CC BY
28
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Генетический полиморфизм IL28B при хронических вирусных гепатитах
Абдукадырова М.А.1, Хикматуллаева А.С.1, Ибадуллаева Н.С.1, Мусабаев Э.И.1, Рахимова В.Ш.2, Ярмухамедова Н.А.3, Эгамова И.Н.1, Локтева Л.М.1
Научно-исследовательский институт вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеваний, 100194, г. Ташкент, Республика Узбекистан
! Центр повышения профессиональной квалификации медицинских работников, 100007, г. Ташкент, Республика Узбекистан
1 Самаркандский государственный медицинский институт, 140100, г. Самарканд, Республика Узбекистан
Парентеральные вирусные гепатиты часто протекают с формированием цирроза печени. Точные механизмы, приводящие к развитию неблагоприятных исходов заболевания, неизвестны. В последние годы роль генетических детерминант в развитии многих системных заболеваний, в том числе связанных с циррозом печени, широко изучается.
Цель исследования - изучение частоты встречаемости полиморфизма гена интерлейкина 28В (И28В) у пациентов при хроническом гепатите С (ХГС), хроническом гепатите В (ХГВ) и ХГВ + Э как возможных прогностических маркеров прогрессирования патологического процесса в печени.
Материал и методы. Обследованы 127 больных: 40 человек с ХГВ, 23 - с ХГЭ и 64 больных с ХГС с различной степенью выраженности фиброза. Сформированы 2 контрольные группы практически здоровых людей: местной этнической (п=28) и европеоидной (п=24). Методом TaqMan проведено генотипирование БЫР в локусе гб8099917 гена И28В.
Статистическую обработку данных проводили с определением средних величин показателей (М), расчета стандартных ошибок средних величин (т). При сравнении значений в двух группах для нормально распределенных показателей использовали ¿-критерий Стьюдента и точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение. У практически здоровых людей аллель Т был мажорным, G - минорным. Частота генотипов отличалась со значительным превалированием (в 1,8 раза) ТТ (64,3%) генотипа над ТG (35,7%) генотипом у представителей местной этнической группы. В европеоидной группе разница в гомозиготной аллели Т и гетерозиготной G была незначительной (45,8 и 54,2% соответственно). В группе пациентов с вирусными гепатитами выявлена большая доля людей с генотипом ТТ, в отличие от контрольных групп.
Заключение. Среди пациентов с вирусными гепатитами отмечена большая частота встречаемости генотипа ТТ, в отличие от контрольных групп. Возможно, у людей с генотипом ТТ имеется предрасположенность к заболеваниям вирусными гепатитами и хронизации инфекционного процесса. Генетический анализ может стать перспективным методом неинвазивной диагностики и прогнозирования исходов хронических вирусных гепатитов в цирроз печени.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку статьи.
Для цитирования: Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С., Ибадуллаева Н.С., Мусабаев Э.И., Рахимова В.Ш., Ярмухамедова Н.А., Эгамова И.Н., Локтева Л.М. Генетический полиморфизм И28В при хронических вирусных гепатитах // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 64-68. 001: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-64-68
Статья поступила в редакцию 28.07.2021. Принята в печать 25.03.2022.
Ключевые слова:
вирус гепатита В; вирус гепатита D; вирус гепатита С; HBsAg; анти-HСV; цирроз печени;
т28Б
Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С., Ибадуллаева Н.С., Мусабаев Э.И., Рахимова В.Ш., Ярмухамедова Н.А., Эгамова И.Н., Локтева Л.М.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ IL28B ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ
IL28B genetic polymorphism in chronic viral hepatitis
Abdukadirova M.A.1, Khikmatullaeva A.S.1, Ibadullaeva N.S.1, Musabaev E.I.1, Rakhimova V.Sh.2, Yarmukhamedova N.A.3
1 The Research Institute of Virology of the Republican Specialized Scientific Practical Medical Center of Epidemiology, Microbiology, Infectious and Parasitic Diseases, 100194, Tashkent, Republic of Uzbekistan
2 Center for the Development of Professional Qualifications of Medical Workers, 100007, Tashkent, Republic of Uzbekistan
3 Samarkand State Medical Institute, 140100, Samarkand, Republic of
Egamova I.N.1, Lokteva L.M.1 Uzbekistan
As is known, parenteral viral hepatitis often occurs with the formation of cirrhosis of the liver. The exact mechanisms leading to the development of adverse outcomes of the disease are unknown. In recent years, the role of genetic determinants has been widely studied in the development of many systemic diseases, including those associated with cirrhosis of the liver.
