Научная статья на тему 'Генетические основы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью'

Генетические основы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью Текст научной статьи по специальности «Биологические науки»

CC BY
3545
419
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Arctic Environmental Research
Область наук
Ключевые слова
ГЕНЕТИКА / ПСИХОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / СИНДРОМ ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ С ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ / ГЕНОМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ДЕТИ / НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ

Аннотация научной статьи по биологическим наукам, автор научной работы — Григоренко Елена Леонидовна

В статье представлен анализ результатов исследований по генетической концепции этиологии и патогенеза синдрома дефицита внимания с гиперактивностью полиэтиологического состояния, формирующегося в результате сложного взаимодействия генетических и средовых факторов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по биологическим наукам , автор научной работы — Григоренко Елена Леонидовна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

GENETIC BASIS OF THE ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER

The article presents the analysis of the research results on the genetic concept of etiology and pathogenesis of the Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). This syndrome is a polyetiological state formed as a result of a complicated interaction between genetic and environmental factors.

Текст научной работы на тему «Генетические основы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью»

УДК 159.922+575.1-053.2+616.89(045)

ГРИГОРЕНКО Елена Леонидовна, доцент факультета психологии Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, профессор Центра изучения ребенка Йельского университета (США). Автор более 250 научных публикаций

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ С ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ

В статье представлен анализ результатов исследований по генетической концепции этиологии и патогенеза синдрома дефицита внимания с гиперактивностью - полиэтиологического состояния, формирующегося в результате сложного взаимодействия генетических и средовых факторов.

Генетика, психогенетические исследования, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, геномные исследования, дети, наследственность

За последние 15-20 лет учеными был сделан большой шаг вперед в понимании генетической природы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Этот шаг был обусловлен, в основном, поступлением данных трех типов: психогенетических, молекулярных и фармакогенетических. Психогенетические работы позволяют получить общую оценку наследуемости СДВГ. Эти исследования, главным образом, осуществляются методом близнецов, но используются и другие методы (например, приемных родственников, сиблингов, ядерных семей). Согласно ряду обзоров, включающих анализ этих работ [83-85], коэффициент наследуемости СДВГ по разным оценкам составляет 60-90%, а составляющие разделенной и неразделенной сред - 10-40% и -0% соответственно. По данным ряда авторов [32, 35, 59], основанных на результатах психогенетических исследований, делается вывод о значимости генетических составляющих в манифестации

СДВГ на основе «расшифровки» компонент и механизмов этих генетических составляющих для обнаружения определенных генов, функционирование которых связано с развитием СДВГ. Фармакогенетические исследования позволяют определить степень эффективности воздействия различных фармацевтических препаратов на пациента в зависимости от его/ее генотипа. В данной статье автором предоставлен краткий обзор молекулярных работ, осуществляемых в контексте исследований генетических основ СДВГ, со ссылками на психо- и фармакогенетические работы.

Психогенетические исследования. Ранние исследования СДВГ, проведенные методами сравнения частоты встречаемости этого синдрома среди родственников пробандов с СДВГ, показали, что риск развития заболевания у родственников пробандов примерно в 2-8 раз превышает популяционный [15, 82]. Этот завышенный риск наблюдался в семьях пробандов

с СДВГ независимо от пола пробанда и структуры (например, полная или неполная) и социально-экономического состояния (например, обеспеченная или нуждающаяся) семей.

Основным недостатком исследований подобного рода является то, что метод семейного анализа не позволяет разделить средовую и генетическую составляющие межиндивидуаль-ной вариативности; иными словами повышенный риск манифестации СДВГ среди родственников пробандов с СДВГ может объясняться как генетическим сходством, так и тем, что они живут в схожих условиях (уровень жизни, вкусы, стиль семейных отношений и т.п.). Метод приемных детей и метод сравнения однояйцевых и двухяйцевых близнецов позволяют разделить средовые и генетические составляющие сходства родственников по СДВГ. Применение метода приемных детей показало, что частота встречаемости СДВГ среди усыновленных детей и их биологических родителей выше, чем среди этих детей и их приемных родителей; при этом частота встречаемости СДВГ среди приемных родственников соответствует популяционным показателям, а среди биологических родственников она выше популяционного уровня [21, 64, 80]. Итак, поскольку сходство между биологическими родственниками, не проживающими вместе, выше сходства между приемными родственниками, которые вместе живут, более высокая частота встречаемости СДВГ среди родственников пробандов с СДВГ объясняется, скорее, генетическими, а не средовыми факторами.

Данные, полученные с помощью применения метода близнецов, также подтвердили это заключение. Этот метод предполагает сравнение монозиготных (однояйцевых) и дизиготных (двухяйцевых) близнецов; у монозиготных близнецов генотипы совпадают на 100%, а у дизиготных - в среднем на 50%. Соответственно, если степень сходства по поведенческому признаку (например, СДВГ) среди монозиготных близнецов выше, чем среди дизиготных близнецов, полученная разница интерпретируется как индикатор значимости генетических влияний. На сегодня существует примерно три

дюжины близнецовых исследований СДВГ, проведенных в США, Австралии и Европе. Большая часть этих исследований была проанализирована с тем, чтобы получить средний показатель наследуемости СДВГ [35], он составил 76%. Иными словами, примерно 76% дисперсии манифестации СДВГ объясняется генетической вариативностью. Этот показатель -один их самых высоких среди показателей наследуемости развития (например, показатель наследуемости для дислексии составляет примерно 50%).

Однако задача определения генетической основы СДВГ не завершается установлением уровня наследуемости. Следующий этап в понимании того, как геном вовлечен в развитие этого расстройства, связан с установлением того, какие именно гены (и какие их формы) вносят вклад в развитие СДВГ. При решении подобного рода задач обычно используется метод сцепления (т.е. метод локализации генов, сцепленных с СДВГ, в семьях с СДВГ) и метод генной ассоциации (т.е. исследование роли генов-кандидатов путем сравнения роли этих генов в семьях пробандов с СДВГ в выборках пациентов с СДВГ и в контрольных группах).

Геномные анализы сцепления и ассоциации. Анализ сцепления позволяет определить, где в геноме человека (в каких его локу-сах) содержатся гены, отвечающие за развитие СДВГ.

