CC BY
5
ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ
УДК 616.831-005.4
Т.Е. ЭВЕРСТОВА1, Т.Я. НИКОЛАЕВА2, С.А. ЧУГУНОВА2
Республиканская больница № 2 — Центр экстренной медицинской помощи, г. Якутск 2Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова, г. Якутск
Генетические механизмы аспиринорезистентности у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта
Контактная информация:
Эверстова Татьяна Егоровна — аспирант кафедры неврологии и психиатрии медицинского института Адрес: 677000, г. Якутск, ул. Белинского, д. 58, тел.: +7-914-227-68-19, e-mail: selectir_66@mail.ru
Цель исследования — изучить ассоциацию носительства полиморфных вариантов rs2317676 гена GPIIIa с развитием аспиринорезистентности у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта.
Материал и методы. В данной статье приведены данные по изучению 100 больных с острым ишемическим инсультом и 100 человек из группы контроля. Все больные в первые сутки заболевания получали аспирин в дозе 300 мг в сутки, далее — по 100 либо 125 мг в сутки. Лица из группы контроля получали аспирин в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе исследования проводилось измерение агрегации тромбоцитов на 5-7 сутки приема препарата. В качестве генетического маркера был рассмотрен полиморфизм rs2317676 гена GPIIIa.
Результаты. Выявлено, что частота носительства генотипа A/G полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa оказалась ниже среди лиц с низкой агрегацией тромбоцитов в сравнении с лицами с высокой агрегацией тромбоцитов (p = 0,023; ОШ = 0,33; 95% ДИ 0,13-0,89).
Выводы. Носительство генотипа A/G полиморфизма rs 2317676 гена GPIIIa влияет на увеличение агрегации тромбоцитов и развитие аспиринорезистентности.
Ключевые слова: ишемический инсульт, аспирин, аспиринорезистентность, генетические полиморфизмы.
(Для цитирования: Эверстова Т.Е., Николаева Т.Я., Чугунова С.А. Генетические механизмы аспиринорезистентности у пациентов с атеротромботическим вариантом ишемического инсульта. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 5, С. 103-108)
DOI: 10.32000/2072-1757-2022-5-103-108
T.E. EVERSTOVA1, T.YA. NIKOLAEVA2, S.A. CHUGUNOVA2
1 Republic Hospital No. 2 — Center for Emergency Medical Aid, Yakutsk 2North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov, Yakutsk
Genetic mechanisms of aspirin resistance in patients with atherothrombotic variant of ischemic stroke
Contact details:
Everstova T.E. — post-graduate student of the Department of Neurology and Psychiatry
Address: 58 Belinsky St., Yakutsk, Russian Federation, 677000, tel.: +7-914-227-68-19, e-mail: selectir_66@mail.ru
The purpose — to study the association of rs2317676 polymorphic variants of the GPIIIa gene with the development of aspirin resistance in patients with atherothrombotic variant of ischemic stroke.
Material and methods. The article presents data of 100 patients with acute ischemic stroke and 100 people from the control group. All the patients received aspirin at a dose of 300 mg per day during the first day of the disease and 100 or 125 mg per day thereafter. The control group received aspirin as a primary prophylaxis for cardiovascular diseases. The study measured platelet aggregation on day 5-7 of taking the drug. The rs2317676 polymorphism of the GPIIIa gene was considered as genetic marker.
Results. The frequency of A/G polymorphism rs2317676 of the GPIIIa gene was lower among individuals with low platelet aggregation compared to individuals with high platelet aggregation (p = 0.023; OR = 0.33; 95% CI: 0.13-0.89).
Conclusion. Carriage of the A/G genotype rs2317676 polymorphism of the GPIIIa gene influences an increase in platelet aggregation and the development of aspirin resistance.
Key words: ischemic stroke, aspirin, aspirin resistance, genetic polymorphisms.
(For citation: Everstova T.E., Nikolaeva T.Ya., Chugunova S.A. Genetic mechanisms of aspirin resistance in patients with atherothrombotic variant of ischemic stroke. Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 5, P. 103-108)
Среди острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) во всех странах преобладает ише-мический инсульт (ИИ), наиболее частым патогенетическим вариантом является атеротромботический (АТВ) ИИ [1]. Основным препаратом для лечения данного варианта является ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин), входящий в стандарты лечения ИИ [2-4].
