CC BY
493
Клиническая фармакология
Генетический полиморфизм СУР2С19 — предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы
^ М.В. Леонова
Кафедра клинической фармакологии Лечебного факультета ГБОУВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
Представлен обзор научных данных о влиянии генетического полиморфизма изофермен-та CYP2C19 на фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность ингибиторов протонной помпы. Наличие "медленных" аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 увеличивает максимальную концентрацию, площадь под кривой и 24-часовой уровень внутрижелудочного рН, обеспечивает необходимую антисекреторную эффективность в сравнении с быстрыми или промежуточными метаболизаторами. Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, генетический полиморфизм, изофермент CYP2C19, антисекреторный эффект.
Фармакологические эффекты большинства лекарственных средств (ЛС) зависят от целого ряда фармакокинетических процессов в организме, которые влияют на количество активного вещества, достигающего органов и тканей для реализации фар-макодинамических эффектов. Метаболизм играет важную роль в фармакокинетике ЛС. Большой вклад в метаболизм ЛС вносит цитохромная система печени (Р450), представленная большим количеством изоферментов, но более 75% Л С метабо-лизируется с участием СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6 и СУР3А4. Активность ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, подвержена индукции или ингибированию, в том числе различными препаратами, что является причиной лекарственных взаимодействий. Кроме того, в последнее 10-летие установлена роль генетического полиморфизма в изменении активности метаболи-зирующих ферментов печени, что создает
Контактная информация: Леонова Марина Васильевна, anti23@mail.ru
новые проблемы в отношении эффективного и безопасного применения ЛС.
Генетический полиморфизм СУР2С19
Изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме примерно 10% наиболее часто используемых ЛС, среди которых ингибиторы протонной помпы (ИПП), трициклические антидепрессанты и нейролептики, некоторые барбитураты, вальпроевая кислота, кло-пидогрел и тиклопидин, вориконазол и др.
В зависимости от наличия разных аллелей генов изофермента CYP2C19 выделяют несколько фенотипов пациентов: быстрые метаболизаторы — носители диких аллелей (генотип *1/*1), у которых имеет место нормальная скорость метаболизма ЛС. Наиболее частыми дефектными вариантными аллелями являются CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ("медленные" аллели). Их наличие характеризуется изменением активности изо-фермента и снижением метаболизма ЛС: носители одного вариантного аллеля (генотипы *1/*2 или *1/*3) — промежуточные метаболизаторы, у которых имеет место за-
Таблица 1. Частота встречаемости (в %) генотипов CYP2C19 в разных популяциях
Генотипы CYP2d9 Азиаты Европейцы
Быстрые метаболизаторы (генотип *1/*1) 30- -40 70
Промежуточные метаболизаторы (генотипы *1/*2, *1/*3) 45- -55 25-27
Медленные метаболизаторы (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3) 13- -23 2-5
Таблица 2. Сравнение фармакодинамических эффектов ИПП
Показатель Рабепразол Омепразол/ Лансопразол Пантопразол
рКа 4,9 4,1 4,0 4,0
Максимум ингибирования протонного насоса in vitro, мин 8 20 20 >30
Время начала антисекреторного действия, ч 1,75 1,50 1,0 1,75
24-часовой внутрижелудочный уровень рН в 1-й день 3,4* (20) 1,9 (20) 2,9 (30) 2,2 (40)
Время удержания рН >4 в желудке в 1-й день, ч 8,0 2,9-3,0 7,4 4,9
Примечание. В скобках - разовая доза препарата (в мг). Здесь и в табл. 6 и 7: * - различия с другими препаратами статистически значимы.
медленная скорость метаболизма; носители двух вариантных аллелей — медленные метаболизаторы (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3), у которых скорость метаболизма ЛС значительно снижена [1].