На сегодняшний день известны четыре анализа сцепления в поисках локусов, вносящих вклад в развитие СДВГ. Три из них были проведены методом сиблингов (т.е. братьев и сестер) в США [67], Голландии [6] и Германии

[39]. Также исследовались большие (по количеству членов) семьи из Колумбии, в которых сразу несколько родственников страдают СДВГ

[4].

Изучение пар сиблингов из США показало, что не один, а несколько локусов могут нести гены, оказывающие влияние на развитие СДВГ. Это исследование проходило в несколько этапов, совпадающих с изменением размера выборки. Первое сканирование было сделано на

выборке из 126 пар [36]; результаты показали тенденцию к наличию сцепления (индикаторы статистической значимости сцепления, так называемые log odds ratio [LOD] scores >1.51) с четырьмя регионами генома - 5р122, 10q26, 12q23, и 16р13. Когда анализ повторили на выборке из 270 пар [67], было подтверждено сцепление с локусом, расположенным на хромосоме 16р, и показано сцепление с локусом на хромосоме 17р. В дополнение были идентифицированы следующие регионы: 5р13, 6ql4, llq25, и 20ql3. Дальнейшее увеличение выборки (до 308 пар сибсов) позволило выявить два дополнительных локуса: 6q и 5р.

В голландском исследовании (164 пар сиб-лингов) сцепление было установлено с локуса-ми 15q (15q.l) и 7р (7р13) (статистически убедительные сигналы) и локусами 3ql3.32, 4р16.3, 5р13.1, 6q26, 9q33.3, lOcen, 13q33.3 (статистически предположительные или интересные сигналы) [6]. Важно отметить, что только один локус на хромосоме 5р совпал с локусами, показавшими сцепление в выборке из США. Два обстоятельства могут объяснить это рассогласование в результатах, полученных в Голландии и США. Во-первых, оно может быть связано с генетической гетерогенностью заболевания; возможно, что разные гены вовлечены в формирование генетической базы для СДВГ в разных популяциях. Во-вторых, не исключено, что эти различия могут быть объяснены сложностью презентации клинической картины СДВГ и несогласованностью диагнозов СДВГ в США и Голландии.

В контексте исследовании СДВГ в Южной Америке была сформирована выборка семей из популяционного изолята в Колумбии [5]; эта выборка включила 16 многопоколенных (т.е. содержащих не только детей и родителей, но и родственников из других поколений, например бабушек и дедушек) семей и 69 разветвленных (т.е. включающих не только детей и родителей, но и других родственников) семей. В результа-

те были выделены следующие локусы, сцепленные с СДВГ: 4ql3.2,5qЗЗ.З, 1Ц22-25 и 17р11 (убедительные сигналы) и 8qll.23 (предположительный сигнал). Локус, расположенный на хромосоме 17р, совпал с локусом, сцепленным с СДВГ в выборке из США.

Еще одно полногеномное исследование провели в Германии [39].В его результате сцепление было обнаружено с локусом на хромосоме 5р.

Самое недавнее из полногеномных исследований также было проведено в Германии [74]. Ученые использовали чип с 50 тыс. полиморфизмами, работая с данными, полученными от 8 многопоколенных германских семей. Несколько регионов, упомянутых в предыдущих исследованиях, показали присутствие сцеплений и ассоциации: 7q21.ll, 9q22, 16q24.1 (во всех семьях) и Ц25.1, Ц25.3, 9q31.1-33.1, 9qЗЗ, 12р13.33, ^11.2-13.3, 16р12.3-12.2 (в некоторых семьях). Кроме того, были выделены новые регионы: 2q35, 5ql3.1, 6q22-23, 14ql2 (во всех семьях) и 18qll.2-12.3 (в некоторых семьях).

Итак, несмотря на «пеструю» картину полученных результатов, паттерны сцеплений перекрываются в нескольких местах. Такие перекрытия, конечно же, представляют собой особый интерес при поиске генов-кандидатов для СДВГ.

Изучение генов-кандидатов. Существует два доминирующих подхода к задаче поиска генов-кандидатов. Один способ связан с формулированием гипотез, предполагающих вовлеченность определенного гена или группы генов в развитие СДВГ; он подразумевает функциональные исследования генов-кандидатов. Второй является логическим продолжением анализа сцепления. После выделения определенного участка (региона) генома, с которым обнаруживается статистически значимое сцепление с СДВГ, проводятся так называемые региональные исследования. Иными словами, изучается

1 Так называемые ЬОВ-$соге$ (показатели ЛОД) свидетельствуют о статистической достоверности результата. Сигнал, для которого ЛОД > 3, считается «статистически значимым», сигнал с ЛОД > 2 считается «предположительным», сигнал с ЛОД > 1 считается «интересным» и заслуживающим дальнейшего изучения, несмотря на его номинальную значимость прир < 0,05 [51].

2 Первая цифра обозначает номер хромосомы, вторая - плечо хромосомы (р - короткое плечо, q - длинное плечо).

генное содержание локусов, показавших сцепления, выбираются те гены, которые, с точки зрения их функций, могут быть связаны с развитием СДВГ, и затем они проверяются на присутствие ассоциаций с СДВГ. В целом задача исследований, проведенных методом ассоциаций, заключается в идентификации альтернативных (мутантных) аллелей гена, отвечающих, например, за производство протеина (белка), природная функция которого нарушена. Этот дефектный белок, в свою очередь, может контролировать действия других генов или быть вовлечен в цепь биохимических явлений, нарушение которых может привести как к структурным, так и к функциональным изменениям в органах человеческого тела (например, мозге) и процессах, в них протекающих.

Как известно, при лечении СДВГ применяются фармацевтические средства, биохимическими целями которых являются определенные нейротрансмиттеры (нейромедиаторы) головного мозга, например норадреналин, серотонин и дофамин. Этот факт породил гипотезы о вовлеченности в манифестацию СДВГ генов, связанных с синтезом, доставкой в синапсный терминал, принятием рецептором, забором из терминала, переработкой и распадом этих нейромедиаторов. Соответственно, несколько генов, принимающих участие в процессах кругооборота нейромедиаторов в головном мозге, рассматриваются в контексте изучения СДВГ как гены-кандидаты.