Aim - to study the polymorphism of the IL28B gene in chronic viral hepatitis B, C, D and to determine the frequency of their occurrence for the possibility of their further use as prognostic markers of the progression of the process.
Material and methods. 127 patients were examined to analyze the frequency of occurrence of the SNP rs8099917 IL28B gene. Of these, there were 40 people with CHB, 23 people with CHD, and 64 patients with CHC with varying degrees of fibrosis. 2 groups of healthy individuals were taken for control: the local population -28 and the European population - 24 people. The SNP genotyping associated with IL28B rs8099917 was performed by the TaqMan method using a set of reagents with a universal PCR mixture (Applied Biosystems, Foster City, CA) and combined with a special solution of primers and samples.
Statistical data processing was carried out with the determination of average values of indicators (M), calculation of standard errors of average values (m). When comparing values in two groups for normally distributed indicators, the Student's t-test and Fisher's exact criterion were used. The differences were considered significant at р<0.05.
Results and discussion. In healthy individuals, the T allele was major, G - minor. The frequency of genotypes differed with a significant prevalence (by 1.8 times) TT (64.3%) of the genotype over the TG (35.7%) genotype in individuals of the local population. In the European population, the difference in the homozygous T allele and the heterozygous G allele was insignificant (45.8 and 54.2%, respectively). In the group of patients with viral hepatitis, an increase in persons with the TT genotype was noted, in contrast to healthy individuals.
Conclusion. Thus, in patients with viral hepatitis, there was a tendency to a higher frequency of occurrence of the TT genotype in contrast to healthy individuals. It is possible that in persons with a significant prevalence of the TT genotype there is a tendency to viral hepatitis diseases and chronization of the process. Genetic analysis can become a promising method of non-invasive diagnosis and prognosis of the outcomes of chronic viral hepatitis.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The authors contributed equally to this article.
For citation: Abdukadirova M.A., Khikmatullaeva A.S., Ibadullaeva N.S., Musabaev E.I., Rakhimova V.Sh., Yarmukhamedova N.A., Egamova I.N., Lokteva L.M. IL28B genetic polymorphism in chronic viral hepatitis. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obu-chenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (2): 64-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-64-68
Received 28.07.2021. Accepted 25.03.2022.
Keywords:
HBV; HDV; HW; HBsAg; anti-H^; liver cirrhosis; IL28B
Существуют различные генетические факторы, играющие важную роль в предрасположенности к развитию определенных заболеваний, исходам и ответу на лечение. Хорошо известно, что вклад различных генов в формирование генетической предрасположенности к возникновению ряда болезней существенно отличается в разных группах населения [1]. В ранее проведенных исследованиях выявлены генетические вариации в регионе гена интерлейкина 28В (IL28B), которые тесно связаны с исходами лечения и спонтанным разрешением патологического процесса при гепатите С (ГС) [2]. Наиболее частое проявление изменений структуры генов - однонуклеотидный полиморфизм (single
nucleotide polymorphisms, SNP), обусловленный точечными мутациями в определенных позициях ДНК, для которых существуют различные варианты последовательностей в разных группах. Именно генетический полиморфизм генов определяет реакции, которые возникают у конкретного человека при действии на организм различных факторов [3].
При хроническом гепатите С (ХГС) прогрессирова-ние заболевания обусловлено развивающимся фиброзом в печени, возникающим в ответ на длительный воспалительный процесс. До настоящего времени не установлены точные механизмы, приводящие к прогрессированию фиброза печени.
% 100,0-1
Здоровые Гепатит В Гепатит B + D Гепатит С ■ ГГ ■ TG
Частота генотипов гена И28В в группах исследования
В научной литературе имеются результаты исследования полиморфизма гена И28В при ХГС, хроническом гепатите В (ХГВ) [1, 2]. Проведены исследования полиморфизма гена И28В у пациентов с естественным течением ХГС, включая процессы фиброза и воспалительных изменений в печени. Однако результаты изучения взаимосвязи полиморфизма гена И28В с выраженностью патологических состояний печени у больных вирусными гепатитами остаются спорными [1].
Цель исследования - изучение частоты встречаемости полиморфизма гена И28В у пациентов с при ХГС, ХГВ и ХГВ + Э как возможных прогностических маркеров про-грессирования патологического процесса в печени.
Материал и методы
Обследованы 127 больных местной этнической группы с различной степенью выраженности фиброза печени для выявления частоты БЫР в локусе ^8099917 гена И28В: ХГВ (п=40), ХГВ+Э (п=23) и ХГС (п=64). При проведении исследования было получено информированное согласие пациентов.