При приеме аспирина в клинической практике нередко развивается феномен под названием «аспиринорезистентность» (АР) [5, 6]. Этот термин используется для описания такой ситуации, когда при приеме терапевтических доз препарата отсутствует эффект от проводимого лечения, вследствие чего развиваются тромботические события [7].
Причины для развития АР разнообразны. Одна из них кроется в носительстве определенных полиморфизмов генов, отвечающих за антиагрегантный эффект аспирина. В последнее десятилетие набирает обороты число исследований, посвященных полиморфизму ^2317676 гена GPШa. Его носительство приводит к риску развития АР и подтверждает ассоциацию генетических маркеров с сердечно-сосудистой смертностью [8, 9].
Цель исследования — изучить ассоциацию но-сительства полиморфных вариантов ^2317676 гена GPШa с развитием аспиринорезистентности у пациентов с атеротромботическим вариантом ИИ.
Материал и методы
В исследование включено 100 больных с острым ишемическим инсультом (первичным или повторным), поступивших в Региональный сосудистый центр Республиканской больницы № 2 — Центра экстренной медицинской помощи, г. Якутск. Критериями включения были:
1) этиология инсульта — атеротромботический вариант (тип TOAST1);
2) ИИ был подтвержден с помощью магнитно-резонансной томографии мозга;
3) возраст старше 18 лет;
4) проводимая терапия препаратами АСК.
Критериями исключения были:
1) геморрагический инсульт;
2) аллергия на аспирин;
3) комбинированное лечение аспирином и кло-пидогелем;
4) ИИ другой этиологии;
5) лихорадка, инфекционные заболевания;
6) прием других нестероидных противовоспалительных препаратов в течение как минимум 2 недель до поступления в стационар;
7) бронхиальная астма или тяжелая сердечнососудистая, печеночная или почечная недостаточности.
Все пациенты обследованной группы в первые сутки заболевания получали АСК в дозе 300 мг/сут, далее — по 100 либо 125 мг/сут. Одновременно в
качестве вторичной профилактики назначались ан-тигипертензивные препараты, статины в стандартных дозах.
В качестве группы контроля (n = 100) в исследование вошли лица, находившиеся на терапии препаратами АСК в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Критерии исключения для группы контроля: наличие ОНМК или ОКС на момент проведения исследования и в анамнезе, прием НПВС, онкологические заболевания, заболевания крови, возраст младше 18 лет.
Исследование агрегации тромбоцитов проводилось на 5-7 сутки со дня начала приема АСК с помощью ASPI-test на новом 5-канальном компьютерном агрегометре на цельной крови Multiplate (Verum Diagnostica GmbH, Германия). Условно принятая производителем интерпретация показателей была следующая: низкая агрегация — меньше 71 U, нормальная — 71-115 U, высокая — выше 115 U.
Для сравнения общее количество обследуемых (n = 200) было поделено на две группы: в 1 группу вошли лица с низкой агрегацией тромбоцитов (показатель ASPI-test ниже 71 U, n = 122) — условно обозначены как «НА», во 2 группу — лица с нормальной и высокой агрегацией тромбоцитов (показатель ASPI-test выше 71 U, n = 78) — условно обозначены как «ВА».
Генотипирование для полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa проводилось с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплифи-каторе в режиме «реального времени» CFX96 Touch Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, США) с помощью реактивов наборов фирмы Taq Man SNP Genotyping Assays Applied Biosystems, Thermo Scientific (США).
Статистический анализ был проведен в пакете IBM SPSS STATISTICS 22. Проверка соответствия распределения количественных переменных нормальному закону проводилась с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Сравнение двух групп по количественному показателю выполнялось с помощью U-критерия Манна — Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Критический уровень статистической значимости для двух групп определен при p < 0,05. Проверка соответствия распределения частот генотипов равновесию Харди — Вайнберга проводилось на онлайн калькуляторе на сайте https://gene-calc.pl/hardy-weinberg-page.
