CC BY
15УДК: 616. 22-002. 4-079. 3: 616-056. 71
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ПРИ ЛАРИНГОМАЛЯЦИИ:
В ПОМОЩЬ ОПЕРИРУЮЩЕМУ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГУ А. Ю. Петруничев, Э. А. Цветков
GENETIC METHODS OF INVESTIGATION AND GENETIC COUNSELING FOR LARYNGOMALACIA: HELP FOR OPERATING OTOLARYNGOLOGIST
A. Yu. Petrunitchev, E. A. Tsvetkov
ГОУ ВПО Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия (Ректор - проф. В. В. Леванович)
ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования (Ректор - проф. О. Г. Хурцилава)
Данное исследование включает работу со 109 семьями с ларингомаляцией с использованием клинико-генеалогического метода, рентгенологической, лабораторной и эндоскопической диагностики заболевания. Использована синдромальная генетическая диагностика. Выполнен анализ действия средовых факторов в развитии порока.
В результате разделены непосредственные симптомы ларингомаляции и признаки генетических синдромов. Выделены две формы ларингомаляции: нейрогенная и диспластическая. Последняя перспективна для медико-генетического консультирования. Установлена ведущая роль генетических факторов в этиологии «диспластической» ларингомаляции.
Ключевые слова: врождённый стридор, ларингомаляция, супраглоттопластика Библиография: 26 источников.
This study includes investigation of 109 families with laryngomalacia. Clinical, genealogical, X-ray, lab and endoscopic methods were used. The syndromal analysis was performed. The role of environmental factors in ethiology of malformation was assessed.
The entire syndrome was separated into two clinical groups: «neurogenic» and «dysplastic». The last appears to be perspective for genetic counseling. Genetic factors prevail in development of «dysplastic» laryngomalacia
Key words: congenital stridor, laryngomalacia, supraglottoplasty Bibliography: 26 sources.
Ларингомаляция в настоящее время легко диагностируется методом эндофиброларингоско-пии. Лёгкие случаи требуют лишь наблюдения, для тяжёлых разработан достаточно эффективный и безопасный метод лечения - супраглоттопластика. Т. е.,на первый взгляд, данный врождённый порок развития относится к заболеваниям, курируемым только оториноларингологом.
Нельзя, однако, не признать, что данный синдром отличается от других гортанных аномалий сочетанием анатомических и функциональных нарушений. Отработанные методики дают необъяснимые сбои и осложнения [11]. В таких условиях медико-генетическое консультирование может оказаться полезным для уточнения диагноза при первом случае заболевания в семье, прогноза риска и эффективности операции, ранней и точной диагностики новых случаев заболевания в семье.
Термин «laryngomalacia» можно обнаружить в каталоге наследственных синдромов Мак-Кьюсика и англоязычных компьютерных диагностических базах данных, но подобное заболевание не обозначено ни в одном русскоязычном руководстве по медицинской генетике или педиатрии и лишь сравнительно недавно появилось в отдельных книгах по оториноларингологии (как хирургическое заболевание).
Научные статьи
Обращаясь к истории, впервые в середине 19-го века среди всех случаев шумного дыхания у детей первых месяцев жизни обозначен «доброкачественный гортанный стридор». С развитием эндоскопических технологий к 1940-м годам из этой группы выделена ларин-гомаляция - чрезмерная податливость стенок преддверия гортани. Врачи-генетики начинают интересоваться проблемой лишь через полвека после этого. Сразу закладываются предпосылки наличия значительной генетической гетерогенности синдрома. Израильские исследователи описывают семью, где изолированной ларингомаляцией болеют 9 кровных родственников в 3 поколениях [5]. Это ведёт к появлению в каталоге МакКьюсика отдельного синдрома с аутосомно-доминантным типом наследования «Laryngomalacia» 150280. Но это было бы слишком просто.