Возраст больных варьировал от 17 до 56 лет, в среднем составил 36,5±2,8 года. Этиологический диагноз устанавливали на основании результатов определения маркеров вирусных гепатитов (HBsAg, апУ-НСТ, anti-HDV) в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), с применением набора реагентов «Диагностические системы» (Нижний Новгород, РФ).
Определение ДНК НВ^ РНК НОТ и РНК HDV в плазме крови проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией с использованием набора реагентов «АмплиСенс®HBV-FL», «АмплиСенс®НСТ^1_» и «АмплиСенс*HDV-FL» соответственно производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнад-зора (РФ).
Всем больным проводили общепринятые биохимические исследования крови. В комплексное обследование больных включали определение индикаторов цитолитического, гепа-тодепрессивного, мезенхимально-воспалительного и холе-статического синдромов. Биохимические показатели выражали в международной системе единиц СИ.
Проводили генотипирование БМР, связанное с локу-сом ^8099917 гена И28В. ДНК экстрагировали из цельной
крови с помощью набора реагентов «ДНК-сорб-B» (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (РФ). Генотипирование SNP rs8099917 осуществляли методом TaqMan с использованием универсального набора реагентов для ПЦР (Applied Biosystems, Foster City, CA) и комбинированием со специальным раствором праймеров и проб для TaqMan SNP-генотипирования. Метод был адаптирован для тестирования с помощью «Rotor-Gene 6000» (Corbett Research, Австралия). Анализ проводили по конечной точке с помощью программного обеспечения «Rotor-Gene 6000» (Corbett Research, Австралия).
Для сравнения частоты носительства мутантного аллеля среди населения Республики Узбекистан обследовано 2 группы здоровых людей: местной этнической - 28 человек (11 мужчин и 17 женщин) и европеоидной - 24 (10 мужчин и 14 женщин).
Инструментальные методы: ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, желчного пузыря и селезенки проводили с помощью аппарата «Haiying» (Китай). Стадию фиброза печени оценивали с помощью аппарата «FibroScan 502 S01462» (Франция).
Статистическую обработку данных проводили с определением средних величин показателей (М), расчета стандартных ошибок средних величин (m). При сравнении значений в двух группах для нормально распределенных показателей использовали t-критерий Стьюдента и точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
В результате изучения частоты носительства мутантного аллеля среди населения Республики Узбекистан установлено, что у здоровых людей аллель Т был мажорным, а G - минорным. Частота генотипов отличалась в двух группах со значительным превалированием ТТ (64,3%) генотипа над TG (35,7%) генотипом у местной этнической группы. В европеоидной группе разница в частоте гомозиготного аллеля Т и гетерозиготного G была незначительной (45,8 и 54,2% соответственно). Исследование здоровых людей местной этнической группы выявило, что частота встречаемости генотипов по SNP локуса rs8099917 гена IL28B составила TG - 28,6%, TT - 71,4%. Эти данные были использованы для дальнейшего анализа.
Частота встречаемости ТТ генотипа была выше у больных хроническими гепатитами, в отличие от здоровых людей (см. рисунок), хотя статистически значимых различий не обнаружено.
При сравнении частоты встречаемости генотипов IL28B у больных ХГВ и ХГВ + D достоверных различий не выявлено (см. рисунок). Анализ полученных данных показал, что генотип GG в исследуемых группах отсутствовал.
При ХГВ, ХГВ + D и ХГС генотипы представлены в основном гомозиготными аллелями Т (85,0; 87,0 и 76,6% соответственно). У 64 больных ХГС независимо от генотипа вируса (1-3-й генотипы) анализ SNP rs8099917 гена IL28B показал, что в данном исследовании аллель Т также был мажорным, а G - минорным. У больных ХГС значительно превалирует ТТ
Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С., Ибадуллаева Н.С., Мусабаев Э.И., Рахимова В.Ш., Ярмухамедова Н.А., Эгамова И.Н., Локтева Л.М.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И28Б ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ
генотип (76,6%), чем генотип ТG (23,4%), р<0,001, что соответствовало соотношению распределения аллелей генотипов у больных с ХГВ и ХГВ + й.
