CC BY
16
|l 111^1
DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-2-0-4 УДК 616.728.3-007.248
Генетические маркеры остеоартроза коленного сустава у женщин Центрального Черноземья России
В.Б. Новаков1'2 , О.Н. Новакова1 , И.Н. Сорокина1 , И.В. Батлуцкая1 ,
О.А. Ефремова1 , B.C. Орлова1
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский
университет»,
ул. Победы, д. 85, г. Белгород, 308015, Российская Федерация 2 Областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 2 г. Белгорода», ул. Губкина, д. 46, г. Белгород, 308036, Российская Федерация Автор для переписки: О.Н. Новакова ([email protected])
Резюме
Актуальность: Остеоартроз (ОА) коленного сустава является многофакторным заболеванием. Среди множества факторов риска заболевания несомненна роль наследственной компоненты. Доля генетических факторов в развитии ОА составляет около 50%. Цель исследования: Изучить роль полиморфных локусов генов-кандидатов в развитии остеоартроза коленного сустава у женщин Центрально-Чернозёмного региона России. Материалы и методы: В выборку для исследования были включены 590 женщин, из них 292 пациента с диагнозом ОА коленного сустава и 298 женщин контрольной группы. Всем участникам исследования проведено генотипирование четырёх полиморфных локусов генов-кандидатов (rs2820443 LYPLAL1, rs11177 GNL3, rs56116847 SBNO1 и rs34195470 WWP2), показавших связь с ОА коленного сустава в ранее проведённых полногеномных исследованиях. Проведен логистический регрессионный анализ (тестировались аллельная, аддитивная, рецессивная, доминантная генетические модели) с учётом ковариат (возраст, ИМТ, наследственная отягощенность, наличие заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, опорно-двигательной систем). Результаты: Установлено, что минорный аллель А rs11177 гена GNL3 ассоциирован с развитием ОА коленного сустава у женщин согласно аллельной ^R=0,74, рperm=0,011), аддитивной ^R=0,65, рperm=0,009), доминантной ^R=0,58, рperm=0,025) и рецессивной ^R=0,56, Pperm=0,042) генетическим моделям. Генотип GG rs11177 гена GNL3 является фактором риска развития ОА коленного сустава (OR=1,53, p=0,026). Выявленные ассоциации rs11177 гена GNL3 с развитием заболевания у женщин могут быть связаны с выраженными функциональными эффектами данного SNP: определяет миссенс-мутацию (Arg39Gln в полипептиде GNL3), локализуется в эволюционно консервативном регионе, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в области гистонов, маркирующих промоторы в 10 тканях и энхансеры в 14 тканях, в регионе связывания с регуляторным белком ZNF263 и регионе регуляторного мотива ДНК - RXRA, связан с уровнем экспрессии 24 генов и альтернативного сплайсинга 12 генов в различных тканях и органах, вовлечённых в патогенез ОА коленного сустава (жировая ткань, щитовидная железа, скелетные мышцы и др.). Заключение: Аллельный вариант А rs11177
гена GNL3 имеет протективное значение в развитии ОА коленного сустава у женщин Центрального Черноземья России (OR=0,56-0,74), генотип GG rs11177 имеет рисковую роль для заболевания (OR=1,53).
Ключевые слова: остеоартроз коленного сустава; ассоциации; гены-кандидаты; полиморфизм генов; GNL3
Для цитирования: Новаков ВБ, Новакова ОН, Сорокина ИН, и др. Генетические маркеры остео-артроза коленного сустава у женщин Центрального Черноземья России. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(2):191-205. DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-2-0-4
Genetic markers of knee osteoarthritis in women of the Central Chernozem region
of Russia
Vitaly B. Novakov1'2 , Olga N. Novakova1 , Inna N. Sorokina1 , Irina V. Batlutskaya1 , Olga A. Efremova1 , Valentina S. Orlova1
1 Belgorod State National Research University, 85 Pobedy St., Belgorod, 308015, Russia
2 City Hospital No. 2 of Belgorod, 46 Gubkina St., Belgorod, 308036, Russia Corresponding author: Olga N. Novakova ([email protected])
Abstract
Background: Knee osteoarthritis (KO) is a multifactorial disease. Among the many risk factors for the disease, the role of the hereditary component is undeniable. The share of genetic factors in the development of OA is about 50%. The aim of the study: To study the role of polymorphic loci of candidate genes in the development of knee osteoarthritis in women from the Central Chernozem region of Russia. Materials and methods: The sample for the study included 590 women, including 292 patients diagnosed with KO and 298 women in the control group. All study participants underwent genotyping of four polymorphic loci of candidate genes (rs2820443 LYPLAL1, rs11177 GNL3, rs56116847 SBNO1 and rs34195470 WWP2), which showed an association with KO in previous genome-wide studies. A logistic regression analysis was carried out (allelic, additive, recessive, dominant genetic models were tested), taking into account covariates (age, BMI, hereditary burden, the presence of diseases of the cardiovascular, endocrine, musculoskeletal systems). Results: The minor allele A rs11177 of the GNL3 gene was found to be associated with the development of KO in women according to allelic (OR=0.74, pperm=0.011), additive (OR=0.65, pperm=0.009), dominant (OR=0.58, Pperm=0.025) and recessive (OR=0.56, рperm=0.042) genetic models. The GG genotype rs11177 of the GNL3 gene is a risk factor for the development of KO (OR=1.53, p=0.026). The identified associations of rs11177 of the GNL3 gene with the development of the disease in females may be associated with the pronounced functional effects of this SNP: it determines the missense mutation (Arg39Gln in the GNL3 polypeptide); it is localized in an evolutionarily conservative region, in the area of hypersensitivity to DNase-1, in the area of histones, marking promoters in 10 tissues and enhancers in 14 tissues, in the region of binding to the regulatory protein ZNF263 and in the region of the regulatory DNA motif - RXRA; it is associated with the level of expression of 24 genes and alternative splicing of 12 genes in various tissues and organs involved in the pathogenesis of KO (adipose tissue, thyroid gland, skeletal muscles, etc.). Conclusion: The A allelic rs11177 variant of the GNL3 gene
