течение 6 лет наблюдения. Средний уровень Лп-ФЛА2 и вчСРБ был выше у больных (п = 223) по сравнению с контрольной группой (п = 766) (422 мкг/л и 3,75 мг/л против 372 мкг/л и 3,04 мг/л соответственно). Уровень Лп-ФЛА2, как и вчСРБ, продолжал сохранять значимую ассоциацию с инсультом после учета возраста, пола и расы. При этом относительный риск при сравнении наибольшего терциля с наименьшим составил 2,16 для Лп-ФЛА2 и 2,64 для вчСРБ. На модели, учитывающей все традиционные факторы риска, а также уровень ЛПНП и ЛПВП, относительный риск для Лп-ФЛА2 в наибольшем терциле составил 1,97 (95% ДИ 1,22—3,20), для уровня вчСРБ более 3 мг/л — 1,91 (95% ДИ 1,19—3,07). Лица с высоким уровнем как СРБ, так и Лп-ФЛА2 имели самый высокий риск (более чем 8-кратный) после учета традиционных факторов риска по сравнению с теми лицами, у которых был наименьший уровень
обоих факторов, в то время как остальные имели промежуточный риск [5].
H. Oei и соавт. [21] сравнили 110 пациентов с ишемическим инсультом со случайно выбранными 1822 лицами из Rotterdam Study и также сообщили о значимой ассоциации между активностью Лп-ФЛА2 и ишемическим инсультом.
Показано, что уровень Лп-ФЛА2 генетически детерминирован, причем за активность фермента ответственны несколько генетических полиморфизмов. Ген Лп-ФЛА2 (PLA2G7) имеет 12 экзонов и локализуется в хромосоме 6p12-p21. Описано несколько полиморфных маркеров в кодирующем регионе гена PLA2G7, при этом некоторые варианты встречаются только в определенных этнических группах.
Наиболее изученной является миссенс-мутация, характеризующаяся заменой гуанина на тимин в положении 994 (G994^T), что приводит в кодоне 279 к замене аминокислоты валин на фенилаланин (Val279Phe). Этот полиморфный маркер встречается в Японии, Китае, Корее, Турции, но отсутствует в популяции лиц белой расы [31].
Считается, что наличие данного полиморфизма связано с потерей функциональных свойств фермента. В частности, Y. Yamada и соавт. [29] обнаружили, что среди здоровых людей носители GG-генотипа имели достоверно большую активность Лп-ФЛА2, чем гетерозиготы или гомозиготы по мутантному (T) аллелю. При этом активность Лп-ФЛА2 значительно повышалась с возрастом как у мужчин, так и у женщин, но только при наличии "дикого" полиморфного варианта гена PLA2G7 (т. е. GG-генотип). У здоровых людей, имеющих в геноме мутантный аллель (т. е. варианты GT + TT), подобной закономерности не обнаружено. Более того, у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска или перенесших острый инфаркт миокарда или инсульт не отмечалось корреляции активности фермента с возрастом независимо от генотипа. Авторы делают вывод о том, что у здоровых людей с немутантным ("диким") аллелем гена PLA2G7 активность Лп-ФЛА2 повышается с возрастом как результат накопления в плазме крови окисленных ЛП и фосфолипидов и соответственно является компенсаторной реакцией. В то же время носительство мутантного аллеля (варианты GT + TT) приводит к недостаточной реактивности Лп-ФЛА2 в ответ на возрастное повышение уровня окисленных липидов и фосфолипидов. Аналогичное снижение возрастной активности Лп-ФЛА2 отмечается и у лиц с сердечно-сосудистой патологией.
Сходные результаты приводят N. Unno и соавт. [25], которые выполнили исследование типа случай—контроль с включением 150 пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу окклюзирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, и 158 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Авторы показали, что активность Лп-ФЛА2 находилась в прямой зависимости от уровня общего холестерина (ХС) и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС-ЛПВП. Однако указанные ассоциации были выявлены толь-
ко для пациентов с генотипом ОО (немутантным). У пациентов с наличием мутантного аллеля Т взаимосвязи активности Лп-ФЛА2 с уровнем общего ХС, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП выявлено не было.