Результаты
В исследовании приняли участие 100 пациентов с АТВ ИИ и 100 человек из группы контроля. Клини-ко-демографическая характеристика группы больных и контроля приведена в табл. 1. Обе исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, этнической принадлежности.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика группы ИИ и контроля Table 1. Clinical and demographic characteristic of ischemic stroke and control groups
Группа Случаи, n = 100 Контроли, n = 100 ОШ (95%ДИ) Р
Возраст, лет* 64 (57-68) 66 (57-71) 0,198
Пол
Мужской, n (%) 67 (51,9) 62 (48,1) 1,2 (0,7 2,2) 0,493
Женский, n (%) 33 (46,5) 38 (53,5)
Раса
Азиатская, n (%) 69 (53,1) 61 (46,9) 1,4 (0,8 2,6) 0,236
Европеоидная, n (%) 31(44,3) 39 (55,7)
Примечание: * — данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, р — достигнутый уровень статистической значимости различий при сравнении групп (критерий Манна — Уитни, Пирсона х2; ОШ (95%ДИ) — отношение шансов (95% доверительный интервал).
Note: * — the data are given as median and interquartile range, р — achieved level of statistical significance of differences when comparing the groups (Mann — Whitney criterion, Pearson's х2; OR (95% CI) — odds ratio (95% confidence interval).
При разделении всех обследованных в зависимости от показателя агрегации тромбоцитов группы не различались по возрасту, полу, наличию ише-мического инсульта (табл. 2). При этом выявлены статистически значимые различия в расовой струк-
туре групп. Шансы иметь высокую агрегацию тромбоцитов у лиц европеоидной расы были в 3,88 раз ниже, чем у азиатов (р < 0,001; ОШ = 0,26; 95% ДИ: 0,13-0,51).
Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика групп в зависимости от агрегации тромбоцитов
Table 2. Clinical and demographic characteristic of groups depending on the pellets aggregation
Группа НА (n = 122) ВА (n = 78) ОШ (95%ДИ) Р
Возраст, лет* 65 (58-70) 64 (56-71) 0,939
Пол
Мужской, n = 129 (%) 74 (57,4) 55 (42,6) 0,65 (0,35-1,18) 0,155
Женский, n = 71 (%) 48 (67,6) 23 (32,4)
Раса
Азиатская, n = 130 (%) 66 (50,8) 64 (49,2) 0,26 (0,13-0,51) < 0,001
Европеоидная, n = 70 (%) 56 (80) 14 (20)
Атеротромботический вариант ишемического инсульта
Есть, n = 100 (%) 60 (60) 40 (40) 0,92 (0,52-1,62) 0,772
Нет, n = 100 (%) 62 (62) 38 (38)
Примечание: НА — низкая агрегация тромбоцитов; ВА — нормальная и высокая агрегация тромбоцитов; * — данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, р — достигнутый уровень статистической значимости различий при сравнении групп (критерий Манна — Уитни, Пирсона х2; ОШ (95% ДИ) — отношение шансов (95% доверительный интервал).
Note: НА — low aggregation of pellets; ВА — normal or high aggregation of pellets; * — the data are given as median and interquartile range, р — achieved level of statistical significance of differences when comparing the groups (Mann — Whitney criterion, Pearson's х2; OR (95% CI) — odds ratio (95% confidence interval).
При проверке соответствия распределения частот генотипов равновесию Харди — Вайнберга выявлено, что для полиморфизма ^2317676 равновесие составило р< 0,001.
Генетическая характеристика группы больных и контроля приведена в табл. 3.
Генетическая характеристика группы контроля
приведена в табл. 4.
Сравнительный анализ распределения частот носительства генотипов полиморфизма ^2317676 данного гена у группы больных и лиц контрольной группы в зависимости от этнической принадлежности выявил статистически значимые различия (табл. 5).