has a protective role in the development of KO in women of the Central Chernozem Region of Russia (OR=0.56-0.74), the GG genotype rs11177 has a risk role for the disease (OR=1.53). Keywords: knee osteoarthritis; associations; candidate genes; gene polymorphism; GNL3
For citation: Novakov VB, Novakova ON, Sorokina IN, et al. Genetic markers of knee osteoarthritis in women of the Central Chernozem region of Russia. Research Results in Biomedicine. 2023;9(2): 191-205. Russian. DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-2-0-4
Введение. Остеоартроз (ОА) занимает одну из лидирующих позиций среди заболеваний костно-мышечной системы [1, 2]. Для данного заболевания характерно наличие болевого синдрома, деструкции и потери суставного хряща, ремоделирова-ние субхондральной кости, образованием остеофитов, воспаление синовиальной оболочки, вовлечение в патологические процессы как внутрисуставных, так и околосуставных структур и отдаленных от суставов тканей [3, 4]. Частота этого недуга, согласно ВОЗ, составляет от 11 до 13%. По данным отечественных учёных в России ОА коленных и/или тазобедренных суставов страдают около 13% населения [5]. Среди крупных суставов коленные поражаются чаще [6]. ОА коленного сустава представляет собой одну из наиболее значимых медико-социальных и экономических проблем не только из-за широкой распространённости, но и в связи с тем, что данное заболевание приводит к снижению качества жизни пациентов, может стать причиной нетрудоспособности [7, 8]. Стоит отметить, что наиболее распространённым методом лечения при терминальных стадиях гонарт-роза считают эндопротезирование, являющееся весьма дорогостоящим [9-12]. При этом около 21% пациентов недовольны результатом после тотальной артропластики коленного сустава [13].
ОА коленного сустава является многофакторным заболеванием [14, 15]. Среди факторов риска развития и прогрессирова-ния данного недуга выделяют женский пол [14-18]. Частота ОА возрастает в менопау-зальный период и для заболевания характерно менее благоприятное клиническое течение в этот период [19]. Более низкий уровень эстрогенов в менопаузе приводит впоследствии к повышению уровня костного
метаболизма в субхондральной кости, развитию воспалительных процессов в тканях сустава, деградации хрящевой ткани [20]. Стоит отметить и более высокую частоту тотального эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов у женщин в сравнении с мужчинами [21].
Согласно литературным данным генетические факторы имеют ключевую роль в развитии и прогрессировании ОА коленного сустава [22-25]. В ранее опубликованном исследовании сообщалось о том, что доля наследственной компоненты в развитии ОА коленного сустава у женщин составляет 37% [26]. Стоит отметить, что про-грессирование рентгенологического ОА коленного сустава у женщин также находится под генетическим контролем [27]. При этом, несмотря на очевидную роль генетических (наследственных) факторов в развитии и прогрессировании данного заболевания [28], исследования, посвящённые изучению вклада отдельных полиморфных ло-кусов генов-кандидатов в подверженность ОА коленного сустава у женщин крайне ограничены и фрагментарны.
Цель исследования. Изучить роль полиморфных локусов генов-кандидатов в развитии остеоартроза коленного сустава у женщин Центрально-Чернозёмного региона России.
Материалы и методы исследования. Объём выборки для исследования составил 590 женщин, из них 292 больных ОА коленного сустава и 298 женщин контрольной группы. Диагноз заболевания был установлен в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациям по диагностике и лечению остеоартроза [29], а также согласно критериям Американской ассоциации ревматологов [30]. Выборка сформи-
ровалась на базе травматологических отделений №1 и №2 ОГБУЗ «Городская больница №2 г. Белгорода» в период с 2016 по 2018 гг. В данную выборку относили лица женского пола, которые родились и проживают на территории Центрально-Черноземного региона РФ и не имели родства между собой, давшие добровольное информированное согласия на участие в исследовании [31]. Критерии включения в группу больных: 1) возраст пациенток > 40 лет, 2) диагностированный первичный ОА коленного сустава 2-4 рентгенологических стадий, 3) наличие боли в коленном суставе по визуально-аналоговой шкале более 40 баллов. В группу контроля включались лица без какой-либо патологии опорно-двигательной системы. Критерии исключения из исследуемых групп были следующие: 1) не русский этнос, проживание и/или рождение вне Центрального Черноземья России, 2) тяжёлые формы артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарный диабет, онкологические заболевания, врождённые пороки развития опорно-двигательной системы. Данное исследование проведено при соблюдении этических норм и стандартов Хельсинской декларации, одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».