Генетический полиморфизм СУР2С19 имеет выраженные межиндивидуальные и межэтнические различия. Этнические различия в частоте встречаемости генетического полиморфизма хорошо известны: "медленный" аллель *2 встречается у европейцев и азиатов, тогда как "медленный" аллель *3 — преимущественно у азиатов (табл. 1). Так, у европейцев частота встречаемости медленных метаболизато-ров составляет 2—5%, у азиатов — 13—23%, в Японии и на Филиппинах — 15 и 23% соответственно (см. табл. 1) [2, 3]. В разных популяциях населения Российской Федерации частота встречаемости СУР2С19*2 значительно варьирует: среди русских она оказалась близкой к средним значениям у европеоидов (15%), среди представителей монголоидной расы достигала 25% (наибольшая среди калмыков); носительство СУР2С19*3 чаще всего встречалось среди татар [4].
Значимость генетического полиморфизма определяют при уровне встречае-
мости вариантных аллелей более 1% в популяции [5].
Фармакокинетика и фармакодинамика ИПП
Все ИПП являются пролекарствами, для активации которых важна скорость ионизации при кислом значении рН и скорость метаболизма в печени. Препараты различаются по скорости диссоциации (рКа) в кислой среде внутри париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В париетальных клетках рН составляет 1—3 в зависимости от степени активации и возраста клеток, в которых происходит внутриклеточная активация ИПП и их превращение в сульфонамиды. Именно сульфонамиды взаимодействуют и необратимо блокируют К+/Н+-АТФазу, участвующую в синтезе соляной кислоты в париетальных клетках. Чем выше значение рКа, тем больше скорость внутриклеточной активации препаратов: наименьшее значение рКа имеет пантопразол, наибольшее — рабепразол [6]. В результате ИПП различаются по скорости начала антисекреторного действия, уровню 24-часового внутрижелудочного рН и времени удержания рН >4 (табл. 2) [7]. По резуль-
-Лечебное дело Ш5|!
Клиническая фармакология
5-О-десметил-омепразол 3-гидроксиомепразол
V 4
Лансопразол сульфид
\ Омепразол сульфид ,
CYP2C19
CYP2C19 (CYP3A4)
CYP3A4
CYP3A4
CYP2C19 (CYP3A4)
5-гидроксиомепразол Омепразол сульфон 5-гидроксилансопразол CYP3A<^^ ^/CYP2C19
Омепразол гидроксисульфон
CYP3A4
Лансопразол сульфон
Пантопразол сульфид
CYP2C19
Деметилированный рабепразол
Неэнзимный
Пантопразол
CYP2C19/ ^-----\CYP3A4
Рабепразол тиоэфир Деалкилированный Пантопразол
метаболит сульфон
Сульфотрансфераза
Рабепразол сульфон
Пантопразол сульфат
Рис. 1. Метаболизм ИПП.
татам метаанализа 57 исследований, в которых изучалось влияние разных ИПП на 24-часовой внутрижелудочный уровень рН, было установлено, что если действие омепразола принять за 1, то выраженность действия пантопразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола составляет 0,23; 0,90; 1,60 и 1,82 соответственно [8]. Кроме того, рабепразол, лансопразол и пантопразол имеют линейную фармако-кинетику в отличие от омепразола и эзо-мепразола, у которых кинетика нелинейная и концентрация нарастает к 5-му дню применения. В результате необходимая выраженность антисекреторного действия омепразола и эзомепразола достигается не с 1-го дня применения [9]. Указанные различия между ИПП имеют важное кли-
ническое значение при использовании в составе эрадикационной терапии пепти-ческих язв и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
Ингибиторы протонной помпы быстро метаболизируются в организме (их период полувыведения (T1/2) составляет приблизительно 1—2 ч), поэтому метаболизм оказывает решающее влияние на фармакокине-тику ИПП. Определенные различия между ИПП наблюдаются в путях метаболизма, в частности, они касаются вклада разных изоферментов системы цитохрома Р450 — CYP3A4 и CYP2C19. С помощью CYP3A4 ИПП превращаются в сульфоны. Но наибольшее значение в метаболизме препаратов имеет изофермент CYP2C19, под воздействием которого образуются неак-
Ингибиторы протонной помпы
9:00 12:00 15:00 18:00 21:00
Время, ч
24:00
3:00
6:00
-О- Быстрые -Л- Промежуточные ■ Медленные
метаболизаторы метаболизаторы метаболизаторы
Рис. 2. Динамика уровня внутрижелудочного рН в течение суток после приема стандартной дозы ИПП у пациентов с разными генотипами CYP2C19.