Эндоскопическая диагностика ларингомаляции настолько не сложна, что раз увидев этот феномен, ошибиться невозможно. В результате его стали замечать при синдромах микро-структурных перестроек хромосом и однородительской дисомии:
- частичная трисомия 1q42. 1 с моносомией 4q35. 1 [3]
- делеция 2q37. 3 [4]
- дупликация (X)(q13. 2-q21. 2) [16]
- частичная моносомия 5р с трисомией 10q [10]
- частичные моносомии 10р и Хр [15]
- однородительская дисомия хромосомы 14 [23]
- дицентрическая транслокация 9 и 18 [2]
- 649 kb микродупликация в 1р34. 1 [1]
- дупликация 22q11. 2 [12]
- крик кошки [6]
- Паллистера-Киллиана [8] и др.
при моногенных синдромах:
CHARGE [21,24]
- Пьера-Робена [26]
- Маршалла-Смита [9,17]
- Фримана-Шелдона [14]
- Костелло [13]
- несовершенный остеогенез [20]
- ДиДжорджи [19]
- Ларсена [7] преждевременного старения [18]
- Ван ден Энде-Гупта [25]
- и др.
Очевидна невозможность настолько частого сочетания аутосомно-доминантного моно-генного синдрома «Ларингомаляция» со столь широким спектром других, в том числе и весьма редких моногенных синдромов и синдромов микроструктурных перестроек хромосом, а также однородительской дисомии. Существующие теории развития приобретённой ларин-гомаляции широко варьируют от нейрогенной дисфункции с первых дней жизни, через работу гастроэзофагального рефлюкса в первые годы жизни до действия повышенной физической нагрузки в подростковом периоде жизни. Ни одна из них не может полноценно противостоять критике.
Цель работы. С помощью клинических генетических методов исследования уточнить этиологию ларингомаляции, определить перспективы для медико-генетического консультирования.
Пациенты и методы
С января 2002 года по май 2010 года 369 пациентов и их семей были включены в исследование. Пациенты направлялись участковыми педиатрами детских поликлиник по факту врождённого стридора или подозрения на него. Автоматически исключались дети с тяжёлы-
ми органными или тканевыми пороками развития гортани, такими как агенезия, гипогене-зия, врождённая мембрана, врождённый подголосовой стеноз, большая врождённая геман-гиома гортани, киста гортани и пр. Такие пациенты выявляются в роддоме и подвергаются трахеотомии или специфической эндоскопической коррекции.
За отсутствием в настоящее время цитогенетических и молекулярно-генетических методов диагностики ларингомаляции, были отобраны 109 пациентов в возрасте от 2-х до 22 месяцев с эндоскопически подтверждённым синдромом. В 9 случаях имелось сочетание ла-рингомаляции с кистой преддверия гортани, гемангиомой/мембраной гортани или стенозом подголосового отдела.
Объём обследования детей с подтверждённой ларингомаляцией составлял:
- тотальное клиническое обследование и оценку медицинской документации,
- оценку физического и психомоторного развития по таблицам,
- оценку наличия пороков развития/аномалий/микроаномалий,
- поиск генетических синдромов с использованием Online Mendelian Inheritance in Man и Oxford Medical Database,
- рентгенографию верхних дыхательных путей,
- оценку парциального давления газов крови (в составе кислотно-щелочного равновесия крови),
- оценку действия мутагенов и тератогенов (анкетирование родителей),
- генеалогический метод,
- близнецовый метод.
Детям с декомпенсированной ларингомаляцией выполнялась эндоскопическая хирургическая коррекция преддверия гортани, после чего состояние ребёнка вновь оценивалось клинически, аппаратно и лабораторно.