Для исследования были отобраны полиморфные локусы четырёх генов-кандидатов, связанные с ОА коленного сустава согласно ранее проведённым полногеномным исследованиям (GWAS) в европейских популяциях [32-35]: rs2820443 LYPLAL1, rs11177 GNL3, rs56116847 SBNO1, rs34195470 WWP2, а также обладающие выраженным регуляторным потенциалом (regSNPs) согласно онлайн ресурсу HaploReg (v.4.1) [36]. Для исследования использовалась геномная ДНК, выделенная фенол-хлорофорным методом [37]. Геноти-пирование полиморфных локусов генов-кандидатов проводили стандартным методом полимеразной цепной реакции с использованием TagMan зондов на амплифи-каторе CFX-96 Real Time System [38, 39,
40]. Генотипирование выполнено на специально разработанных наборах ООО «Тест -Ген» (г. Ульяновск).
Для описания количественных признаков (возраст, рост, ИМТ) применяли среднее арифметическое (Х ) и стандартную ошибку (SD), для их сравнения использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков определяли их абсолютные значения (п) и проценты. Для сравнения качественных показателей применяли критерий х2. За статистически значимый принимали результат при р<0,05.
В исследуемых группах женщин для полиморфных локусов генов-кандидатов ОА коленного сустава проведены расчёты наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготно-сти, частот минорного и частого аллелей, наблюдаемых и ожидаемых распределений генотипов и их соответствия закономерности Харди-Вайнберга. При сравнении частот аллелей и генотипов изучаемых SNPs между контрольной группой и больными использовали таблицы сопряженности 2х2 с применением критерия х2 с поправкой Йе-тса на непрерывность. За статистически значимый принимали результат при р<0,05. Проведён логистический регрессионный анализ (тестировались аллельная, аддитивная, рецессивная, доминантная генетические модели) с учётом ковариат (возраст, ИМТ, наследственная отягощенность, наличие заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, опорно-двигательной систем) в программе РКТЫК V. 2.050 [41] и изучены ассоциации SNPs (ге2820443 ЬУРЬЛЫ, ге11177 ОЫЬЗ, ^56116847 8БЫ01 и ге34195470 ШШР2) кандидатных генов с развитием ОА коленного сустава у женщин. Направленность ассоциаций изучаемых полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием заболевания оценивали на основе ОR - показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала (95% С1). Для корректировки множественных сравнений применяли стандартные перму-тационные процедуры (выполнено 1000 пермутаций). Статистически значимым считали уровень ррегт<0,05.
Для полиморфных локусов, показавших значимые ассоциации с развитием го-нартроза у женщин, были изучены эпигенетические эффекты (ге§БКР) с помощью онлайн сервиса HaploReg ^4.1) [36], проведён еОТЬ- и sQTL-анализ (связь с уровнем экспрессии и альтернативного сплайсинга генов) с помощью онлайн ресурса GTExportal [42, 43].
Результаты и их обсуждение. Основные медико-биологические характеристики изучаемых групп женщин представлены в таблице 1. Данные группы были сопоставимы по возрасту, росту (р>0,05). В отношении статуса табакокурения и алкоголя
также данные группы не отличались. Однако группа больных женщин достоверно имела более высокий ИМТ по сравнению с популяционным контролем (р<0,05). Анализ данных о наличии в изучаемых группах больных ОА коленного сустава и контроля сопутствующей патологии свидетельствует о достоверно более высоком удельном весе пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой, эндокринной и опорно-двигательной систем (р<0,05). Также у больных ОА коленного сустава чаще регистрируется наследственная отягощенность (Табл. 1).
Характеристики групп больных и контроля
Таблица 1 Table 1
Characteristics of patient ant control groups
Показатели Больные ОА Контрольная группа Р
(n = 292) Х ± SD / n(%) (n = 298) Х ± SD / n(%)
Средний возраст, лет 53,33±5,46 52,87±6,79 0,25
Рост, см 164,89±5,51 164,84±5,41 0,94
ИМТ, кг/м2 31,34±5,34 26,31±3,42 1x10-07
Наследственная отягощенность 106 (36,30) 46 (15,44) 0,0005
Курение 51 (17,50) 61 (20,50) 0,41
Алкоголь 222 (74,50) 234 (78,50) 0,53
Сопутствующая патология
Сердечно-сосудистой системы 115 (39,38) 49 (16,44) 0,0005
Пищеварительной системы 37 (12,67) 30 (10,07) 0,39
Мочеполовой системы 16 (5,48) 14 (4,70) 0,81
Центральной нервной системы 32 (10,96) 21 (7,05) 0,13
Опорно-двигательной системы 26 (8,90) 0 (0) 0,0005
Эндокринных органов 32 (10,96) 18 (6,04) 0,05
Дыхательной системы 37 (12,67) 34 (11,41) 0,73
Другие 18 (6,16) 16 (5,37) 0,81
Примечание: X - среднее значение; SD - стандартная ошибка; p - уровень статистической значимости. Note: X - average value; SD - standard error; p - level of statistical significance.
Проведено изучение распределения генотипов изучаемых полиморфных маркеров - ге2820443 LYPLAL1, ге11177 GNL3, ге56116847 SBNO1, ге34195470 WWP2 в группе больных и контроле. Установлено, что для всех локусов как среди больных,
так и в контрольной группе наблюдаемое распределение генотипов по всем рассматриваемым SNPs соответствовало ожидаемому согласно равновесию Харди-Вайн-берга (Ры^>0,05) (Табл. 2).