Результаты психогенетических и молекулярных исследований СДВГ позволяют предполагать, что это заболевание является полигенным расстройством, т.е. расстройством в развитие и манифестацию которого включены множественные гены [35, 84]. На сегодняшний день ученые рассматривают больше 30 генов-кандидатов для СДВГ [17]. Эти гены-кандидаты, однако, сильно отличаются друг от друга по количеству проведенных исследований, паттернам полученных результатов, статистической значимости их ассоциации с СДВГ и, соответственно, подтвержденное™ их роли в развитии и манифестации СДВГ.

3 нп - нуклеотидный повтор.

Дофаминная система. По степени изученности и значимости их роли, три гена, вовлеченные в обмен дофамина, - переносчик, или транспортер, (БАТ1/8ЬС6АЗ) и два рецептора (БКБ4 и БКБ5) - считаются особенно интересными в контексте изучения молекулярногенетической основы СДВГ. Этот интерес основан на том, что по каждому из этих генов проведено достаточно большое количество работ, а по этим работам - совокупирование полученных результатов (так называемые метаанализы).

Ген переносчика (траенпортера) дофамина (БАЛ, также называемый БЬСбАЗ) располагается на коротком плече хромосомы 5 (5р15.3). Этот ген кодирует производство белка-переносчика дофамина, роль которого заключается в обратном захвате дофамина из синаптической щели в пресинапс. Ген БАТ1 содержит в себе несколько полиморфизмов, в т.ч. полиморфизм на участке З’-иТЯ (т.е. участке гена, который завершает его структуру, показывает завершение его кодирующей последовательности). Этот полиморфизм, в разных своих вариантах встречающихся в генеральной популяции, содержит повторы из 40 нуклеотидных оснований, формирующих альтернативные аллели. В контексте исследования СДВГ особый интерес представляет аллель, включающий в себя 10 повторов (этот аллель также называют аллелем 10Я, или 480 нп3). В литературе присутствуют несколько публикаций по ассоциации между аллелями гена БАТ1 и СДВГ, их обобщение методом метаанализа свидетельствует о том, что наследование аллеля 10Я является фактором риска малой величины [27, 56]. Это обобщение подтверждается: 1) результатами, полученными одним из методов функционального картирования мозговой активности (у носителей аллеля 10Я присутствует больше белка БАТ)

[40]; 2) результатами генофармакологических исследований метилфенидата [30]. Однако важно отметить, что ген БАТ1 содержит ряд других аллелей, которые также могут иметь функциональное значение для структуры и ко-

личества производимого белка и его связи с СДВГ [12, 52]. Суммируя результаты исследований ассоциации между геном DAT1 и СДВГ, исследователи [85] пришли к следующим выводам: 1) изучение клинических выборок про-бандов с СДВГ показало, что -50% исследований свидетельствуют в пользу ассоциации с аллелем 10R, причем другая половина исследований не поддерживает присутствие этой ассоциации; 2) изучение выборок из генеральной популяции показало, что когда анализировались такие количественные характеристики СДВГ, как гиперактивность или удерживаемое внимание, то ассоциации между этими характеристиками и аллелем 10R не подтвердились; 3) изучение других маркеров внутри гена DAT1 также показало присутствие ассоциации с СДВГ (т.е. возможно, что другие аллели, а не только или не столько 10R связаны с манифестацией СДВГ).

Ген рецептора дофамина 4-го типа (DRD4), располагающийся на коротком плече хромосомы 11 (11р15.5), кодирует один из пяти протеинов-рецепторов дофамина. Биологической функцией белков-рецепторов является распознавание этого нейромедиатора на поверхности по-стсинаптической клетки. Рецепторы типа DRD4 особенно часто встречаются в лобно-подкорковых структурах мозга. Небезынтересно то, что, согласно результатам нейропсихологичес-ких исследований и исследований методами картирования мозга [33], функционирование этих структур нарушено при СДВГ. Подобно DAT1, ген DRD4 содержит несколько полиморфных сайтов/маркеров, среди которых особый интерес представляет собой повтор из 48 нп в экзоне III (т.е. в кодирующем блоке III) гена DRD4. В частности, особый интерес представляет собой относительно редко встречающийся аллель 7R, по сравнению с более распространенными аллелями (2R и 4R). Аллель 7R связан с производством белка, демонстрирующего сниженную чувствительность к дофамину. Как было показано во многих исследованиях4, аллель 7R демонстрирует слабую, но статисти-

чески значимую связь с СДВГ [34]. Интересно, что, когда исследователи рассматривают связь DRD4 не с клиническим диагнозом СДВГ, а с количественными показателями симптоматики СДВГ, результаты показывают, что аллель 7R, вероятно, связан с симптомами невнимательности [53, 77]. Однако важно учитывать и тот факт, что исследователями была показана связь аллеля 7R с таким психологическим показателем личности, как интерес к поиску нового [31].

Маловероятно, что разнообразие результатов можно объяснить техническими ошибками. Скорее, приходится признать множественность (плейотропность) влияния гена DRD4; вполне возможно, что этот ген вносит вклад через синтезируемый им белок в несколько (или даже много) психологических признаков. Кроме того, неоднозначность в оценке связей аллеля 7R с СДВГ может объясняться тем, что действительный вклад в развитие синдрома могут вносить другие аллели гена БК04 или другие гены, находящиеся в отношениях дизэквилибриума сцепления с геном БКБ4 или его аллелями (например, 7Я). Таким образом, на сегодняшний день проведенные исследования не дают возможности однозначно определить, является ли аллель 7Я одним из этиологических факторов синдрома. Однако отмечается [85], что в совокупности результаты проведенного метаанализа данных исследования ассоциации между БКБ4 и СДВГ [34] свидетельствуют в пользу вовлеченности БКБ4 в формирование количественных признаков гиперактивности и удерживаемого внимания [14]и говорят о том, что связь между БКБ4 и СДВГ не случайна.

Ген БКБ5, кодирующий белок 5-го типа рецептора дофамина, расположен на коротком плече 4-й хромосомы (4р16.3). Это маленький ген, включающий в себя только один экзон. Полиморфизм, который интересен исследователям в рамках изучения СДВГ, находится недалеко от начала сайта считывания гена (в так называемом «промоутере» гена, 18.5 нп до начала считывания гена). Этот полиформизм так-

4 Учеными были получены как положительные, так и отрицательные результаты связи с СДВГ; в целом, однако, по

результатам мета-анализа вклад аллеля 7Я в патогенез СДВГ статистически значим.