Таблица 3. Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa по этнической принадлежности в группе больных
Table 3. Distribution of frequencies of carriage of alleles and genotypes of gene GPIIIa rs2317676 polymorphism by ethnicity in the patients group
Аллель/ генотип Все n = 100 Азиатская раса n = 69 Европеоидная раса n = 31 X2 P ОШ (95% ДИ)
Аллели
A 178 (89) 119 (86,2) 59 (95,2) 3,48 0,062 0,32 (0,09-1,12)
G 22 (11) 19 (13,8) 3 (4,8) 3,14 (0,89-11,0)
Генотипы
A/G 14 (14,0) 11 (15,9) 3 (9,7) 2,78 0,250 1,77 (0,46-6,86)
G/G 4 (4,0) 4 (5,8) 0 (0) 4,33 (0,23-82,9)
A/A 82 (82,0) 54 (78,3) 28 (90,3) 0,39 (0,10-1,45)
Примечание: р — достигнутый уровень статистической значимости различий при сравнении групп (критерий Пирсона х2; ОШ (95% ДИ) — отношение шансов (95% доверительный интервал)).
Note: р — achieved level of statistical significance of differences when comparing the groups (Pearson's criterion х2; OR (95% CI) — odds ratio (95% confidence interval)).
Таблица 4. Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa по этнической принадлежности в группе контроля
Table 4. Distribution of frequencies of carriage of alleles and genotypes of gene GPIIIa rs2317676 polymorphism by ethnicity in the control group
Аллель/ генотип Все n = 100 Азиатская раса n = 61 Европеоидная раса n = 39 X2 P ОШ (95% ДИ)
Аллели
A 171 (85,5) 103 (84,4) 68 (87,2) 0,291 0,590 0,80 (0,35-1,82)
G 29 (14,5) 19 (15,6) 10 (12,8) 1,25 (0,55-2,86)
Генотипы
A/G 5 (5) 5 (8,2) 0 (0) 3,36 0,067
G/G 12 (12) 7 (11,5) 5 (12,8) 0,041 0,840 0,88 (0,26-3,0)
A/A 83(83) 49 (80,3) 34 (87,2) 0,792 0,374 0,60 (0,19-1,86)
Примечание: р — достигнутый уровень статистической значимости различий при сравнении групп (критерий Пирсона х2; ОШ (95% ДИ) — отношение шансов (95% доверительный интервал)).
Note: р — achieved level of statistical significance of differences when comparing the groups (Pearson's criterion х2; OR (95% CI) — odds ratio (95% confidence interval)).
Таблица 5. Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa по этнической принадлежности в обеих группах
Table 5. Distribution of frequencies of carriage of alleles and genotypes of gene GPIIIa rs2317676 polymorphism by ethnicity in both groups
Генотип Азиатская раса n = 130 Европеоидная раса n = 70 X2 P ОШ (95% ДИ)
rs2317676 (A > G)
A/G 16 (12,3%) 3 (4,3%) 3,40 0,065 3,13 (0,88-11,1)
G/G 11 (8,5%) 5 (4,3%) 0,108 0,743 1,20 (0,40-3,60)
A/A 103 (79,2%) 62 (88,6%) 2,750 0,097 0,49 (0,21-1,15)
Примечание: р — достигнутый уровень статистической значимости различий при сравнении групп (критерий Пирсона х2).
Note: р — achieved level of statistical significance of differences when comparing the groups (Pearson's criterion х2).
Исходя из данных табл. 5, видно, что статистически значимых различий в распределении генотипов A/G (p = 0,065), G/G (p = 0,743), A/A (p = 0,097) полиморфизма rs2317676 (A>G) гена GPIIIa между этническими группами не установлено.
Агрегация тромбоцитов
Результаты распределения частот носительства аллелей и генотипов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa по уровню агрегометрии в обеих группах приведены в табл. 6. В результате генотипирования
было выявлено, что развитие аспиринорезистент-ности ассоциировано с носительством полиморфного варианта rs2317676 гена GPIIIa. Частота носительства генотипа A/G полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa статистически значимо ниже среди лиц с низкой агрегацией тромбоцитов в сравнении с лицами с высокой агрегацией тромбоцитов (р = 0,023; ОШ = 0,33; 95% ДИ: 0,13-0,89). Частоты генотипов G/G (р = 0,083) и A/A (р = 0,606) не имели значимых различий между группами с низкой и высокой агрегацией тромбоцитов (табл. 6).