К настоящему времени опубликованы лишь единичные исследования по изучению роли О994^-Т полиморфизма гена РЬА2О7 в развитии инсультов. В большинстве из них была обнаружена ассоциация указанного полиморфизма с развитием острых мозговых катастроф. Так, М. Н1гашо1;о и соавт. [13] обследовали 120 пациентов, перенесших ишемический инсульт, и группу из 134 человек, сопоставимых по возрасту и полу, без инсульта в анамнезе. При этом оказалось, что распространенность мутантного гена Т в группе больных составляла 43,4% (39,2% гетеро-зигот и 4,2% гомозигот), что было значительно выше, чем в группе контроля (25,5%; из них 22,4% гетеро-зигот и 3% гомозигот; p < 0,01). Указанные различия были несколько выше в подгруппе пациентов с артериальной гипертонией (АГ), чем без нее, однако различия не были статистически значимыми. В этом же исследовании были получены любопытные данные об активности Лп-ФЛА2. Оказалось, что активность Лп-ФЛА2 плазмы крови была выше у больных, перенесших инсульт, чем в группе контроля, но только у носителей "дикого" аллеля; при наличии мутантного аллеля связи между активностью Лп-ФЛА2 и развитием инсульта не наблюдалось.
У. Yamada и соавт. [29] при обследовании 3932 лиц японской национальности, среди которых 850 пациентов перенесли инсульт, установили, что но-сительство Т-аллеля и ТТ-генотипа повышает риск развития мозговых катастроф в японской популяции. Сходные данные приводят N. иппо и соавт. [28], ко -торые в исследовании типа случай—контроль с небольшим числом пациентов (104 пациента основной группы и 114 лиц контрольной группы, сопоставимой по возрасту и полу) установили, что распространенность мутантных генотипов (варианты ОТ + ТТ) достоверно выше в группе пациентов с инсультом, чем в контрольной группе (36,5% против 23,7%; p < 0,05). Однако распространенность сердечно-сосудистых факторов риска в группе больных с инсультом была выше, чем в группе контроля. Эти же авторы (Иппо N. и соавт.) [26] показали, что у пациентов с гиперхолестеринемией и предшествующей сердечно-сосудистой патологией при наличии Т-аллеля гена РЬА2О7 относительный риск (ОР) развития инсульта или инфаркта миокарда повышается в 11,5 раза (95% ДИ 6,0—40,3).
Н. Yoshida и соавт. [30] изучали влияние полиморфизма гена Лп-ФЛА2 на риск развития инсульта у 138 пациентов с АГ, 99 больных с геморрагическим инсультом и 270 здоровых лиц. Распространенность Т- аллеля в группе больных с кровоизлиянием в мозг оказалась выше, чем в группе контроля (38,7% против 29,3%; p < 0,05). В то же время не было обнаружено ассоциации полиморфизма гена РЬА2О7 с развитием АГ в японской популяции. Аналогичные данные приводят Ь. Т)ое1кег и Б. Staf-Аэйш [24], которые в японской этнической группе
обнаружили взаимосвязь T-аллеля гена PLA2G7 с развитием не только ишемического, но и геморрагического инсульта.
Как известно, ишемический инсульт — понятие синдромальное, которое объединяет несколько патогенетических вариантов. В частности, Н. В. Верещагин и соавт. [1] выделяют следующие подтипы ишемического инсульта: атеротромботический, связанный с дестабилизацией атеросклеротической бляшки сонных или позвоночных артерий; кардио-эмболический, обусловленный эмболией из левых, реже правых отделов сердца при наличии аневризм миокарда, нарушений ритма; лакунарный, обусловленный выраженным спазмом мелких артерий; ге-модинамический, возникающий при резком снижении артериального давления у лиц с выраженным атеросклерозом церебральных артерий; гемореоло-гический, связанный с нарушениями в системе гемостаза.
Проблеме изучения ассоциации полиморфизма гена PLA2G7 с развитием различных патогенетических вариантов ишемического инсульта посвящено исследование X. Zhang и соавт. [32]. Авторы выполнили исследование по типу случай—контроль с включением 108 пациентов, перенесших инсульт, которые были разделены на 3 подгруппы: пациенты с атеротромботическим, эмболическим и лакунар-ным инсультом. Группу контроля составили 215 сопоставимых по возрасту и полу здоровых лиц. При этом оказалось, что частота мутантного аллеля T у больных с атеротромботическим инсультом, достигнув 38,1%, оказалась существенно выше, чем у лиц контрольной группы (20,5%; p < 0,01). Частота встречаемости T- аллеля в группах больных с лаку-нарным и эмболическим инсультом составила 32,3 и 27,3% соответственно и значимо не отличалась от его распространенности в группе контроля. Авторы делают вывод, что G994^T полиморфизм гена PLA2G7 ответственен за развитие атеротромботи-ческих инсультов, но не лакунарных и кардиоэмбо-лических.