же является высоко полиморфным; он возник вследствие умножения повторяющихся последовательностей нуклеотидов (каждая последовательность включает 2 основания). Аллелем риска, связанным с СДВГ в гене БКБ5, считается аллель 148 нп. В литературе существуют свидетельства как «за», так и «против» вовлеченности этого аллеля, причем ученые приводят примеры вовлеченности других аллелей этого гена в манифестацию СДВГ [10, 28, 38, 49, 61, 68, 69, 81]. Интересно отметить, что оценки величины эффекта этого полиморфизма похожи на оценки эффектов генов БАТ1 и БКБ4 [55, 56], но, в отличие от описанных выше аллелей риска этих генов, функциональная значимость изучаемого полиморфизма (аллеля 148 нп) пока непонятна. Возможно, данный полиморфизм находится в дизэквилибриу-ме сцепления с другими аллелями в этом гене или с аллелями в других близлежащих генах.

Исследователи уделяют внимание и другим генам, вовлеченным в оборот дофамина, например генам других типов рецепторов дофамина (Б1, Б2 и БЗ). Ген БКБ1 по структуре и функции похож на ген БК05. Протеин, кодируемый БКБ1, был обнаружен в прифронтальной (око-лолобной) коре и стриатуме - областях мозга, которые считаются вовлеченными в формирование и манифестацию СДВГ [18]. На сегодняшний день было проведено одно исследование, протестировавшее гипотезу наличия ассоциации между БКБ1 и СДВГ, и это исследование подтверждает наличие ассоциации [63]. Соответственно, ген БКБ1 рассматривается как ген-кандидат для СДВГ. Интерес к гену БКБ2 среди исследователей СДВГ связан с тем, что была показана ассоциация этого гена с алкоголизмом, поскольку коморбидность между алкоголизмом и СДВГ достаточно высока, несколько исследований протестировали ассоциации между БКБ2 и СДВГ. Результаты этих исследований противоречивы [43, 48, 78]. Протеин, кодируемый геном БКБЗ, присутствует в аккумбентных ядрах и стриатуме и, соответственно, поскольку эти зоны мозга считаются связанными с формированием СДВГ, этот ген является интересным геном-кандидатом для

СДВГ. На сегодняшний день результаты вовлеченности гена DRD3 в формирование СДВГ являются противоречивыми [11, 28, 42, 48, 65, 68, 72].

Норадренергическая система. В исследованиях генетических оснований СДВГ также изучаются гены-кандидаты, вовлеченные в оборот норадреналина (норэпинефрина). Среди этих генов, например, его рецепторы ADRA2A, ADRA 1C и ADRA2C, а также его переносчик - ген SLC6A2.

Ген ADRA2A содержит ди-аллельный полиморфизм (SNP или полиморфизм одного основания) в позиции -1291 (т.е. 1291 нп до начала гена), в котором встречаются два альтернативных основания: либо Ц, либо Г (Ц является диким аллелем). Этот полиморфизм изучался в ряде исследований по СДВГ, и полученные результаты противоречивы: некоторые из исследований показывают, что аллель Г связан с СДВГ [25], другие не подтверждают присутствия ассоциации [87], третьи свидетельствуют в пользу ассоциации, но с альтернативным аллелем-аллелем Ц [73].

Ген ADRA2C содержит ди-нуклеотидный полиморфизм, который расположен примерно в 6 нп от начала гена. Результаты анализа данных по этому гену также противоречивы; в одних исследованиях наличие ассоциации констатируется [22], а в других - нет [9, 29].

Исследователи также проверили ген-кандидат ADRA1C, используя Ц-Т полиморфизм в кодоне 492 этого гена; положительных ассоциаций обнаружено не было [9].

Итак, в целом литература не содержит свидетельств в пользу наличия генетических ассоциаций между генами-рецепторами норадреналина и СДВГ. Однако, учитывая маленький размер выборок и тот факт, что в каждом из генов рассматривался только один полиморфизм, эти результаты должны считаться предварительными.

Исследователи также рассматривают полиморфизмы гена-переносчика норадреналина (NET или SLC6A2); эта гипотеза также основана на фармацевтических данных, свидетельствующих об эффективности блокаторов бел-

ка-переносчика норадреналина при лечении СДВГ [16]. Однако результаты эмпирических исследований связи между 8ЬС6А2 и СДВГ весьма противоречивы. Первое сообщение о наличие положительной ассоциации 8ЬС6А2 с СДВГ [24] долго не подтверждено [8, 29, 58, 80], но недавно были получены новые данные о присутствии ассоциации с функциональным ди-нуклеотидным полиморфизмом в промоутере 8ЬС6А2 [45-47].

Серотонергическая система. Еще она семья генов, являющаяся интересной в рамках изучения генетической основы СДВГ, - гены, поддерживающие функционирование нейротран-смиттерной серотонергической системы. На сегодняшний день исследования были проведены со следующими генами, вовлеченными в оборот серотонина - генами, контролирующими производство белков-рецепторов серотонина 5-НТ1В, 5-НТ2А и 5-НТ2С, и геном-переносчиком серотонина 8ЕС6А4.

В литературе присутствуют свидетельства в пользу вовлеченности гена 5-НТ1В как статистически значимого, но относительно небольшого факторного риска в семьях пробандов с СДВГ в США [37, 70], но не в Китае [54].

Данные о вовлеченности 5-НТ2А еще менее гомогенны, поскольку литература содержит как положительные, так и отрицательные результаты [66]. Обобщение полученных результатов привело к констатации возможного, но на данный момент статистически незначимого эффекта этого гена.