Хронические вирусные гепатиты являются основной причиной тяжести течения и исхода в цирроз печени (ЦП), поэтому изучение предикторов их прогрессирования является важной задачей [4, 5]. Распознавание патологии печени представляет определенные трудности из-за скудной клинической картины. Проявления заболевания могут варьировать от полностью бессимптомной клинической картины или легких признаков до тяжелых клинических проявлений [6-8]. Установлено, что с повышенным риском развития ЦП связаны определенные факторы вируса и организма инфицированного [9]. В последние годы активно ведется поиск генетических детерминант в качестве ранних маркеров риска прогрессирования заболевания печени у больных ХВГ. Известно, что полиморфизм генов отвечает за реакции, которые возникают у конкретного человека при воздействии на организм различных факторов. Была доказана значимость полиморфизмов гена К28В как предиктора достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при лечении ХГС. В 2009 г. Y. Тапака и соавт. при обследовании местного этнического населения с генотипом 1 НСТ обнаружили в 19-й хромосоме вблизи гена К28В дополнительную полинуклеотидную последовательность гб8099917, среди аллелей которой аллель Т был мажорным, а G - минорным [10]. Доказано, что генетические вариации гена К28В являются предикторами достижения УВО. У больных с гб8099917 ТТ генотипом эффективность терапии интерферона (ИФН) а + рибавирин была выше, чем у пациентов с GT и GG генотипами. Были выявлены
генетические вариации БИР в регионе гена К28В, которые тесно связаны с индуцированным лечением и спонтанным разрешением ГС [11].
В данном исследовании у здоровых людей аллель Т был мажорным, а G - минорным. Частота генотипов отличалась превалированием (в 1,8 раза) ТТ (64,3%) генотипа над ТG (35,7%) генотипом у людей местной этнической группы (р<0,05). В европеоидной группе разница в гомозиготном аллеле Т и гетерозиготном G была незначительной (45,8 и 54,2% соответственно).
В группе больных вирусными гепатитами также отмечено превалирование доли ТТ генотипа в сравнении с группой здоровых людей, хотя статистически значимых различий не было обнаружено. При ХГВ, ХГВ + й и ХГС генотипы пациентов представлены в основном гомозиготными аллелями Т (85,0; 87,0 и 76,6% соответственно).
Заключение
Частота генотипов у здоровых людей местной этнической и европеоидной групп населения отличалась значительным превалированием ТТ (64,3%) генотипа над ТG (35,7%) генотипом у людей местной этнической группы (р<0,05). У здоровых людей европеоидной группы разница в гомозиготном аллеле Т и гетерозиготном G была незначительной (45,8 и 54,2% соответственно).
У больных хроническими вирусными гепатитами частота встречаемости ТТ генотипа была также выше, но без статистически значимых различий. Не найдено достоверных различий в распределении генотипов между группами больных ХГС, ХГВ и ХГВ + й.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Абдукадырова Муаззам Алиевна (Muazzam A. Abdukadirova) - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник клинического отдела НИИ вирусологии РСНПМЦЭМИПЗ, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: abdukadirova50@maiL.ru
Хикматуллаева Азиза Сайдуллаевна (Aziza S. Khikmatullaeva)* - доктор медицинских наук, руководитель прикладного гранта НИИ вирусологии РСНПМЦЭМИПЗ, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: dr.aziza75@gmail.com
Ибадуллаева Наргиз Сапиевна (Nargiz S. Ibadullaeva) - кандидат медицинских наук, ученый секретарь НИИ вирусологии РСНПМЦЭМИПЗ, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: inargis@bk.ru https://orcid.org/0000-0001-8334-2548
Мусабаев Эркин Исакович (Erkin I. Musabaev) - доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ вирусологии РСНПМЦЭМИПЗ, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: drmusabaev1956@gmail.com
Рахимова Висола Шавкатовна (Visola Sh. Rakhimova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных заболеваний Центра повышения профессиональной квалификации медицинских работников, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: visolasitora@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-6114-7239
Ярмухамедова Наргиза Анваровна (Nargiza A. Yarmukhamedova) - кандидат медицинских наук, проректор Самаркандского государственного медицинского института, Самарканд, Республика Узбекистан E-mail: nargiza_ya@inbox.ru
* Автор для корреспонденции.
Эгамова Интизор Нормухаммадовна (Intizor N. Egamova) - кандидат медицинских наук, заместитель организационно-методического отдела клиники НИИ вирусологии РСНПМЦЭМИПЗ, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: egamova76@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5623-4100
Локтева Любовь Михайловна (Lyubov M. Lokteva) - младший научный сотрудник референс-лаборатории НИИ вирусологии РСНПМЦЭМИПЗ, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: dr.love85@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Jiao X.L., Gao Y.T., Jing L. et al. Studies on the relationship between polymorphism of IL28B rs8099917 and the outcome of HBV infection // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2011. Vol. 32, N 11. P. 1143-1147. (in Chinese)
2. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure - a genome-wide association study // Gastroenterology. 2010. Vol. 138, N 4. P. 1338-1345.