Результаты
Искусственно создаваемое пациентом заниженное давление в грудной клетке (для компенсации дыхательной недостаточности) заставляет принять такие клинические симптомы, как гастроэзофагальный рефлюкс (75% выборки), воронкообразную грудную клетку (15%), задержку физического развития (13%), задержку психомоторного развития (9%), эпизоды апноэ во сне (8%), попёрхивание (7%) и гипоксию (98%), патогенетически связанными с коллапсом на вдохе преддверия гортани и не учитывать их для описания отдельных синдромов. Данное положение подтверждается положительной динамикой или полным исчезновением этих симптомов после адекватного хирургического лечения порока - супраглот-топластики. Последняя была проведена в нашей выборке в 20 случаях. Полная эффективность достигнута в 13 случаях, неполная - в 6 случаях.
Неэффективной оказалась только 1 операция у ребёнка с тяжёлым течением заболевания, вслед за которой потребовалась трахеотомия на срок 8 месяцев.
В остальном диагностика генетических синдромов дала более чем скромные результаты:
- Синдром Дауна (подтверждён цитогенетически ранее) - 2.
- Синдром Пьера-Робена - 1.
- Робено-подобный синдром - 2.
- МВПР без нарушения интеллекта - 3.
- Изолированные врождённые пороки развития, либо отдельные внешние аномалии или микроаномалии обнаружены у всех пациентов.
Однако, супраглоттопластика оказалась неэффективной именно у ребёнка с Робено-по-добным фенотипом.
При оценке корреляции характеристик стридора, эндоскопических находок, сопутствующей патологии и других данных оказалось возможным распределить пациентов в две заметно гетерогенные группы. Поскольку за устойчивость преддверия гортани отвечают как структурные элементы (надгортанник, черпаловидный и клиновидный хрящи, черпалонадгортанные складки и пр.), так и нервно-мышечный компонент (работа верхнего гортанного нерва, черпалонадгортанной мышцы, шилоглоточной мышцы и пр.), можно с определённой
Научные статьи
долей уверенности обозначить их как «диспластическая» (77% больных) и «нейрогенная» (23% больных) формы заболевания.
Сравнительные характеристики стридора в группах представлены в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика стридора при разных формах ларингомаляции
признак диспластическая нейрогенная
начало с рождения 2-3 месяца
сон ослабление усиление
физ.нагрузка усиление без изменения
плач без изменения усиление
на животе ослабление без изменения
ОРВИ усиление без изменения
Дополнительные различия отражены в таблице 2.
Таблица 2
Наличие и частота отличительных признаков двух форм ларингомаляции
признак диспластическая нейрогенная
изменённая анатомия преддверия гортани 76 % 3 %
гипоксия в родах 5 % 56 %
неврологические диагнозы ГИЭ различные, тяжёлые
срыгивание, задержка физического развития 98 % нет
попёрхивание, сонное апноэ 2 % 29 %
показания к хирургическому лечению 62 % 3 %
семейные случаи 44 % 2 %
Применение генеалогического метода при ларингомаляции характеризовалось рядом особенностей:
1. В медицинскую документацию в России никогда (или практически никогда) не выносился диагноз «Ларингомаляция». Немногим лучше выглядит ситуация с диагнозом «Врождённый стридор». Это сильно затрудняет проведение анализа.
2. Стридор в подавляющем большинстве случаев компенсируется на первом-втором году жизни. Соответственно, для взрослых родственников это было слишком давно. Кроме того, стридор сам по себе безопасен для больного, и к нему быстро привыкают. Это также очень затрудняет сбор сведений.
3. Получение новой информации об остаточной деформации гортани у взрослых в случае ЛМ значительно облегчило решение вопроса о наличии заболевания у всех доступных родственников пробанда независимо от возраста.
Поэтому были предприняты следующие меры:
1. В отношении родственников, не доступных лично, собиралась вся возможная информация о проблемах на первых годах жизни: стридор, стенозы гортани, цианоз, срыгивание, попёрхивание, задержка роста и психомоторного (в т. ч. речевого) развития.
2. Всем доступным родственникам старше 6 лет выполнялась непрямая зеркальная ларингоскопия.