Ген-переносчик серотонина 8ЕС6А4 (так же называемый 5-НТТ) находится в центре внимания исследователей генетической природы многих нейропсихиатрических заболеваний, в т.ч. СДВГ. В контексте изучения СДВГ литература, рассматривающая результаты исследований ассоциаций между 8ЕС6А4 и СДВГ, представляет собой «экземпляр» непростого и трудно-объясняемого паттерна взаимодействия генов-кандидатов и сложных поведенческих расстройств, примером которых является СДВГ. В частности, результаты противоречивы с точек зрения: 1) присутствия или отсутствия ассоциаций с геном; 2) присутствия или отсутствия

ассоциаций с определенными полиморфизмами; 3) присутствия или отсутствия ассоциаций с определенными аллелями внутри определенных полиморфизмов; 4) присутствия или отсутствия ассоциаций с целостным диагнозом СДВГ и его составляющими (т.е. количественно распределенными характеристиками, такими как показатели импульсивности или невнимательности). Во-первых, в литературе существуют как подтверждения [79], так и опровержения [20] связи 8ЕС6А4 с СДВГ. Во-вторых, важно отметить, что большинство работ по 8ЕС6А4 было проведено с полиморфизмом промоутера этого гена, так называемым 5-НТТЕРЯ полиморфизмом. Многие работы свидетельствуют о присутствии ассоциаций с этим полиморфизмом [57], но также существуют работы, которые данную ассоциацию не поддерживают [20] или устанавливают ассоциации с другими полиморфизмами внутри 8ЕС6А4, например 8Тт2 [89] и 8КР в 3' иТЯ [44]. В-третьих, существуют разногласия по поводу того, какие аллели внутри определенных полиморфизмов связаны с СДВГ. Например, 8ЕС6А4 полиморфизм представляет собой маркер, возникший в результате вчленения или удаления повторяющейся последовательности нуклеотидов длиной в 44 нп; этот полиморфизм высоко изменчив в популяции и представлен многими аллелями, но два из них особенно интересны - так называемые «короткий» и «длинный» аллели. Интересно отметить то, что литература содержит противоречивые данные о том, какой из этих двух аллелей является аллелем риска: некоторые исследователи считают, что таким аллелем является длинный [13,79], а другие - короткий аллель [66].

Ацетилхолинергическая система. Подобно тому, как гены-рецепторы исследовались в рамках изучения других нейромедиаторных систем, так же изучались рецепторы ацетилхо-лина. И так же, как паттерны результатов для других нейромедиаторов, полученные результаты достаточно противоречивы. Например, для гена СНЯКА4 существуют и положительные [23], и отрицательные, и промежуточные, например констатирующие, ассоциации с опреде-

ленными количественными аспектами фенотипа, но не с целостным диагнозом СДВГ.

Гены, вовлеченные в оборот нейромедиаторов (ТН, БВН, МАОА, МАОВ, СОМТ, ТРН и другие гены). Существуют работы, рассматривающие вовлеченность каждого из этих генов в манифестацию СДВГ. Результаты этих работ противоречивы [2, 83]. Более того, кроме генов-кандидатов, выделенных на основании определенных теоретических соображений (например, вовлеченности того или иного гена в оборот определенных нейротрансмиттеров), исследуются «региональные» гены. Эти региональные поиски основываются на результатах анализа сцепления различных локусов. Например, в локусе 16р13 локализован ген ОКШ2А, кодирующий субъединицу 2А рецептора К-метил-Ь-аспартата. В этом гене была установлена связь СДВГ с полиморфизмом в экзоне IV [1].

Другие гены-кандидаты. Еще одним источником гипотез о вероятных генах-кандида-тах для СДВГ являются исследования с животными. Так, например, экспериментальная мышь, у которой отсутствует кусочек хромосомы, содержащий ген 8КАР25, кодирующий си-наптосома-связанный белок весом в 25 Дальтонов, демонстрирует высокий уровень моторной гиперактивности [41]. Однако данные о вовлеченности БКАР25 в патогенез СДВГ разноречивы, как в исследованиях с животными [86], так и в исследованиях с СДВГ пробандами и их семьями [7, 19, 50, 60, 62, 71].

Заключение. Итак, генетические исследования позволяют неоднозначно утверждать, что в патогенезе СДВГ присутствует генетическая составляющая. Генетические анализы сцепле-

ния, проведенные на относительно больших выборках пациентов с СДВГ, позволили выделить несколько локусов-регионов генома, в которых могут находиться гены, принимающие участие в развитии СДВГ. Необходимо отметить, однако, что перечень локусов существенно отличается у разных групп исследователей. Эти различия объясняются как сложностью унифицированной и объективной оценки фенотипа (т.е. поведенческих и когнитивных проявлений СДВГ) пациентов, так и возможностью того, что в развитии синдрома принимают участие много аллелей риска, каждый из которых характеризуется эффектом относительно небольшой величины. Кроме того, литература также содержит свидетельства о влиянии нескольких генов-кандитатов на развитие СДВГ, однако вклад каждого из изученных генов и аллелей относительно мал, и предстоит еще длительная работа для выявления всех факторов, обусловливающих возникновение и развитие СДВГ. Все это указывает на то, что СДВГ является многофакторным часто встречающимся заболеванием, при изучении которого невозможно надеяться найти один основной ген/фактор, ответственный за патогенез и степень тяжести клинических проявлений [4]. Следует учитывать взаимодействие многих эндо-и экзогенных факторов, чтобы приблизиться к пониманию патогенеза и способов наиболее эффективной коррекции СДВГ. Кроме того, в дополнение к изучению СДВГ как целостного синдрома, необходимо уделять внимание изучению его составляющих и эндофенотипов [3, 26, 75, 76]. Только систематический и многодисциплинарный подход к изучению СДВГ способен объяснить патогенез этого синдрома.

Список литературы

1. Glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate 2A (GRIN2A) Gene as a Positional Candidate for Attentiondeficit/Hyperactivity Disorder in the 16pl3 Region / J. Adams, J. Crosbie, K. Wigg et al. II Molecular Psychiatry. 2004. №

9. P. 494-499.

2. Albayrak O., Friede! S., Schimmelmann B.G. Genetic Aspects in Attention-deficit/Hyperactivity Disorder II J. of Neural Transmission. 2008. № 115. P. 305-315.

3. Action Monitoring in Boys with Attention-deficit/Hyperactivity Disorder, their Nonaffected Siblings, and Normal Control Subjects: Evidence for an Endophenotype / B. Albrecht, D. Brandéis, H. Uebel et al. II Biological Psychiatry. 2008. №64. P. 615-625.