Таблица 2 (начало)
Частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов-кандидатов в исследуемых группах больных и контроля
Beginning of Table 2
Allele and genotype frequencies of polymorphic loci of candidate genes _in the studied groups of patients and controls_
Полиморфизм Аллели, генотипы Больные ОА n (%) Контрольная группа n (%) OR (95%CI) p
Т 422 (72,26) 410 (72,18) 1,00 (0,77-1,31) 1,000
С 162 (27,74) 158 (27,82) 1,00 (0,76-1,30)
СС 26 (8,90) 25 (8,80) 1,01 (0,55-1,87) 1,000
СТ 110 (37,67) 108 (38,03) 0,99 (0,69-1,40) 1,000
ТТ 156 (53,43) 151 (53,17) 1,01 (0,72-1,42) 1,000
m НоНе (Рыже) 0,377/0,401 (0,308) 0,380/0,402 0,376
о <n 00 <n СЛ Минорный аллель С (аллельная мод.) 1,00 (0,77-1,29) 0,977
СС vs. СТ vs. ТТ (аддитивная мод.) 0,88 (0,62-1,23) 0,457
ТТ vs. СС + СТ (доминантная мод.) 0,88 (0,57-1,35) 0,548
СТ + ТТ vs. СС (рецессивная мод.) 0,76 (0,34-1,73) 0,518
G 342 (58,56) 305 (51,17) 1,35 (1,06-1,71) 0,013
А 242 (41,44) 291 (48,83) 0,74 (0,59-0,94)
АА 49 (16,78) 68 (22,82) 0,68 (0,44-1,05) 0,083
AG 144 (49,32) 155 (52,01) 0,90 (0,64-1,26) 0,567
GG 99 (33,90) 75 (25,17) 1,53 (1,05-2,21) 0,026
НоНе (Риже) 0,493/0,485 (0,811) 0,520/0,500 (0,562)
СЛ Минорный аллель А (аллельная мод.) 0,74 (0,59-0,93) 0,011
АА vs. AG vs. GG (аддитивная мод.) 0,65 (0,48-0,89) 0,008
GG vs. АА + AG (модель доминантная) 0,58 (0,36-0,92) 0,020
AG + GG vs. АА (рецессивная мод.) 0,56 (0,32-0,99) 0,044
G 386 (66,10) 389 (65,49) 1,03 (0,80-1,32) 0,875
А 198 (33,90) 205 (34,51) 0,97 (0,76-1,25)
АА 34 (11,64) 40 (13,47) 0,85 (0,51-1,42) 0,587
AG 130 (44,52) 125 (42,09) 1,10 (0,79-1,55) 0,608
00 GG 128 (43,84) 132 (44,44) 0,98 (0,70-1,40) 0,948
\D СЛ НоНе (Риже) 0,445/0,448 (0,897) 0,421/0,452 (0,248)
Минорный аллель А (аллельная мод.) 0,97 (0,76-1,24) 0,826
GG vs. AG vs. АА (аддитивная мод.) 0,90 (0,65-1,23) 0,494
Таблица 2 (окончание) Частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов-кандидатов в исследуемых группах больных и контроля
End of Table 2
Allele and genotype frequencies of polymorphic loci of candidate genes _in the studied groups of patients and controls_
Полиморфизм Аллели, генотипы Больные ОА n (%) Контрольная группа n (%) OR (95%CI) p
вв vs. Ав + АА (доминантная мод.) 0,89 (0,58-1,37) 0,599
вв + Ав vs. АА (рецессивная мод.) 0,81 (0,42-1,57) 0,534
rs34195470 в 298 (51,38) 308 (51,85) 0,98 (0,78-1,24) 0,918
А 282 (48,62) 286 (48,15) 1,02 (0,81-1,29)
АА 66 (22,76) 69 (23,23) 0,97 (0,65-1,46) 0,970
Ав 150 (51,72) 148 (49,83) 1,08 (0,77-1,51) 0,707
вв 60 (25,52) 80 (26,94) 0,93 (0,63-1,37) 0,767
НоНе (Рыже) 0,517/0,500 (0,638) 0,498/0,499 (1,000)
Минорный аллель А (аллельная мод.) 1,02 (0,81-1,28) 0,871
вв vs. Ав vs. АА (аддитивная мод.) 1,11 (0,81-1,51) 0,524
вв vs. Ав + АА (модель доминантная) 1,03 (0,64-1,72) 0,844
вв + Ав vs. АА (рецессивная мод.) 1,25 (0,75-2,10) 0,392
Примечание: OR - отношение шансов; 95% CI - 95% доверительный интервал отношения щансов; p - уровень значимости; Ho/He - наблюдаемая/ожидаемая гетерозиготность; Phwe - уровень значимости отклонения от закона Харди-Вайнберга.
Note: OR - odds ratio; 95%CI - 95% confidence interval, р - level of significance, Ho/He - observed/expected heterozygosity; Phwe - level of significance to match the Hardy-Weinberg equilibrium.