Подобная тактика принесла плоды, и в 22% всех случаев был установлен семейный характер заболевания с предположительно аутосомно-доминантным типом наследования (рис. 1). Практически все семейные случаи оказались в группе «диспластической» формы заболевания.
Рис. 1. Пример родословной при семейном случае «диспластической» ларингомаляции.
Наиболее чёткие и стабильные критерии каждой из двух форм ларингомаляции суммированы в таблице 3.
Таблица 3
Дифференциальные критерии «диспластической» и «нейрогенной» форм ларингомаляции
№ признак диспластическая нейрогенная
1 характер стридора во сне ослабление усиление
2 условия усиления стридора физическая нагрузка эмоциональная нагрузка
3 изменённая анатомия преддверия гортани (эндоскопически) имеется нет
4 гипоксия в родах, выраженная неврологическая симптоматика нет да
5 специфические патогенетические проявления срыгивания, задержка физического развития попёрхивание, эпизоды апноэ во сне
6 показания к хирургическому лечению да нет
7 семейный характер да нет
При адекватном сборе анамнеза все дети по большинству показателей укладывались в одну из двух форм, промежуточных ситуаций не отмечено.
Анализ действия средовых факторов в этиологии ларингомаляции дал следующие результаты:
- Из 98 анкетированных семей курение одного или обоих родителей отмечалось в 13, эндокринная патология - в 11, проф. вредности - 10, проживание в ремонтируемой квартире - 6, проживание в загрязнённых районах - 5.
- Патологическое течение беременности наблюдалось в 21 случае, но было очень разнообразно: токсикозы разных сроков, угрозы прерывания, поражения плаценты, дебют тиреоидита, сахарного диабета, острые инфекционные заболевания, приём лекарственных препаратов, травмы и пр.
- Срок гестации на момент родов колебался от 37 до 42 недель, в среднем составил 40,5 недель.
- В 22 случаях наблюдалось патологическое течение родов, приведшее к гипоксии новорождённого: аномальные типы предлежания, обвитие пуповиной, длительный безводный период и пр. Данные находки, как было указано выше, почти все были характерны для «нейрогенной» формы синдрома.
С особой тщательностью обследовались обнаруженные пары близнецов, как монозигот-ных, так и дизиготных. Они проходили полное обследование даже в сомнительных (по клинической картине) случаях. Оценивалась конкордантность или дискордантность по наличию и течению ЛМ.
Научные статьи
В группе исследования оказались три пары близнецов, характеризовавшиеся следующим образом:
- Монозиготные мальчик + мальчик. Диспластический тип, конкордантны.
- Монозиготные мальчик + мальчик. Диспластический тип, конкордантны.
- Дизиготные мальчик + девочка. Диспластический тип у девочки.
Выводы
1. С высокой долей уверенности можно выделить «диспластический» и «нейрогенный» типы ларингомаляции. «Диспластическая» форма заболевания наиболее приближена к аутосомно-доминантному синдрому «Ларингомаляция» OMIM 150280 и перспективна для медико-генетического консультирования. Она характеризуется ослаблением стридора во сне и усилением на фоне физической нагрузки, анатомическими аномалиями преддверия гортани, высокой частотой срыгивания и задержки физического развития, нередко тяжёлым течением и семейным характером. «Нейрогенная» форма специфична усилением стридора во сне и во время плача, отсутствием деформации гортани, перинатальным или постнатальным поражением ЦНС, высокой частотой попёрхивания и сонного апноэ, мягким течением, спорадическим характером.
2. Гастроэзофагальный рефлюкс, воронкообразная грудная клетка, задержка физического и психомоторного развития, сонное апноэ, попёрхивание, а также гипоксия являются патогенетически связанными с ларингомаляцией и не должны рассматриваться как критерии выделения новых генетических синдромов. Наличие же сопутствующих разных врождённых пороков и аномалий развития является фактором риска для операции и требует медико-генетического консультирования.