4. Arcos-Burgos М., Acosta М. T. Tuning Major Gene Variants Conditioning Human Behavior: the Anachronism of ADHD // Current Opinion in Genetics & Development. 2007. № 17. P. 234-23 8.

5. ^rte«fto«-Je/zcz7/Hyperactivity Disorder in a Population Isolate: Linkage to Loci at 4ql3.2, 5q33.3,1 lq22, and 17pll /M. Arcos-Burgos, F.X. Castellanos, D. Pineda etal.//American J. ofHuman Genetics. 2004. №75. P. 998-1014.

6. A whole-genome scan in 164 Dutch sib pairs with attention-deficit/hyperactivity disorder: suggestive evidence for linkage on chromosomes 7p and 15q / S.C. Bakker, E.M. van der Meulen, Buitelaar (инициалы?) et al. II American J. of Human Genetics. 2003.№72. P. 1251-1260.

7. Barr C. L., Feng Y., WiggK. et al. (2000). Identification of DNA variants in the SNAP-25 gene and linkage study of these polymorphisms and attention-deficit hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, 5, 405-409.

8. Barr C. L., Krofi J., Feng Y., et al. (2002). The norepinephrine transporter gene and attention-deficit hyperactivity disorder. American Journal ofMedical Genetics, 114,255-259.

9. Barr C. L., Wigg K, Zai G., et al. (2001). Attention-deficit hyperactivity disorder and the adrenergic receptors alphalCandalpha2C. Molecular Psychiatry, 6, 334-337.

10. BarrC. L., WiggK. G., Feng Y., etal. (2000). Attention-deficit hyperactivity disorder and the gene for the dopamine D5 receptor. Molecular Psychiatry, 5,548-551.

11 .BarrC.L., WiggK.G., WuJ., etal. (2000). Linkage study oftwo polymorphisms at the dopamine D3 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder. American Journal ofMedical Genetics, 96, 114-117.

12. BarrC. L., Xu C., Krofi J., etal. (2001). Haplotype study of three polymorphisms at the dopamine transporter locus confirm linkage to attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 49, 333-339.

13 .BeitchmanJ.H., DavidgeK. М., Kennedy J. L., etal. (2003). The serotonin transporter gene in aggressive children with and without ADHD and nonaggressive matched controls. Annals of the New York Acadecy of Sciences, 1008,248-251.

14. Bellgrove M.A.,& Mattingley J. B. (2008). Molecular genetics of attention. Annals of the New York Academy of Sciences, 1129,200-212.

15. Biederman J., & Faraone S. V. (2002). Current concepts on the neurobiology of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal ofAttention Disorders, 6, S7-S16.

16. Biederman J., & Spencer T. (2000). Non-stimulant treatments for ADHD. European Child & Adolescent Psychiatry, 9,151-159.

H.BobbA.J., Castellanos F. X., Addington A. М., &Rapoport J. L. (2005). Molecular genetic studies ofADHD: 1991 to 2004. American Journal ofMedical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics: the Official Publication ofthe International Society of Psychiatric Genetics, 132,109-125.

18. Brennan A. R., &ArnstenA. F. (2008). Neuronal mechanisms underlying attention deficit hyperactivity disorder: the influence of arousal onprefrontal cortical function. Annals ofthe New York Academy of Sciences, 1129, 236-245.

19. Brophy K, Hawi Z., Kirley et al. (2002). Synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): evidence oflinkage and association in the Irish population. Molecular Psychiatry, 7, 913-917.

20. Cadoret R.J., Langbehn D., Caspers K, et al. (2003). Associations of the serotonin transporter promoter polymorphism with aggressivity, attention deficit, and conduct disorder in an adoptee population Comprehensive Psychiatry, 44,88-101.

21. Cantwell D.P. (1975). Genetics ofhyperactivity. Journal ofChild Psychology & Psychiatry & Allied Disciplines, 16, 261-264.

22. Comings D.E., Gade-AndavoluR., GonzalezN, etal. (1999). Additive effect of three naradenergic genes (ADRA2A, ADRA2C, DBH) on attention-deficit hyperactivity disorder and learning disabilities in Tourette syndrome subjects. Clinical Genetics, 55,160-172.

23. Comings D.E., Gade-AndavoluR., GonzalezN., etal. (2000). Multivariate analysis of associations of 42 genes in ADHD, ODD and conduct disorder. Clinical Genetics, 58, 31- 40.

24. Comings D.E., Gade-AndavoluR., GonzalezN., et al. (2000). Comparison ofthe role of dopamine, serotonin, and noradrenaline genes in ADHD, ODD and conduct disorder: multivariate regression analysis of20 genes. Clinical Genetics 57,178-196.

25. Comings D.E., GonzalezN.S., ChengLi S.C., &MacMurray J. (2003). A«line item» approach to the identification of genes involved in polygenic behavioral disorders: The adrenergic alpha2A (ADRA2A) gene. American Journal of Medical Genetics, 118B, 110-114.

26. Crosbie J., Perusse D., Barr C.L., & Schachar R.J. (2008). Validating psychiatric endophenotypes: inhibitory control and attention deficit hyperactivity disorder. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 32,40-55.

27. Curran S., Mill J., ShamP., etal. (2001). QTL association analysis ofthe DRD4 exon 3 VNTR polymorphism in a population sample of children screened with a parent rating scale for ADHD symptoms. American Journal of Medical Genetics, 105,387-393.

28. Daly G., Hawi Z., FitzgeraldM., & Gill M. (1999). Mapping susceptibility loci in attention deficit hyperactivity disorder: Preferential transmission ofparental alleles atDATl, DBHand DRD5 to affected children. Molecular Psychiatry, 4,192-196.

29. DeLuca V., MugliaP., Vincent J. B., etal. (2004). Adrenergic alpha 2C receptor genomic organization: association study in adult ADHD. American Journal ofMedical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics, 127, 65-67.

30. DiMaioS., GrizenkoN., &JooberR. (2003). Dopamine genes and attention-deficit hyperactivity disorder: a review. Journal ofPsychiatry&Neuroscience, 28, 27-38.