Второй полиморфный вариант гена PLA2G7 встречается преимущественно у лиц белой расы и характеризуется заменой аланина на валин в положении 379 кодона (А1а379Уа1). Данный полиморфизм также является функциональным и приводит к двукратному уменьшению аффинности Лп-ФЛА2 к ее субстрату ФАТ, уменьшая его деградацию [17].
А. Abuzeid и соавт. [4] изучали ассоциацию полиморфного маркера А1а379Уа1 с риском инфаркта миокарда в большом европейском исследовании типа случай—контроль, в котором сравнивались жители северной и южной Европы: 527 мужчин, перенесших инфаркт миокарда, и 566 лиц, подобранных по возрасту и составивших группу контроля. Гомозиготность по аллелю 379Уа1 ассоциировалась с более низким риском развития инфаркта миокарда (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,32—0,98), что сохранялось после учета образа жизни и уровня воспалительных факторов риска (СРБ, фибриногена, интерлейкина-6) (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,22—0,93).
Так как гомозиготность по аллелю 379Уа1 отмечена только в 5—6% случаев, авторами был сделан вывод, что этот генотип не является главной детерми-нантой популяционного риска инфаркта миокарда. Ассоциация данного генотипа с низким уровнем Лп-ФЛА2 в данном исследовании указывает на его провоспалительные и атерогенные свойства и косвенно — на роль Лп-ФЛА2 в развитии атеросклеро-тических заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт. К сожалению, в доступной нам литературе (информационные системы PubMed, MEDLINE) исследований, посвященных изучению взаимосвязи А1а379Уа1 полиморфизма гена PLA2G7 с развитием острых церебральных катастроф, найдено не было.
Итак, Лп-ФЛА2 является новым маркером сосудистого воспаления, играющим ключевую роль в развитии атеросклероза и дестабилизации атеро-склеротической бляшки. Данные нескольких крупных исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что уровень этого фермента может служить независимым предиктором риска развития инсультов. К настоящему времени опубликованы лишь единичные исследования по изучению роли G994^T полиморфизма гена PLA2G7, влияющего на уровень фермента, в развитии инсульта. В большинстве из них была обнаружена ассоциация указанного полиморфизма с развитием острых мозговых катастроф, а именно с атеротромботическим подтипом ишемического инсульта и внутримозго-вым кровоизлиянием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Верещагин Н. В., Пирадов М. А., Суслина З. А. Принципы диагностики и лечения больных в остром периоде инсульта // Consiiium Medicum. — 2001. — Т. 3, № 5.
2. Мурзалиев А. М., Кадырова З. А., Тургунбаев Д. Д. и др. Профилактика нарушений мозгового кровообращения // ЦАМЖ. — 1998. — Т. 4, № 2—3. — С. 111—113.
3. Шмидт Е. В. Сосудистые заболевания нервной системы. — М.: Медицина, 1975.
4. Abuzeid A. M., Hawe E., Humphries S. E. et а1. Association between the А1а379Уа1 variant of the 1ipoprotein associated phos-phoiipase A2 and risk of myocardia1 infarction in the north and south of Europe. The HIFMECH Study Group // Atherosc1ero-sis. — 2003. — Vo1. 168. — P. 283—288.
5. Ballantyne C., Hoogeveen R., Bang H. et a1. Lipoprotein-asso-ciated phospho1ipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in midd1e-aged men and women in the Atherosc1erosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circu1ation. — 2004. — Vo1. 109. — P. 837—842.
6. Ballantyne C. M. et a1. Lipoprotein-associated phospho1ipase A2, high sensitivity C-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in midd1e-aged men and women in the Atherosc1erosis Risk in Communities (ARIC) Study // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vo1. 165. — P. 2479—2484.
7. Blankenberg S., Stengel D., Rupprecht H. J. et a1. P1asma ФАТ-acety1hydro1ase in patients with coronary artery disease: resu1ts of a cross-sectiona1 ana1ysis // J. Lipid Res. — 2003. — Vo1. 44. — P. 1381—1386.
8. Boekboldt S. M., Keller T. T., Warebam N. J. et a1. Serum 1eve1s of type II secretory phospho1ipase A2 and the risk of future coronary artery disease in apparent1y hea1thy men and women: the EPIC-Norfo1k Prospective Popu1ation Study //
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25, N 4. — P. 839—843.
9. Caslake M. J., Packard C. J. Lipoprotein-associated phospho-lipase A2 as a biomarker for coronary disease and stroke // Nature Clin. Pract. Cardiovasc. Med. — 2005. — Vol. 2, N 10. — P. 529—535.
10. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105—1187.
11. Gerber Y., McConnell J. P., Jaffe A. S. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and prognosis after myocardial infarction in the community // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2006. — Vol. 26. — P. 2517—2522.
12. Gorelick P. B. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of stroke // Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 101, N 12A. — P. 34F—40F.
13. HiramotoM., YoshidaH., Imaizumi T. et al. A mutation in plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (Val279^ Phe) is a genetic risk factor for stroke // Stroke. — 1997. — Vol. 28, N 12. — P. 2417—2420.
14. Horne B. D., Anderson J. L., WolfertR. L. et al. Lipoprotein-asso-ciated phospholipase A2 independently predicts the angiographic diagnosis of coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45, Suppl. A. — P. 224A.
15. IkindM. S. et al. High-sensitivity C-reactive [protein, lipopro-tein-associated phospholipase A2, and outcome after ischemic stroke // Arch. Intern. Med. — 2006. — Vol. 166. — P. 2073— 2080.
16. Iribarren C., Gross M. D., Darbinian J. A. et al. Relation of lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity with coronary artery calcification in young adults: the CARDIA Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25. — P. 1—7.
17. Kruse S., MaoX. Q., Heinzmann A. et al. The Ile198Thr and Ala-379Val variants of plasmatic ФАТ-acetylhydrolase impair cata-lytical activities and are associated with atopy and asthma // Am. J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 66. — P. 1522—1530.
18. Macphee C. H. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a potential new risk factor for coronary artery disease and a therapeutic target // Curr. Opin. Pharmacol. — 2001. — Vol. 1. — P. 121—125.
19. National Cholesterol Education (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 3143—3421; II-30—II-31.
20. O'Donoghue M., Morrow D. A., Sabatine M. S. et al. Lipo-protein-associated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 (pravastatin Or ator-Vastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In
Myocardial Infarction) Trial // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 1745—1752.
21. Oei H. H. S., Van der Meer I. M., Hofman A. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam study // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 570—575.
22. Redker P. M., Cushman M., Stampfer M. J. et al. Inflamantion, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 336. — P. 973—979.
23. RothwellP. M., CoullA. J., SilverL. E. et al. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study) // Lancet. — 2005. — Vol. 366, N 9499. — P. 1773—1783.
24. Tjoelker L. W., Stafforini D. M. Platelet-activating factor acetylhydrolases in health and disease // Biochim. Biophys. Acta. — 2000. — Vol. 1488, N 1—2. — P. 102—123.
25. Unno N., Nakamura T., Kaneko H. et al. Plasma platelet activating factor acetylhydrolase deficiency is associated with atherosclerotic occlusive disease in Japan // J. Vasc. Surg. — 2000. — Vol. 32. — P. 263—267.
26. Unno N., Nakamura T., Mitsuoka H. et al. Association of a G994^ T missense mutation in the plasma platelet-activating factor acetylhydrolase gene with risk of abdominal aortic aneurysm in Japanese // Ann. Surg. — 2002. — Vol. 235, N 2. — P. 297—302.
27. Unno N., Sakaguchi T., Nakamura T. et al. A single nucleotide polymorphism in the plasma PAF acetylhydrolase gene and risk of atherosclerosis in Japanese patients with peripheral artery occlusive disease // J. Surg. Res. — 2006. — Vol. 134, N 1. — P. 36—43.
28. Van Vark I. C., Kardys I., Bleumink G. S. et al. Lipoprotein-as-sociated phospholipase A2 activity and risk of heart failure: the Rotterdam Study // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27, N 19. — P. 2346—2352.
29. Yamada Y., Yoshida H., Ichihara S. et al. Correlations between plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (OAT-AH) activity and OAT-AH genotype, age, and atherosclerosis in a Japanese population // Atherosclerosis. — 1999. — Vol. 150. — P. 209—216.
30. Yoshida H., Imaizumi T., Fujimoto K. et al. A mutation in plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (Val279Phe) is a genetic risk factor for cerebral hemorrhage but not for hypertension // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol. 80, N 3. — P. 372—375.
31. Zalewski A., Macphee C. Role of lipoprotein-associated phos-pholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25, N 5. — P. 923—931.
32. ZhangX., Yuan C. L., Zhang H. Z. et al. Analysis of 994(G^ T) mutation in the plasma platelet-activating factor acetylhydrolase gene in the patients with cerebral infarction // Zhong-hua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. — 2005. — Vol. 22, N 4. — P. 450—452.