3. Наследственные факторы представляются более значимыми, чем средовые в случае «диспластической» формы ларингомаляции. Наличие такого заболевания в семье является показанием для эндофиброларингоскопии на спонтанном дыхании при наличии стридора и одышки у новорождённого.
ЛИТЕРАТУРА
1. A 649 kb microduplication in 1p34. 1, including POMGNT1, in a patient with microcephaly, coloboma and laryngomalacia; and a review of the literature / N. Hanemaaijer [et al.] // Eur. J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 52, N 2-3. - P. 116-119.
2. A case with dicentric translocation between chromosome 9 and 18: confirmation by fluorescent in situ hybridization on metaphase spread / K. Isoyama [et al.] // Acta. Paediatr. Jpn. - 1995. - Vol. 37, N 1. - P. 101-104.
3. An unusual clinical characterization of a male with distal partial trisomy 1q42. 1 and monosomy 4q35. 1 and review of the literature / C. B. Wang [et al.] // Genet. Couns. - 2006. - Vol. 17, N 4. - P. 435-440.
4. Array-CGH analysis and clinical description of 2q37. 3 de novo subtelomeric deletion / S. Kitsiou-Tzeli [et al.] //
Eur. J. Med. Genet. - 2007. - Vol. 50, N 1. - P. 73-78.
5. Autosomal dominant congenital laryngomalacia / M. Shohat [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1992. - Vol. 42, N 6.
- P. 813-814.
6. Cri-du-chat syndrome / C. Y. Chang [et al.] // Acta. Paediatr. Taiwan. - 2007. - Vol. 48, N 6. - P. 328-331.
7. Crowe A. V., Kearns D. B., Mitchell D. B. Tracheal stenosis in Larsen’s syndrome // Arch. Otolaryngol. Head.
Neck. Surg. - 1989. - Vol. 115, N 5. - P. 626
8. Cytogenetic study of a severe case of Pallister-Killian syndrome using fluorescence in situ hybridization / S. M. Gamal [et al.] // Jpn. J. Hum. Genet. - 1994. - Vol. 39, N 2. - P. 259-267.
9. Difficult airway in a patient with Marshall-Smith syndrome / H. Antila [et al.] // Paediatr. Anaesth. - 1998. -
Vol. 8, N 5. - P. 429-432.
10. Elbistan M. Simultaneous partial monosomy 5p and trisomy 10q. // Indian. J. Pediatr. - 2004. - Vol. 71, N 11. - P. 1041.
11. Failures and complications of supraglottoplasty in children / F. Denoyelle [et al.] // Arch-Otolaryngol-Head-Neck-Surg. - 2003. - Vol. 129,№10. - P. 1077-1080
12. Familial 22q11. 2 duplication: a three-generation family with a 3-Mb duplication and a familial 1. 5-Mb duplication / S. Yu [et al.] // Clin. Genet. - 2008. - Vol. 73, N 2. - P. 160-164.
13. Further delineation of the behavioral and neurologic features in Costello syndrome / H. Kawame [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2003. - Vol. 118, N 1. - P. 8-14.
14. Galliani C. A., Matt B. H. Laryngomalacia and intra-neural striated muscle in an infant with the Freeman-Sheldon syndrome // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 1993. - Vol. 25, N 1-3. - P. 243-248.
15. Hou J. W. Double partial monosomies (10p- and Xp-) in a female baby with choanal atresia // Chang. Gung. Med. J. - 2002. - Vol. 25, N 4. - P. 260-265.
16. Hou J. W. Inherited tandem duplication of the X chromosome: dup(X)(q13. 2-q21. 2) in a family // Chang. Gung. Med. J. - 2004. - Vol. 27, N 9. - P. 685-690.
17. Hou J. W. Long-term follow-up of Marshall-Smith syndrome: report of one case // Acta. Paediatr. Taiwan. - 2004.
- Vol. 45, N 4. - P. 232-235.