31 .EbsteinR.P., NovickO., UmanskyR., etal. (1996). Dopamine D4 receptor (D4DR) exon HI polymorphism associated with the human personality trait ofNovelty Seeking. Nature Genetics, 12, 78-80.

32. EliaJ., &DevotoM. (2007). ADHD genetics: 2007 update. Current Psychiatry Reports, 9, 434-439.

33. Faraone S. V., & Biederman /.(1998). Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 44, 951-958.

34. Faraone S. V., Doyle A.E., MickE., & Biederman J. (2001). Meta-analysis ofthe association between the 7-repeat allele ofthe dopamine D(4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. American Journal of Psychiatry, 158, 1052-1057.

35. Faraone S. V, Perlis R.H., Doyle A.E., etal. (2005). Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 57,1313-1323.

36. Fisher S.E., Francks C., McCracken, J.T., etal. (2002). Agenomewide scan for loci involved in attention-deficit/ hyperactivity disorder. American Journal of Human Genetics, 70,1183-1196.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

37. Hawi, Z., Dring, M., Kirley, A., et al. (2002). Serotonergic system and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): apotential susceptibility locus at the 5-HT(lB) receptor gene in 273 nuclear families from a multi-centre sample. Molecular Psychiatry, 7, 718-725.

38. Hawi Z., Lowe N., Kirley A., et al. (2003). Linkage disequilibrium mapping at DAT 1, DRD5 and DBH narrows the search for ADHD susceptibility alleles at these loci. Molecular Psychiatry, 8, 299-308.

39. HebebrandJ., DempfleA., SaarK, etal. (2006). Agenome-wide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in 155 German sib-pairs. Molecular Psychiatry, 11,196-205.

40. Heinz A., Goldman D., Jones D. W., et al. (2000). Genotype influences in vivo dopamine transporter availability in human striatum. Neuropsychopharmacology, 22,133-139.

41. Hess E. J., Collins K.A., & Wilson M.C. (1996). Mouse model ofhyperkinesis implicates SNAP-25 in behavioral regulation. Journal of Neuroscience, 16,3104-3111.

42. Holmes J., Payton A., Barrett J., et al. (2000). A family-based and case-control association study ofthe dopamine D4 receptor gene and dopamine transporter gene in attention deficit hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, 5, 523-530.

43. Huang Y.S., Lin S.K., Wu Y.Y., et al. (2003). A family-based association study of attention-deficit hyperactivity disorder and dopamine D2 receptor TaqI A alleles. Chang Gung Medical Journal, 26, 897-903.

44. Kent L., Doerry U., Hardy E., et al. (2002). Evidence that variation at the serotonin transporter gene influences susceptibility to attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): Analysis and pooled analysis. Molecular Psychiatry, 7, 908-912.

45. Kim C.H., Hahn M.K., Joung Y., et al. (2006). A polymorphism in the norepinephrine transporter gene alters promoter activity and is associated with attention-deficit hyperactivity disorder. Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States ofAmerica, 103,19164-19169.

46. Kim C.H., Waldmanl. D., Blakely R.D., &KimK.S. (2008). Functional gene variation in the human norepinephrine transporter: association with attention deficit hyperactivity disorder. Annals of the New York Academy of Sciences, 1129, 256-260.

47. Kim J.W., Biederman J., McGrath C., et al. (2008). Further evidence of association between two NET singlenucleotide polymorphisms with ADHD. Molecular Psychiatry, 13, 624-630.

48. Kirley A., Hawi Z., Daly G., etal. (2002). Dopaminergic system genes in ADHD: Toward a biological hypothesis. Neuropsychopharmacology, 27, 607-619.

49 .Kustanovich V, IshiiJ., CrawfordL., et al. (2003). Transmission disequilibrium testing ofdopamine-related candidate gene polymorphisms in ADHD: Confirmation of association of ADHD with DRD4 and DRD5. Molecular Psychiatry, 9,711-717.

50. Kustanovich V., Merriman B., McGough J., et al. (2003). Biased paternal transmission ofSNAP-25 risk alleles in attention-deficit hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, 8, 309-315.

51. Lander E., &KruglyakL. (1995). Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results. Nature Genetics, 11,241-247.

52. Langley K., Turic D., Peirce T.R., et al. (2005). No support for association between the dopamine transporter (D ATI) gene and ADHD. American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics: the Official Publication ofthe International Society of Psychiatric Genetics, 139, 7-10.

53. Levitan R.D., MasellisM., LamR.W., etal. (2004). Childhood inattention and dysphoria and adult obesity associated with the dopamine D4 receptor gene in overeating women with seasonal affective disorder. 2004, 29, 179-186.

54. LiJ., Wang Y., ZhouR., etal. (2005). Serotonin 5-HT1B receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder in Chinese Han subjects. American Journal ofMedical Genetics. PartB, Neuropsychiatric Genetics, 132,59-63.

55. LoweN., KirleyA., Hawi Z., etal. (2004). Joint analysis ofthe DRD5 marker concludes association with attentiondeficit/hyperactivity disorder confined to the predominantly inattentive and combined subtypes. American Journal of Human Genetics, 74,348-356.

56. Maher B.S., Marazita M.L., FerrellR.E., & Vanyukov M.M. (2002). Dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis. Psychiatric Genetics, 12,207-215.

57. Manor I., EisenbergJ., TyanoS., etal. (2001). Family-based association study ofthe serotonin transporter promoter region polymorphism (5-HTTLPR) in attention deficit hyperactivity disorder. American Journal ofMedical Genetics, 105, 91-95.

58. McEvoy B., Hawi Z., Fitzgerald M., & Gill M. (2002). No evidence of linkage or association between the norepinephrine transporter (NET) gene polymorphisms and ADHD in the Irish population. American Journal ofMedical Genetics, 114, 665-666.

59. MickE., &FaraoneS. V. (2008). Genetics ofattention deficit hyperactivity disorder. Child & Adolescent Psychiatric Clinics ofNorth America, 17, 261-284, vii-viii.

60. Mill J., Curran S., Kent L., et al. (2002). Association study of a SNAP-25 microsatellite and attention deficit hyperactivity disorder. American Journal ofMedical Genetics, 114,269-271.

61. Mill J., Curran S., Richards S., et al. (2004). Polymorphisms in the dopamine D5 receptor (DRD5) gene and ADHD. American Journal ofMedical Genetics, 125B, 38-42.