тивные метаболиты и который определяет основные фармакокинетические показатели — максимальную концентрацию (Сшах), площадь под кривой (АиС), клиренс. В метаболизме ИПП первого поколения (оме-празол, лансопразол и пантопразол) оба фермента играют большую роль, тогда как для рабепразола и эзомепразола роль СУР2С19 менее значима (рис. 1) [2, 10]. Так, эзомепразол, хотя и является изомером омепразола, в меньшей степени зависим от СУР2С19 (примерно 1/3) и метабо-лизируется главным образом с помощью СУР3А4. Для рабепразола свойствен неэн-зиматический путь метаболизма с образованием тиоэфира (сульфида) [11].
Генетический полиморфизм СУР2С19 оказывает значимое влияние на параметры фармакокинетики ИПП, особенно на показатель АиС (табл. 3) [12]. У медленных метаболизаторов АиСИПП в 3—10 раз выше, а у промежуточных — в 2—3 раза выше в сравнении с быстрыми [13]. Установлено,
что у медленных и быстрых метаболиза-торов величина АиС наиболее значимо различается для препаратов первого поко-
Таблица 3. Показатели фармакокинетики ИПП при разных генотипах СУР2С19
Препарат быстрые промежуточные медленные
Рабепразол С , мг/л шах' ' 449,0 492,6 388,0
V ч 1,13 1,39 1,54
АиС, мг/л ч 1048,0 1114,0 1240,0
Омепразол С , мг/л шах' ' 251,1 623,1 1070,2
Т1/2, ч 1,09 1,18* 2,41*
АиС, мг/л ч 618,3 1061,8* 4587,1*
Лансопразол С , мг/л шах' ' 849,3 955,4 1550,1
Т1/2, ч 2,01 2,47 3,77*
АиС, мг/л ч 2549,3 3484,2* 9379,7*
* р < 0,05 в сравнении с быстрыми метаболизаторами.
Клиническая фармакология
рн
о
_1_
_1_
Быстрые Промежу- Медленные метабо- точные метаболизаторы метабо- лизаторы лизаторы
Рис. 3. Средние значения 24-часового уровня внутрижелудочного рН после приема стандартной дозы ИПП у пациентов с разными генотипами CYP2C19. * р < 0,05.
ления — омепразола, пантопразола, лансо-празола (в 6,3; 6,0 и 4,3 раза соответственно), тогда как для препарата второго поко-
ления рабепразола — только в 1,9 раза, что объясняется меньшим вкладом CYP2C19 в его метаболизм [2].
Выявленные фармакокинетические различия ИПП первого поколения, связанные с генетическим полиморфизмом CYP2C19, отражаются на их антисекреторной активности: у медленных метаболизаторов сохраняется высокая активность после 12 ч и более высокий 24-часовой уровень внутри-желудочного рН отмечается в ночное время (рис. 2, 3) [14].
24-часовой уровень внутрижелудоч-ного рН зависит от режима применения ИПП. Однократный прием ИПП у быстрых и промежуточных метаболизаторов по CYP2C19 не позволяет длительно поддерживать плазменную концентрацию выше терапевтического значения, быстрая элиминация препаратов уже через 3 ч приводит к ее снижению. При 2- или 4-кратном приеме средней суточной дозы ИПП плазменная концентрация удерживается в течение 24 ч, что пролонгирует период
(а)
(б)
(в)
ИПП
ИПП
ИПП
ИПП ИПП ИПП ИПП
с с 5
с с
5
и
я
Терапевтический уровень
Время Время Время
Рис. 4. Схема фармакокинетики ИПП при разной кратности приема суточной дозы препаратов: а — 1 раз в сутки (Стах высокая, период терапевтической концентрации (ПТК) короткий); б — 2 раза в сутки (С средняя, ПТК средний); в — 4 раза в сутки (С низкая, ПТК длительный).