Выявлены ассоциации полиморфного локуса ге11177 гена GNL3 с развитием ОА коленного сустава у женщин. Аллель А данного полиморфного локуса связан с низким риском развития заболевания (т=0,74, 95С1 0,59-0,94, р=0,013), в свою очередь генотип GG ге11177 гена GNL3 является фактором риска развития ОА коленного сустава (т=1,53, 95С1 1,05-2,21, р=0,026). В рамках логистического регрессионного анализа также установлено, минорный аллель А ге11177 гена GNL3 показал ассоциации с развитием ОА коленного сустава у женщин согласно аллельной (т=0,74, 95%С1 0,59-0,93, р=0,011, ррегт=0,011), аддитивной (т=0,65, 95%С1
0,48-0,89, р=0,008, ррсгш=0,009), доминантной (OR=0,58, 95%С1 0,36-0,92, р=0,020, ррсгш=0,025) и рецессивной (0R=0,56, 95%С1 0,32-0,99, р=0,044, ррсгш=0,042) генетическим моделям (Табл. 2).
Связь полиморфного локуса rs11177 гена GNL3 с ОА на полногеномном уровне была установлена в нескольких GWAS [32, 33, 44]. Zeggini E. et al. (2012) на выборках европейского происхождения установлено, что аллель А rs11177 GNL3 является фактором риска развития ОА (0R=1,09, p=5,13x10"°9) [32]. Однако в GWAS Yau M.S. et al. (2017), выполненном на выборке из 3898 больных ОА коленного сустава и 3168 контроля, ассоциация полиморфного
маркера ге11177 гена ОЫЬЗ с заболеванием у американцев европейского происхождения не подтвердилась [44]. В 2018г. связь ге11177 гена ОЫЬЗ с ОА тазобедренного сустава на полногеномном уровне была установлена в GWAS Styrkarsdottir и. et а1. у европейцев. Авторами выявлено, что фактором риска развития ОА тазобедренного сустава является аллельный вариант А ге11177 гена ОЫЬЗ (0Я=1,07, р=6,5х10-08) [33]. Также в 2018г. данная ассоциация была реплицирована Liu В. еt а1. у больных гонартрозом в китайской популяции Хань, но не достигла полногеномного уровня (OR=1,25, р=2,6х10-05) [45].
Согласно нашим результатам, аллель-ный вариант А rs11177 гена ОЫЬЗ имеет протективное значение при формировании ОА коленного сустава у женщин (0Я=0,56-0,74), что согласуется с результатами РапоШ^орои1ои К. et а1. (2017) и Шаповаловой Д.А. (2020). В работе Шаповаловой Д.А. (2020), выполненной на выборке из 417 женщин (256 женщин с полиартрозом, коксартрозом и гонартрозом и 161 женщина контрольной группы) русской, татарской, башкирской национальностей и других этносов Волго-Уральского региона России установлены значимые ассоциации ал-леля G гб11177 гена ОЫЬЗ с ОА у метисов и других этносов ^=2,17, 95% С1 1,14-4,14, р=0,018) [46]. В исследовании РапоШ^орои1ои К. et а1. (2017) установлена связь минорного аллеля А гб 11177 гена ОЫЬЗ с развитием ОА тазобедренного сустава с аксиальным/медиальным сужением суставного пространства у европейцев ^=0,84, 95% С1 0,72-0,97, р=0,022) [47].
Согласно материалам онлайн ресурса Иар1оКе§ [36], изучаемый гб11177 гена ОЫЬЗ обладает выраженными регулятор-ными эффектами. Полиморфный локус rs11177, определяющий миссенс-мутацию (Arg39G1n в полипептиде GNL3), локализуется в эволюционно консервативном регионе, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1 и в области гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры в 10 и 14 тканях соответственно, в регионе связывания с регуляторным белком ZNF263 и регионе
одного регуляторного мотива ДНК. Материалы онлайн ресурса GTExporta1 [43] свидетельствуют о важном eQTL (связан с транскрипцией 24 генов - БЫЛИ!, ОЬТ8Б1, ОЬУСТК, ОЬУСТК-ЛБ1, ОЫЬЗ, 1Т1И1, 1Т1И4, М№ТЫ1, ЫЕК4, ЫТ5БС2, РБКМ1, РОС1Л, РРМ1М, Е¥Т1, ЯР11-168Л8.6, ЯР11-894Л4.2, ЕР5-1157М2З.2, ЕР5-966М1.5, ЕР5-966М1.7, 8ЕЯБР1РЗ, 8¥МБТ1, 8РС81, ТМЕМ110, ЖБЯ82) и sQTL (ассоциирован с уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта 12 генов -ОЬТ8Б1, ОЫЬЗ, 1Т1И1, 1Т1ИЗ, 1Т1И4, МШТЫ1, ЫТ5БС2, РБКМ1, РИ¥7, 8М1М4, 8ТЛБ1, ТМЕМ110) значениях полиморфизма гб11177 в более 30 различных органах и тканях, в том числе вовлечённых в патогенез ОА (скелетные мышцы, жировая ткань, большеберцовые артерии и нервы и т.д.). Стоит отметить, что с гб11177 сильно сцеплены 198 eQTL-значимых SNPs, ассоциированных с транскрипцией 27 генов (ЛЬЛ81, БЫЛИ1, ОЬТ8Б1, ОЬУСТК, ОЬУСТК-Л81, ОЫЬЗ, 1Т1И1, 1Т1И4, М№ТЫ1, ЫЕК4, ЫТ5БС2, РБКМ1, РОС1Л, РРМ1М, РЯКСВ, Е¥Т1, ЯР11-168Л8.6, ЯР11-894Л4.2, ЕР5-1157М2З.2, ЕР5-966М1.5, ЯР5-966М1.7, 8ЕЯБР1РЗ, $>¥МБТ1, 8М1М4, 8РС81, ТМЕМ110, ЖПЯ82) и альтернативным сплайсингом транскрипта 13 генов (ОЬТ8Б1, ОЬУСТК, ОЫЬЗ, 1Т1И1, 1Т1ИЗ, 1Т1И4, МШТЫ1, ЫТ5БС2, РБКМ1, РИЕ7, 8М1М4, 8ТЛБ1, ТМЕМ110) в различных органах и тканях.