Таблица 6. Распределение частот носительства аллелей и генотипов полиморфизма rs2317676 гена GPlIla по уровню агрегометрии в обеих группах
Table 6. Distribution of frequencies of carriage of alleles and genotypes of gene GPIIIa rs2317676 polymorphism by aggregometry in both groups
Генотип НА (n = 122) ВА (n = 78) X2 P ОШ (95% ДИ)
A/G 7 (5,7%) 12 (15,4%) 5,15 0,023 0,33 (0,13-0,89)
G/G 13 (10,7%) 3 (3,8%) 2,99 0,083 2,98 (0,82-10,83)
A/A 102 (83,6%) 63 (80,8%) 0,26 0,606 1,21 (0,58-2,54)
Примечание: НА — низкая агрегация тромбоцитов; ВА — нормальная и высокая агрегация тромбоцитов; р — достигнутый уровень статистической значимости различий при сравнении групп (критерий Пирсона X2; ОШ (95% ДИ) — отношение шансов (95% доверительный интервал)).
Note: НА — low aggregation of pellets; ВА — normal or high aggregation of pellets; р — achieved level of statistical significance of differences when comparing the groups (Pearson's criterion х2; OR (95% CI) — odds ratio (95% confidence interval)).
Обсуждение
До сих пор остается малоизученной возможная роль генетических вариантов гена GPШa в развитии аспиринорезистентности. Практически отсутствуют данные по изучению влияния одного лишь полиморфизма ^2317676 гена GPШa на формирование аспиринорезистентности. Несмотря на важность изучения отдельных полиморфных вариантов определенных генов, в последнее время в работах зарубежных авторов все чаще отдается предпочте-
ние изучению межгенного взаимодействия между несколькими полиморфизмами. Подавляющее большинство исследований включило в себя изучение полиморфизма ^2317676 гена GPШa.
Так, в 2017 г. группа исследователей из провинции Чжэцзян (восточный Китай) в составе Хтдуапд Yi. et а1. (2017) изучили 14 вариантов шести генов, кодирующих ферменты СОХ (С0Х-1, СОХ-2), рецепторы мембраны тромбоцитов (TXAS1, Р2У1, Р2У12) и рецептор гликопротеина ^Рша).
В работе были обследованы 850 пациентов с острым ишемическим инсультом. Взаимодействие между генами анализировалось с помощью обобщенного многофакторного анализа снижения размерности (GMDR). Было обнаружено значительное генное взаимодействие между rs20417, rs1371097 и rs2317676, которые были независимо связаны с первичным неблагоприятным исходом в виде повторного ишемического инсульта, инфаркта миокарда и летального исхода после острого ишемического инсульта [10].
Годом позже в очередном исследовании Xing-yang Yi. et al. (2017) было выявлено, что арахидо-новая кислота и АДФ индуцировали значительно большую агрегацию тромбоцитов у пациентов с интерактивными генотипами высокого риска (включая rs20417, rs1371097, rs2317676) гена ITGB3, чем у пациентов без этих генотипов [11].
Еще одно похожее исследование провели те же авторы. На этот раз они выявили значительное генное взаимодействие между полиморфизмами rs16863323 и rs2317676. Интерактивные генотипы высокого риска были независимо связаны с худшей реакцией на антитромбоцитарные препараты и повышенным риском повторного ишемического инсульта, инфаркта миокарда и летального исхода [12].
Тот же автор в своей работе 2019 г. изучил одиннадцать вариантов генов, имеющих отношение к активации тромбоцитов, агрегации тромбоцитов-лейкоцитов и агрегации тромбоцитов. Генные взаимодействия между TXA2Rrs1131882, P2Y1 rs1371097 и GPIIIars2317676 оказывали си-нергическое влияние на прогрессирование каро-тидного стеноза у больных с ИБС. Взаимодействия между тремя вариантами показали связь с более высокой активацией тромбоцитов и имели независимые ассоциации с риском каротидного стеноза (p = 0,001; ОШ = 2,72; 95% ДИ: 1,28-7,82) [13].
Исходя из вышесказанного, становится очевидным влияние носительства вариантов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa на увеличение степени агрегации тромбоцитов и развитие аспиринорези-стентности. Исследование данного полиморфизма является перспективным направлением в изучении вопроса эффективности антиагрегантной терапии ишемического инсульта.