Ингибиторы протонной помпы
инактивации К+/Н+-АТФазы и способствует достижению необходимого уровня подавления секреции (рН >4) в течение 24 ч, включая ночной период (рис. 4) [10].
В сравнительном исследовании влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на уровень рН при двукратном приеме разных ИПП значимые различия наблюдались преимущественно для препаратов первого поколения и в меньшей степени для рабе-празола (табл. 4) [15].
При 4-кратном приеме ИПП различия в уровне внутрижелудочного рН, связанные с генотипом CYP2C19, уменьшаются для препаратов как первого, так и второго поколения. При изучении внутрижелудочно-го рН на фоне разных режимов приема ра-бепразола оказалось, что средний уровень внутрижелудочного рН был выше 4 вне зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19 [10]. Аналогичные данные получены и для эзомепразола.
Кроме "медленных" аллелей CYP2C19 недавно был описан еще один вариантный аллель *17, характеризующий ультрабыстрый метаболизм [16]. Частота его встречаемости достигает 25% среди европейцев и только 1—1,3% среди азиатов. Присутствие этого аллеля уменьшает АиСИПП на 35—40% и снижает антисекреторную эффективность ИПП [16, 17].
Таким образом, генетический полиморфизм изофермента CYP2C19 оказывает влияние на фармакокинетику и фармако-динамику ИПП, что изменяет клиническую эффективность применения ИПП при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
Генетический полиморфизм CVP2C19 и клиническая эффективность ИПП
Ингибиторы протонной помпы в настоящее время являются наиболее эффективным классом антисекреторных препаратов и широко применяются в лечении неязвенной диспепсии, рефлюкс-эзофагита, ГЭРБ, язвенной болезни, инфекции H. pylori, а также поражений же-
Таблица 4. Средние значения 24-часового уровня внутрижелудочного рН при приеме ИПП 2 раза в сутки у пациентов с разными генотипами CYP2C19
Метаболизаторы
Препарат быстпьгс пРомежУ-быс,рые точные медленные
Омепразол 20 мг 5,0 5,7* 6,6*
Эзомепразол 20 мг 5,4 5,6* 6,2*
Лансопразол 30 мг 4,7 5,4* 6,4*
Рабепразол 10 мг 4,8 5,3 6,4*
* р < 0,05 при сравнении медленных и быстрых метаболи-заторов, промежуточных и медленных метаболизаторов.
лудка, ассоциированных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов. Несмотря на общий механизм действия и фармакологические эффекты препаратов этого класса, в клинической практике наблюдается межиндивидуальная вариабельность влияния на продукцию кислоты, зависящая от фармако-кинетических и фармакогенетических факторов. Нередко отмечается снижение клинической эффективности лечения кислотно-зависимых заболеваний и эрадикационной терапии в отношении H. pylori. Так, в последнее время частота отсутствия эрадикации H. pylori на фоне применения комбинированной терапии возросла до 30%, что связывают не только с увеличением резистентности к антибактериальным препаратам, но и с ролью генетического полиморфизма CYP2C19 в эффективности ИПП [2, 18—20].
Значение ИПП в эрадикационной терапии многообразно: 1) на фоне приема ИПП повышается устойчивость рН-лабильных антибактериальных препаратов в кислой среде желудка; 2) ИПП оказывают влияние на транспорт антибиотиков из плазмы крови в желудочный секрет; 3) ИПП обладают собственной антимикробной активностью против H. pylori (в частности, рабепразол и лансопразол) [18]. Для обеспечения этих задач при проведении эрадикационной терапии ИПП должны удерживать уровень
Клиническая фармакология
Таблица 5. Частота эрадикации H. pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19 (метаанализы)
Полиморфизм Относительный риск
CYP2C19 16 КИ [24] 12 КИ [25]
Медленные и быстрые метаболизаторы 2,70* 2,79*
Промежуточные и быстрые метаболизаторы 1,90* 2,00*
Медленные 1,36 1,73*
и промежуточные метаболизаторы
* Различия достоверны. Примечание. Здесь и в табл. 6 и 7: ОР >1 указывает на преимущество медленных и промежуточных метаболизаторов. Обозначения здесь и в табл. 6: КИ - клинические исследо-
вания.