3. Юшук Н.Д., Знойко О.О., Балмасова И.П., Федосеева Н.В., Шмелева Е.В., Дудина К.Р. и др. Иммуногенетические предикторы быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2012. Т. 84, № 11. С. 11-17.
4. Khodjaeva M., Ibadullaeva N., Khikmatullaeva A., Joldasova E., Ismoilov U., Colombo M. et al. The medical impact of hepatitis D virus infection in Uzbekistan // Liver Int. 2019. Vol. 39, N 9. P. 2077-2081. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14243
5. Khodjaeva M., Ibadullaeva N., Khikmatullaeva A., Joldasova E., Said S., Shahnoza A. et al. Hepatitis D virus in Uzbekistan // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 5, N 3. P. 238-240. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30350-4
6. Хикматуллаева А.С., Абдукадырова М.А., Асилова М.У. Клинические аспекты цирроза печени вирусной этиологии // Медицина (Алматы). 2018. № 10. С. 39-44.
7. Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С. Предикторы формирования ранних осложнений у больных хроническим гепатитом В и В с дельта агентом с исходом в цирроз печени // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2019. Т. 24, № 4. C. 193-198. DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9529-2019-24-4-193-198
8. Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С., Ходжаева М.Э., Кан Н.Г. Зависимость тяжести поражения печени от репликативной активности вируса гепатита В и Д // Эпидемиология и инфекционные болезни.2018; 23(5): 234-238. DOI: http://dx.doi.org/10.1882/1560-9529-2018-23-5-234-238
9. Khikmatullaeva A.S., Abdukadirova M.A., Ibadullaeva N.S., Asilova M.U., Kan N.G. Importance of high viral load indicators as a factor of progression of chronic hepatitis В to liver cirrhosis // Eur. J. Biomed. Pharm. Sci. 2018. Vol. 5, N 7. P. 699701
10. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated-a and ribavirin in the rapе for chronic hepatitis C // Nat. Genet. 2009. N 41. P. 1105-1109.
11. Negro F. Hepatitis C virus and liver steatosis is it the virus? Yes it is, but not always // J. Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 1050-1052.
REFERENCES
1. Jiao X.L., Gao Y.T., Jing L., et al. Studies on the relationship between polymorphism of IL28B rs8099917 and the outcome of HBV infection. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2011; 32 (11): 1143-7. (in Chinese)
2. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P., et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure - a genome-wide association study. Gastroenterology. 2010; 138 (4): 1338-45.
3. Yushchuk N.D., Znoyko O.O., Balmasova I.P., et al. Immunogenetic predictors of rapid virological response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2012; 83 (11): 11-7. (in Russian)
4. Khodjaeva M., Ibadullaeva N., Khikmatullaeva A., Joldasova E., Ismoilov U., Colombo M., et al. The medical impact of hepatitis D virus infection in Uzbekistan. Liver Int. 2019; 39 (9): 2077-81. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14243
5. Khodjaeva M., Ibadullaeva N., Khikmatullaeva A., Joldasova E., Said S., Shahnoza A., et al. Hepatitis D virus in Uzbekistan. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (3): 238-40. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30350-4
6. Khikmatullaeva A.S., Abdukadirova M.A. Clinical aspects of liver cirrhosis of viral etiology. Medicine (Almaty). 2018; (10): 39-44. (in Russian)
7. Abdukadirova M.A., Khikmatullaeva A.S. Predictors of the formation of early complications in patients with chronic hepatitis B and B with a delta agent with an outcome in liver cirrhosis. Epidemiologiya i Infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2019; 24 (4): 193-8. (in Russian)
8. Abdukadirova M.A., Khikmatullaeva A.S., Khodzhaeva M.E., Kan N.G. Dependence of the severity of liver damage on the replicative activity of the hepatitis B virus and D. Epidemiologiya i Infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2018; 23 (5): 234-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1882/1560-9529-2018-23-5-234-238 (in Russian)
9. Khikmatullaeva A.S., Abdukadirova M.A., Ibadullaeva N.S., Asilova M.U., Kan N.G. Importance of high viral load indicators as a factor of progression of chronic hepatitis B to liver cirrhosis. Eur J Biomed Pharm Sci. 2018; 5 (7): 699-701
10. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M., et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated-a and ribavirin in the rape for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009; (41): 1105-9.
11. Negro F. Hepatitis C virus and liver steatosis is it the virus? Yes it is, but not always. J Hepatol. 2002; 36: 1050-2.