18. Hou J. W. Natural course of neonatal progeroid syndrome // Pediatr. Neonatol. - 2009. - Vol. 50, N 3. - P. 102-109.
19. Huang R. Y., Shapiro N. L. Structural airway anomalies in patients with DiGeorge syndrome: a current review // Am. J. Otolaryngol. - 2000. - Vol. 21, N 5. - P. 326-330.
20. Laryngomalacia causing sleep apnea in an osteogenesis imperfecta patient / H. Y. Li [et al.] // Am. J. Otolaryngol.
- 2002. - Vol. 23, N 6. - P. 378-381.
21. Phenotypic spectrum of CHARGE syndrome with CHD7 mutations / M. Aramaki [et al.] // J. Pediatr. - 2006. -Vol. 148, N 3. - P. 410-414.
22. Tastekin A., Ikbal M., Ors R. Laryngomalacia, choanal atresia and renal anomaly in a newborn with Freeman-Sheldon syndrome phenotype // Genet. Couns. - 2004. - Vol. 15, N 3. - P. 383-386.
23. Uniparental isodisomy of chromosome 14 in two cases: an abnormal child and a normal adult / P. R. Papenhausen [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1995. - Vol. 59, N 3. - P. 271-275.
24. Upper airway obstruction in neonates and infants with CHARGE syndrome / Y. Naito [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2007. - Vol. 15; 143A, N 16. - P 1815-1820.
25. Van den Ende-Gupta syndrome: laryngeal abnormalities in two siblings / C. W. Carr [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2007. - Vol. 143A, N 22. - P. 2706-2711.
26. Waters E. T., Oberman J. P., Biswas A. K. Pierre Robin sequence and double aortic arch: a case report // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2005. - Vol. 69, N 1. - P. 105-110.
Петруничев Алексей Юрьевич, к. м. н., доцент кафедры медицинской генетики СПбМАПО. Заневский пр., д. 1. т. (921) 3550145 e-mail: a245a@rambler.ru; Цветков Эдуард Анатольквич, д. м. н., зав. кафедрой оториноларингологии СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2. Тел.: 8-812-542-96-46, э/п.: lor@gpma.ru
УДК: 616. 212. 5: 616-018. 73
АНАЛИЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ НОСОВОЙ ПОЛОСТИ ПРИ ДЕФОРМАЦИИ ПЕРЕГОРОДКИ НОСА С. Д. Расулев*, В. С. Козлов**, В. В. Шиленкова*
ANALYSIS OF FUNCTIONAL CHANGES NASAL CAVITY MUCOUS MEMBRANE IN SEPTUM DEFORMITIES S. D. Rasulev, V. S. Kozlov, V. V. Shilenkova
*ГОУ ВПО Ярославская медицинская академия (Ректор - проф. А. В. Павлов)
* ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ (Главный врач - проф. А. Т Бронтвейн)
110 больным с деформациями носовой перегородки проведено исследование дыхательной функции носа методом риноманометрии и мукоцилиарного транспорта методом сахаринового теста и подсчета частоты биения ресничек. Отмечено значительное уменьшение объемного потока воздуха у всех больных, а также снижение частоты биения ресничек во всех зонах полости носа, за исключением нижней носовой раковины. При этом транспортная функция слизистой оболочки соответствовала норме.
Ключевые слова: деформация перегородки носа, дыхательная функция, мукоцилиарный транспорт, биение ресничек.
Библиография: 22 источника.
110 patients with different septum deformities were observed with rhinomanometry, saccharin test and account cilia beat frequency. In all cases there were significant increasing of volume flow and cilia beat frequency in different zones of nose, but not on inferior turbinate. Mucociliary transport was normal.
Key words: septum deformities, respiratory function, mucociliary transport, cilia beat frequency. Bibliography: 22 sources.