Таблица 6. Частота достижения эрадикации H. pylori для разных ИПП в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19 (мета-анализы)
Относительный риск (медленные метаболизаторы Схема лечения vs быстрых метаболизаторов)
16 КИ [24] 12 КИ [25]
Омепразол + 4,03* 4,28*
+ амоксициллин + + кларитромицин
Лансопразол + 1,80 3,06*
+ амоксициллин + + кларитромицин
Рабепразол + 1,04 1,35
+ амоксициллин + + кларитромицин
внутрижелудочного рН >4 и <6 в течение 24 ч и только 10% времени рН может быть <4. Однако примерно у 10—20% пациентов отсутствует ответ на терапию ИПП, что снижает эффективность лечения.
При изучении влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии кислотно-зависимых заболеваний, ассоциированных с H. pylori, выявлено, что у медленных метаболизаторов ИПП частота эрадика-ции повышается на 15—20% в сравнении с быстрыми метаболизаторами [13].
Частота эрадикации H. pylori при использовании тройной комбинации ИПП + амоксициллин + кларитромицин у быстрых, промежуточных и медленных метаболизаторов составляет 72,7; 92,1 и 97,8% соответственно [21]. Частота неудач эрадикации у быстрых метаболизаторов достигает 58%, тогда как у медленных метаболизаторов составляет только 2%. В ряде исследований по изучению эффективности двойной комбинации ИПП + + амоксициллин частота эрадикации у медленных метаболизаторов достигала 100% [22, 23].
В нескольких метаанализах рандомизированных клинических исследований было установлено, что частота достижения эра-дикации H. pylori достоверно различается при разном генетическом полиморфизме CYP2C19. Так, относительный риск (ОР) эрадикации почти в 3 раза выше у медленных метаболизаторов и в 2 раза выше у промежуточных метаболизаторов в сравнении с быстрыми (табл. 5) [25, 26].
Наибольшие различия в частоте достижения эрадикации H. pylori у медленных и быстрых метаболизаторов выявлены для препаратов первого поколения в отличие от препаратов второго поколения. Так, в упомянутых метаанализах при расчете ОР достижения эрадикации для разных препаратов ИПП было установлено, что достоверные различия между медленными и быстрыми метаболизаторами наблюдаются для омепразола и лансопразола, но не для рабепразола (табл. 6) [24, 25].
В метаанализе A.G. McNicholl et al., включавшем большое число рандомизированных клинических исследований (n = 5998), было выявлено, что ОР достижения эрадикации у медленных мета-болизаторов на 76% выше, чем у быстрых метаболизаторов, для препаратов первого поколения (р < 0,05), тогда как для препаратов второго поколения эти различия не имели статистической значимости (табл. 7). При сравнении частоты достижения эрадикации в подгруппе медленных
Ингибиторы протонной помпы
метаболизаторов достоверных различий между препаратами первого и второго поколения не обнаружено (ОР 0,91), а в подгруппе быстрых метаболизаторов частота эрадикации была выше при лечении препаратами второго поколения (84,3 vs 79%; ОР 1,37; р = 0,03) [26].