Аллельный вариант А гб11177 ОЫЬЗ, являюшийся, согласно нашим данным, про-тективным фактором в развитии заболевания у женщин, снижает аффинность к транскрипционному фактору ЯХКА, связан с пониженной экспрессией 14 генов (БЫЛИ1, ОЬУСТК, ОЫЬЗ, 1Т1И1, 1Т1И4, ЫТ5БС2, РБКМ1, РОС1Л, РРМ1М, Е¥Т1, ЯР5-1157М2З.2, КР5-966М1.5, ЯР5-966М1.7, 8РС81) и повышенной транскрипцией 14 генов (БЫЛИ1, ОЬТ8Б1, ОЬУСТК-Л81, 1Т1И4, МШТЫ1, ЫТ5БС2, РБКМ1, ЯР11-168318.6, КР11-894Л4.2, 8ЕШР1РЗ, 8¥МБТ1, 8РС81, ТМЕМ110, ШБЯ82), ассоциирован как с более низким уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта
10 генов (GLT8D1, GNL3, ITIH1, ITIH4, MUSTN1, NT5DC2, PHF7, SMIM4, STAB1, TMEM110), так и с высоким уровнем альтернативного сплайсинга 6 генов (GLT8D1, GNL3, ITIH3, NT5DC2, PBRM1, SMIM4) в различных культурах клеток, тканях и органах, в том числе имеющих важную роль в патогенезе ОА коленного сустава (щитовидная железа, большеберцовые артерии и нервы, жировая ткань и др.).
Ген GNL3 кодирует гуанин-нуклео-тид-связывающий белок (нуклеостемин), который играет важную роль во многих процессах, происходящих в клетке, в том числе участвует в пролиферации стволовых клеток, регуляции клеточного цикла [48]. Анализ дисбаланса аллельной экспрессии гена GNL3 показал, что rsll 177 является цис-активным регулятором, который вероятно вносит вклад в значимость ассоциаций с ОА рядом расположенных полиморфных локу-сов в 3 хромосоме (3p21) [49]. В работе Gee F. et al. (2014) показано, что ОА-ассоцииро-ванный аллель А rsll 177 связан с более низкой экспрессией гена GNL3 в хрящевой ткани больных ОА, перенесших замену тазобедренного или коленного суставов, что доказывает роль GNL3 в патогенезе заболевания [49]. Louka M.L. et al. (2016) показали, что относительная экспрессия гена GNL3 в образцах синовиальной ткани и жидкости была значительно выше в группе больных с первичным остеоартрозом по сравнению с контрольной группой (p<0,01) [50].
Заключение. Аллель А rs 11177 гена GNL3 имеет протективную роль в развитии ОА коленного сустава у женщин Центрального Черноземья России (OR=0,56-0,74). Генотип GG rs 11177 является рисковым для заболевания (OR=1,53). Медико-биологической основой выявленных ассоциаций могут быть выраженные функциональные эффекты SNP: определяет миссенс-мута-цию (Arg39Gln в полипептиде GNL3), локализуется в эволюционно консервативном регионе, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в области гистонов, маркирующих промоторы в 10 тканях и энхансеры в 14 тканях, в регионе связывания с регуля-
торным белком ZNF263 и регионе регуля-торного мотива RXRA, связан с уровнем экспрессии 24 генов и альтернативного сплайсинга 12 генов в различных тканях и органах, вовлечённых в патогенез ОА коленного сустава (жировая ткань, щитовидная железа, скелетные мышцы и др.).
Информация о финансировании
Финансирование данной работы не проводилось.
Financial support
No financial support has been providedfor this work.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests
The author has no conflict of interest to declare.