Выводы
Частота носительства генотипа A/G полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa статистически значимо ниже среди лиц с низкой агрегацией тромбоцитов в сравнении с лицами с высокой агрегацией тром-
боцитов. Таким образом, для внедрения в клиническую практику фармакогенетического подхода к назначению антиагрегантной терапии аспирином рекомендуется исследование носительства вариантов полиморфизма rs2317676 гена GPIIIa.
Эверстова Т.Е.
http://orcid.org/ 0000-0001-6238-6357 Николаева Т.Я.
http://orcid.org/0000-0002-4201-8570, Чугунова С.А.
http://orcid.org/0000-0002-2019-2455,
Литература
1. Шутеева Е.Ю. Анализ клинико-эпидемиологических показателей ишемического инсульта // Региональный вестник. — 2020. — № 2 (41). — С. 16-17.
2. Espinosa E.V., Murad P.J., Khasawneh F.T. Aspirin: Pharmacology and Clinical Applications // Thrombosis. — 2011. — Vol. 2012. — P. 1-15.
3. Sehgal M., Wood S.K., Ouslander J.G.et al. Aspirin in Older Adults: Need for Wider Utilization in Secondary Prevention and Individual Clinical Judgments in Primary Prevention // J Cardiovasc Pharmacol Ther. — 2017. — Vol. 22 (6). — P. 511-513.
4. Yi X., Lin J., Wang C. et al. A comparative study of dual versus monoantiplatelet therapy in patients with acute large-artery atherosclerosis stroke // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. — 2014. — Vol. 23. — P. 1975-1981.
5. Bugnicourt J.M., Roussel B., Garcia P.Y. et al. Aspirin non-responder status and early neurological deterioration: a prospective // Clinical Neurology and Neurosurgery. — 2011. — Vol. 113. — P. 196-201.
6. Кручинина М.В., Громов А.А., Рабко А.В. и др. Аспириноре-зистентность как маркер риска венозных тромбоэмболических осложнений // Атеросклероз. — 2018. — Т. 14, № 4. — С. 40-55.
7. Guirgis M., Thompson P., Jansen S. Review of aspirin and clopidogrel resistance in peripheral arterial disease // J Vasc Surg. — 2017. — Vol. 66 (5). — P. 1576-1586.
8. Гринштейн Ю.И., Косинова П.А., Гринштейн И.Ю. Гены-кандидаты резистентности к ацетилсалициловой кислоте и их связь с риском развития сердечно-сосудистых катастроф // Кардио-васкулярная терапия и профилактика. — 2013. — Т. 12, № 1. — С. 67-72.
9. Hayderkareemkataa AL-A., EhabD.S., Safa A F. et al. The ITGB3 Genevariant among Sample of Glanzmann thrombasthenia Iraqi Patients // Medico-legal Update. — 2021. — Vol. 21 (1). — P. 333-339.
10. Yi X., Han Z., Zhou Q. et al. Interactions among COX-2, GPIIIa and P2Y1 variants are associated with aspirin responsiveness and adverse events in patients with ischemic stroke // Ther Adv Neurol Disord. — 2017. — Vol. 10 (3). — Р. 161-170.
11. Yi X., Lin J., Wang Y. et al. Interaction among CYP2C8, GPIIIa and P2Y12 variants increase susceptibility to ischemic stroke in Chinese population // Oncotarget. — 2017. — Vol. 8 (41). — Р. 70811-70820.
12. Yi X., Zhou Q., Wang C. et al. Platelet receptor Gene (P2Y12, P2Y1) and platelet glycoprotein Gene (GPIIIa) polymorphisms are associated with antiplatelet drug responsiveness and clinical outcomes after acute minor ischemic stroke // Eur J Clin Pharmacol. — 2017. — Vol. 73 (4). — Р. 437-443.
13. Yi X., Lin J., Zhou Q. et al. The TXA2R rs1131882, P2Y1 rs1371097 and GPIIIa rs2317676 three-loci interactions may increase the risk of carotid stenosis in patients with ischemic stroke // BMC Neurol. — 2019. — Vol. 19 (1). — P. 44.