В случаях неудачи эрадикационной терапии использование персонализированного подхода к назначению разных режимов дозирования ИПП на основе генетического полиморфизма СУР2С19 позволяет существенно повысить эффективность лечения. Так, применение 3- и 4-кратного режима дозирования ИПП в схемах эрадикационной терапии обеспечивает высокую частоту эрадикации — 90—100% [14]. В крупном исследовании, проведенном в Японии, у 551 пациента сравнивали эффективность эрадикации без фармакогенетического тестирования и с учетом результатов по определению генотипа. В первом случае применяли схемы тройной комбинации на основе лансопра-зола 30 мг 2 раза в сутки, во втором — для быстрых метаболизаторов или при неуспехе эрадикации применяли схему с рабе-празолом 10 мг 2 раза в сутки [27]. Эффективность эрадикации при использовании тройной комбинации на основе лансопра-зола без учета генотипа составила 80%, с учетом результатов генотипирования — 88,7% (р = 0,078), причем у быстрых мета-болизаторов частота эрадикации достигла 100%, а после неуспеха — 96,3%. В другом исследовании у 300 пациентов эффективность эрадикации с использованием стандартной схемы на основе лансопразола составила 70%, а при применении терапии на основе рабепразола 10 мг 4 раза в сутки при неуспехе лечения наблюдался достоверно более высокий результат — 96% (р < 0,001) [28]. Частота эрадикации с учетом генотипа при использовании лансопразола у быстрых, промежуточных и медленных метаболизаторов составила 75,7; 81,7 и 87,0% соответственно, а при использовании рабепразола — 94,3; 98,3 и
Таблица 7. Сравнение ОР достижения эрадикации H. pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19 для ИПП первого и второго поколения
Полиморфизм CYP2C19 Относительный риск
™3,Г ИПП "»р™ =5=) Ä)
Медленные метаболизаторы vs быстрых метаболизаторов 1,76* 1,19
100% соответственно. Затраты на лечение при проведении стандартной терапии и при генетически обусловленном выборе терапии оказались сопоставимыми [28]. Оба исследования продемонстрировали преимущества рабепразола в эрадикации H. pylori вне зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19.
Достижение антисекреторного эффекта является ключевым моментом в лечении ГЭРБ. Лечебный эффект достигается при поддержании 24-часового уровня рН >4; ночной кислотный прорыв (снижение рН <4 в течение 1 ч в ночное время) является одной из причин снижения эффективности ИПП в лечении ГЭРБ. Кроме того, примерно 20% пациентов резистентны к ИПП, что может быть связано с генетическим полиморфизмом CYP2C19. Частота эпизодов ночного кислотного прорыва является более высокой у быстрых метаболизаторов, чем у медленных [29, 30].
В разных популяциях пациентов влияние генетического полиморфизма CYP2C19 на купирование симптомов рефлюкс-эзофагита и частоту заживления эрозий пищевода при приеме ИПП неоднозначно. При однократном приеме ИПП частота заживления при ГЭРБ I—II стадии наименьшая у быстрых метаболизаторов и наибольшая — у медленных метаболи-заторов; эти различия являются еще более выраженными при ГЭРБ III—IV стадии с эрозивным поражением слизистой пище-Лечебное дело 4.2015
Клиническая фармакология
Таблица 8. Влияние ИПП на уровень гастрина при разных генотипах CYP2C19
Длительность терапии, дни Отношение AUC (индуцированный ИПП/базальный)
Препарат Доза, мг быстрые метаболизаторы промежуточные метаболизаторы медленные метаболизаторы
Омепразол 20 8 1,1-1,2 2,2-2,6 1,9-2,2
Лансопразол 30 5 1,6 2,6 3,1
Рабепразол 10 8 1,6 2,6 2,9
вода [10]. На фоне применения лансопра-зола частота заживления при ГЭРБ была достоверно меньше у быстрых метаболи-заторов, чем у медленных (45,8 и 84,6% соответственно), тогда как для рабепразола эффективность лечения ГЭРБ не различалась в зависимости от генотипа CYP2C19 [31, 32].
Генетический полиморфизм CYP2C19 и безопасность ИПП
Ввиду выраженного антисекреторного действия ИПП основным побочным эффектом препаратов является гипергаст-ринемия, развивающаяся в результате механизма обратной связи и активации G-клеток. Чрезмерная гипергастринемия при длительном применении ИПП способствует гиперплазии гастринпродуци-рующих и энтерохромаффиноподобных клеток и атрофии желез желудка с развитием атрофического гастрита. В экспериментальных исследованиях результатом гипергастринемии было развитие карциномы эндокринных или неэндокринных клеток желудка, однако в клинических исследованиях подтверждение этому не получено [33]. Гиперплазия гастринпро-дуцирующих и энтерохромаффиноподоб-ных клеток и атрофия желез желудка были описаны у промежуточных и медленных метаболизаторов [29].