Список литературы
1. Балабанова РМ, Дубинина ТВ, Демина АБ, и др. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации за 2015-2016 гг. Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):15-21. DOI: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-15-21
2. Jang S, Lee K, Ju JH. Recent Updates of Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment on Osteoarthritis of the Knee. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(5):2619. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22052619
3. Madry H, Luyten FP, Facchini A. Biological aspects of early osteoarthritis. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy. 2012;20(3):407-22. DOI: https://doi.org/10.1007/s00167-011-1705-8
4. Pape D, Tischer T. Kniearthrose des jungen Patienten [Osteoarthritis of the knee in young patients]. Der Orthopade. 2021;50(5):345. DOI: https://doi.org/10.1007/s00132-021-04095-8
5. Галушко ЕА, Насонов ЕЛ. Распространённость ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32-39. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
6. Deshpande BR, Katz JN, Solomon DH, et al. Number of Persons With Symptomatic Knee
Osteoarthritis in the US: Impact of Race and Ethnicity, Age, Sex, and Obesity. Arthritis Care and Research (Hoboken). 2016;68(12): 1743-1750. DOI: https://doi.org/10.1002/acr.22897
7. Gaudreault N, Maillette P, Coutu MF, et al. Work disability among workers with osteoar-thritis of the knee: risks factors, assessment scales, and interventions. International Journal of Rehabilitation Research. 2014;37(4):290-296. DOI: https://doi.org/10.1097/MRR.0000000000000082
8. Tan JS, Tikoft E, O'Sullivan P, et al. The Relationship Between Changes in Movement and Activity Limitation or Pain in People With Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. Journal of Orthopaedic and Sports Physical Therapy. 2021;51(10):492-502. DOI: https://doi.org/10.2519/jospt.2021.10418
9. Weinstein AM, Rome BN, Reichmann WM, et al. Estimating the burden of total knee replacement in the United States. Journal of Bone and Joint Surgery. 2013;95(5):385-92. DOI: https://doi.org/10.2106/JBJSX.00206
10. Корнилов НН, Куляба ТА, Филь АС, и др. Данные регистра эндопротезирования коленного сустава РНИИТО им. Р.Р. Вредена за 2011-2013 годы. Травматология и ортопедия России. 2015;21(1):136-151. DOI: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2015-0-1-136-151
11. Hardenberg M, Speklé EM, Coenen P, et al. The economic burden of knee and hip osteo-arthritis: absenteeism and costs in the Dutch workforce. BMC Musculoskeletal Disorders. 2022;23(1):364. DOI: https://doi.org/10.1186/s12891-022-05306-9
12. Leung K, Zhang B, Tan J, et al. Prediction of Total Knee Replacement and Diagnosis of Osteoarthritis by Using Deep Learning on Knee Radiographs: Data from the Osteoarthritis Initiative. Radiology. 2020;296(3):584-593. DOI: https://doi.org/10.1148/radiol.2020192091
13. Marsh J, Joshi I, Somerville L, et al. Health care costs after total knee arthroplasty for satisfied and dissatisfied patients. Canadian Journal of Surgery. 2022;65(5):E562-E566. DOI: https://doi.org/10.1503/cjs.006721
14. Hussain SM, Neilly DW, Baliga S, et al. Knee osteoarthritis: a review of management options. Scottish Medical Journal. 2016;61(1):7-16. DOI: https://doi.org/10.1177/0036933015619588
15. Haider MZ, Bhuiyan R Ahmed S, et al. Risk factors of knee osteoarthritis in Bangladeshi adults: a national survey. BMC Musculoskelet Dis-ord. 2022;23(1):333. DOI: https://doi.org/10.1186/s12891-022-05253-5
16. Новаков ВБ, Новакова ОН, Чурносов МИ. Факторы риска и молекулярные основы этиопатогенеза остеоартроза коленного сустава (обзор литературы). Гений ортопедии. 2021;27(1): 112-120. DOI: https://doi.org/10.18019/1028-4427-2021-27-1-112-120
17. Curry ZA, Beling A, Borg-Stein J. Knee osteoarthritis in midlife women: unique considerations and comprehensive management. Menopause. 2022;29(6):748-755. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001966
18. Werner DM, Golightly YM, Tao M, et al. Environmental Risk Factors for Osteoarthritis: The Impact on Individuals with Knee Joint Injury. Rheumatic Disease Clinics of North America. 2022;48(4):907-930. DOI: https://doi.org/1010.1016/j.rdc.2022.06.010
19. Мадянов ИВ, Мадянова ТС. Менопа-узальная гормональная терапия при отдельных заболеваниях терапевтического профиля. Лечащий Врач. 2018;3:50.
20. Поворознюк ВВ, Григорьева НВ. Остеоартроз у женщин в постменопаузе: факторы риска и связь с костной тканью. Репродуктивная эндокринология. 2012;6(8):64-71. DOI: https://doi.org/10.18370/2309-4117.2012.8.64-71
21. Kremers HM, Larson DR, Crowson CS, et al. Prevalence of Total Hip and Knee Replacement in the United States. Journal of Bone and Joint Surgery. 2015;97(17): 1386-97. DOI: https://doi.org/10.2106/JBJS.N.01141
22. Skousgaard SG, Skytthe A, Möller S, et al. Sex differences in risk and heritability estimates on primary knee osteoarthritis leading to total knee arthroplasty: a nationwide population based follow up study in Danish twins. Arthritis Research and Therapy. 2016;18:46. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-016-0939-8
23. Zengini E, Finan C, Wilkinson JM. The Genetic Epidemiological Landscape of Hip and Knee Osteoarthritis: Where Are We Now and Where Are We Going? The Journal of Rheumatology. 2016;43(2):260-266. DOI: https://doi.org/ 10.3899/j rheum.150710
24. Новаков ВБ, Новакова ОН, Чурносов МИ. Полногеномные исследования остеоартроза коленного сустава: обзор литературы. Травматология и ортопедия России. 2021;27(4): 131-144. DOI: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2021-27-1580
25. Novakov V, Novakova O, Churnosova M, et al. Intergenic interactions of SBNO1, NFAT5 and GLT8D1 determine the susceptibility to knee
osteoarthritis among Europeans of Russia. Life. 2022;13(2):405. DOI:
https://doi.org/ 10.3390/life 13020405
26. MacGregor AJ, Li Q, Spector TD, et al. The genetic influence on radiographic osteoarthritis is site specific at the hand, hip and knee. Rheumatology. 2009;48(3):277-280. DOI: https://doi.org/ 10.1093/rheumatology/ken475
27. Zhai G, Ding C, Stankovich J, et al. The genetic contribution to longitudinal changes in knee structure and muscle strength: a sibpair study. Arthritis and Rheumatism. 2005;52(9):2830-2834. DOI: https://doi.org/10.1002/art.21267
28. Novakov V, Novakova O, Churnosova M, et al. The pronounced effect of obesity on the association of the rs143384 GDF5 with knee osteoarthritis. Life. 2022;12:x. DOI: https: //doi .org/ 10.3390/xxxxx
29. Алексеева ЛИ. Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остео-артритом 2019 года. Русский медицинский журнал. 2019;4:2-6.