62. Mill J., Richards S., Knight J., et al. (2004). Haplotype analysis of SNAP-25 suggests a role in the aetiology of ADHD. Molecular Psychiatry, 9, 801-810.

63. Misener V.L., Luca P., Azeke O., et al. (2004). Linkage of the dopamine receptor D1 gene to attention deficit/ hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, 9, 500-509.

64. Morrison J.R., & Stewart M.A. (1973). The psychiatric status ofthe legal families of adopted hyperactive children. Archives ofGeneral Psychiatry, 28, 888-891.

65. MugliaP., Jain U., & Kennedy J.L. (2002). Atransmission disequilibrium test ofthe Ser9/Gly dopamine D3 receptor gene polymorphism in adult attention-deficit hyperactivity disorder. Behavior & Brain Research, 130, 91-95.

66. OadesR.D. (2008). Dopamine-serotonin interactions in attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Progress in Brain Research, 172,543-565.

67. Ogdie M.N., Macphie I.L., Minassian S.L., et al. (2003). Agenomewide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in an extended sample: suggestive linkage on 17pl 1. American Journal ofHuman Genetics, 72,1268-1279.

68. Payton A., Holmes J., Barrett J. H., et al. (2001). Examining for association between candidate gene polymorphisms in the dopamine pathway and attention-deficit hyperactivity disorder : A family-based study. American Journal ofMedical Genetics, 105,464-470.

69. Payton A., Holmes J., Barrett J. H., et al. (2001). Susceptibility genes for a trait measure of attention deficit hyperactivity disorder: Apilot study in a non-clinical sample oftwins. Psychiatry Research, 105, 273-278.

70. QuistJ.F., BarrC.L., SchacharR., etal. (2003). The serotonin 5-HT1B receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, 8, 98-102.

71. Renner T.J., WalitzaS., DempfleA., etal. (2008). Allelic variants of SNAP25 in a family-based sample of ADHD. Journal ofNeural Transmission, 115.

72. Retz W., Rosier M., Supprian T., et al. (2003). Dopamine D3 receptor gene polymorphism and violent behavior: Relation to impulsiveness and ADHD-related psychopathology. Journal ofNeural Transmission, 110, 561-572.

Ti.RomanT., SchmitzM., PolanczykG.V., et al. (2003). Is the alpha-2 A adrenergic receptor gene (ADRA2A) associated with attention-deficit/hyperactivity disorder? American Journal of Medical Genetics, 120B, 116 -120.

74. Romanos М., Freitag C., Jacob C., et al. (2008). Genome-wide linkage analysis of ADHD using high-density SNP arrays: novel loci at 5ql3.1 and 14ql2. Molecular Psychiatry, 13, 522-530.

75. Rommelse N.N., AltinkM.E., Martin N.C., et al. (2008). Relationship between endophenotype and phenotype in ADHD. Behavioral & Brain Functions(4), 4.

76. Rommelse N.N., Arias-Vasquez A., Altink M.E., et al. (2008). Neuropsychological endophenotype approach to genome-wide linkage analysis identifies susceptibility loci for ADHD on 2q21.1 and 13ql2.11. American Journal ofHuman Genetics, 83,99-105.

77. Rowe D.C., SteverC., ChaseD., etal. (2001). Two dopamine genes related to reports of childhood retrospective inattention and conduct disorder symptoms. Molecular Psychiatry, 6, 429-433.

78. RoweD.C., Van den OordE.J., Stever C., etal. (1999). The DRD2TaqI polymorphism and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, 4, 580-586.

79. Seeger G., Schloss P., & Schmidt M.H. (2001). Functional polymorphism within the promotor of the serotonin transporter gene is associated with severe hyperkinetic disorders. Molecular Psychiatry, 6, 235-238.

80. Sprich S., Biederman J., Crawford M.H., et al. (2000). Adoptive and biological families of children and adolescents with ADHD. Joournal ofAmerican Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 39, 1432-1437.

81. Tahir E., Yazgan Y., Cirakoglu B., et al. (2000). Association and linkage of DRD4 and DRD5 with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in a sample of Turkish children. Molecular Psychiatry, 5, 396-404.

82. ThaparA., Holmes J., Poulton K, & Harrington R. (1999). Genetic basis of attention deficit and hyperactivity. British Journal of Psychiatry, 174,105-111.

83. ThaparA., Langley K., Owen M.J., & О ’Donovan M.C. (2007). Advances in genetic findings on attention deficit hyperactivity disorder. Psychological Medicine, 37,1681-1692.

84. ThaparA., O’DonovanM., &OwenM.J. (2005). The genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Human Molecular Genetics, 14, R275-R282.

85. Waldmanl. D., & GizerI.R. (2006). The genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Clinical Psychology Review, 26, 396-432.

86. Washbourne P., Thompson P.M., Carta М., Costa E.T., etal. (2002). Genetic ablation of the t-SNARE SNAP-25 distinguishes mechanisms ofneuroexocytosis. Nature Neuroscience, 5,19-26.

Sl.XuC., SchacharR., TannockR., etal. (2001). Linkage study ofthealpha2A adrenergic receptor in attention-deficit hyperactivity disorder families. American Journal of Medical Genetics, 105, 159-162.

88 .XuX., Knight J., Brookes K, etal. (2005). DNA pooling analysis of 21 norepinephrine transporter gene SNPs with attention deficit hyperactivity disorder: no evidence for association. American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics, 134,115-118.

89. Zoroglu S.S., Erdal M.E., Alasehirli B., et al. (2002). Significance of serotonin transporter gene 5-HTTLPR and variable number of tandem repeat polymorphism in attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychobiology, 45, 176-181.

Grigorenko Elena

GENETIC BASIS OF THE ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER

The article presents the analysis of the research results on the genetic concept of etiology and pathogenesis of the Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). This syndrome is a polyetiological state formed as a result of a complicated interaction between genetic and environmental factors.

Контактная информация: e-mail: icd@pomorsu.ru

Реценз ент —Грибанов A.B., доктор медицинских наук, профессор, директор Института развития ребенка Поморского государственного университета имени М.В. Ломоносова, заслуженный работник высшей школы РФ

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.