Ожидаемо, что у медленных метаболиза-торов в результате более высоких значений АиС и антисекреторной активности ИПП уровень гастрина также будет возрастать почти вдвое (табл. 8) [13].
Кроме того, в небольшом исследовании у 20 здоровых добровольцев азиатской по-
пуляции определяли AUC, уровень вну-трижелудочного рН и уровень гастрина после 8 дней применения рабепразола в дозе 20 мг/сут. Генотипы CYP2C19 были распределены равномерно: быстрые ме-таболизаторы — 7 человек, промежуточные — 6, медленные — 7. Соотношение величин AUC для рабепразола на 8-й день составило 1,0; 1,1 и 1,7 соответственно; уровень рН статистически не различался между генотипами, а соотношение величин AUC для гастрина составило 1,0; 1,5 и 1,6 соответственно, без статистических различий по генотипам [34].
Заключение
В настоящее время особый интерес вызывает влияние генетического полиморфизма на эффективность ИПП. Определение генотипа CYP2C19 помогает в выборе оптимального режима дозирования ИПП. Так, для преодоления проблем, связанных с генетическим полиморфизмом CYP2C19, рекомендуется применение большей кратности или больших доз ИПП [29, 35]. При отсутствии эрадикации H. pylori оптимальным режимом дозирования ИПП у медленных метаболизаторов может быть однократный прием, у промежуточных метаболизаторов — двукратный прием, у быстрых метаболизаторов — 4-кратный прием [10]. Терапия ИПП, основанная на результатах генетического тестирования, позволяет повысить эффективность эради-кации H. pylori [36]. Вместе с тем рабепра-зол, имея фармакокинетические отличия от других ИПП и меньшую зависимость от метаболизма с помощью CYP2C19, обладает клиническими преимуществами в
Ингибиторы протонной помпы
условиях наличия резистентности к антибиотикам и генетического полиморфизма CYP2C19. Так, применение рабепразола в случаях неуспеха эрадикации H. pylori позволяет повысить эффективность на
8—12% даже в отсутствие генетического тестирования [18].
С библиографией вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
CYP2C19 Polymorphism as a Predictor of Efficacy of Proton Pump Inhibitors M.V. Leonova
The article discusses the effect of CYP2C19 polymorphism on pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical efficacy, and safety of proton pump inhibitors. CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles increase Cmax, AUC, and 24-hour gastic pH and provide required antisecretory efficacy as compared with extensive and intermediate metabolizers.
Key words: proton pump inhibitors, CYP2C19 polymorphism, antisecretory effect.
Книги издательства "Атмосфера"
Интенсивная терапия в пульмонологии: Монография / Под ред. Авдеева С.Н. (Серия монографий Российского респираторного общества; гл. ред. серии Чучалин А.Г.)
I Двухтомная монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обоб-I щает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с ин-дщщтщщцщ тенсивной терапией в пульмонологии. В первом томе представлены разделы, рассматривающие
■ дыхательную недостаточность (ДН), ургентную кислородотерапию, применение инвазивной и неинвазивной вентиляции легких при ДН, ингаляционную терапию, интенсивную терапию при обострении хронической обструктивной болезни легких, астматическом статусе, остром респираторном дистресс-сицдроме, тяжелой внебольничной и нозокомиальной пневмонии. Во втором томе рассмотрены проблемы интенсивной терапии при аспирационной пневмонии и аспираци-онных синдромах, тяжелых формах гриппа, травмах грудной клетки, сепсисе, острой ДН при неинфекционных диффузных паренхиматозных заболеваниях легких, особенности интенсивной терапии при тромбоэмболии легочных артерий, кровохарканье и легочном кровотечении, плевральных выпотах, пневмотораксе, ДН при нервно-мышечных заболеваниях и многое другое. Т. 1, 304 стр., ил. Т. 2, 312 стр., ил. Для пульмонологов, терапевтов, хирургов, реаниматологов, клиницистов и врачей общей практики.
Эти и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru
или по телефону: (495) 730-63-51