30. Altman RD. Criteria for classification of clinical osteoarthritis. The Journal of rheumatology. Supplement. 1991;27:10-12.
31. Абрамова МЮ. Генетические маркеры тяжелого течения преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(3):305-316. DOI: https://doi.org/10.18413/2658- 6533-2022-8-3-0-4
32. Zeggini E, Panoutsopoulou K, Southam L, et al. Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study. The Lancet. 2012;380(9844):815-823. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60681-3
33. Styrkarsdottir U, Lund SH, Thor-leifsson G, et al. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nature Genetics. 2018;50(12): 1681-1687. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0247-0
34. Tachmazidou I, Hatzikotoulas K, Southam L, et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nature Genetics. 2019;51(2):230-236. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0327-1
35. Boer CG, Hatzikotoulas K, Southam L, et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18):4784-4818.e17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038
36. Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Research. 2016;44(D1):D877-D881. DOI: https://doi.org/ 10.1093/nar/gkv 1340
37. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Starodubova NI, et al. Smoking status modifies the relation between CYP1A1*2C gene polymorphism and idiopathic male infertility: the importance of gene-environment interaction analysis for genetic studies of the disease. Reproductive Sciences. 2013;20(11): 1302-1307. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719113483013
38. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churnosov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and. 12367
39. Polonikov A, Bykanova M, Ponoma-renko I, et al. The contribution of CYP2C gene subfamily involved in epoxygenase pathway of arachi-donic acids metabolism to hypertension susceptibility in Russian population. Clinical and Experimental Hypertension. 2017;39(4):306-311. DOI: https://doi.org/10.1080/10641963.2016.1246562
40. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66-72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72
41. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. American Journal of Human Genetics. 2007;81(3):559-75. DOI: https://doi.org/10.1086/519795
42. Решетников ЕА. Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрес-сирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349. DOI: 10.18413/2658- 6533-2020-6-3-0-5
43. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-1330. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz1776
44. Yau MS, Yerges-Armstrong LM, Liu Y, et al. Genome-Wide Association Study of Radiographic Knee Osteoarthritis in North American Caucasians. Arthritis and Rheumatology. 2017;69(2):343-351. DOI: https://doi.org/10.1002/art.39932
45. Liu B, Cheng H, Ma W, et al. Common variants in the GNL3 contribute to the increasing risk of knee osteoarthritis in Han Chinese population. Scientific Reports. 2018;8(1):9610. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-27971-4
46. Шаповалова ДА. Изучение молеку-лярно-генетических основ остеоартрита у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной [диссертация]. Уфа; 2020.
47. Panoutsopoulou K, Thiagarajah S, Zengini E, et al. Radiographic endophenotyping in hip osteoarthritis improves the precision of genetic association analysis. Annals of The Rheumatic Diseases. 2017;76(7):1199-1206. DOI: https://doi.org/10.113 6/annrheumdis-2016-210373
48. Romanova L, Kellner S, Katoku-Kikyo N, et al. Novel role of nucleostemin in the maintenance of nucleolar architecture and integrity of small nucleolar ribonucleoproteins and the te-lomerase complex. Journal of Biological Chemistry. 2009;284(39):26685-94. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M109.013342
49. Gee F, Clubbs CF, Raine EV, et al. Al-lelic expression analysis of the osteoarthritis susceptibility locus that maps to chromosome 3p21 reveals cis-acting eQTLs at GNL3 and SPCS1. BMC Medical Genetics. 2014;15:53. DOI: https://doi.org/10.1074/10.1186/1471-2350-15-53
50. Louka ML, Zakaria ZM, Nagaty MM, et al. Expression of nucleostemin gene in primary osteoarthritis. Gene. 2016;587(1):27-32. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j .gene .2016.04.019
References
1. Balabanova RM, Dubinina TV, Demina AV, et al. The incidence of musculoskeletal diseases in the Russian Federation over 2015-2016. Rheumatology Science and Practice. 2018;56(1): 15-21. Russian. DOI: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-15-21
2. Jang S, Lee K, Ju JH. Recent Updates of Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment on Osteoarthritis of the Knee. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(5):2619. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22052619
3. Madry H, Luyten FP, Facchini A. Biological aspects of early osteoarthritis. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy. 2012;20(3):407-22. DOI: https://doi.org/10.1007/s00167-011-1705-8
4. Pape D, Tischer T. Kniearthrose des jungen Patienten [Osteoarthritis of the knee in young patients]. Der Orthopade. 2021;50(5):345. DOI: https://doi.org/10.1007/s00132-021-04095-8
5. Galushko EA, Nasonov EL. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(1):32-39. Russian. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
6. Deshpande BR, Katz JN, Solomon DH, et al. Number of Persons With Symptomatic Knee Osteoarthritis in the US: Impact of Race and Ethnicity, Age, Sex, and Obesity. Arthritis Care and Research (Hoboken). 2016;68(12): 1743-1750. DOI: https://doi.org/10.1002/acr.22897
7. Gaudreault N, Maillette P, Coutu MF, et al. Work disability among workers with osteoar-thritis of the knee: risks factors, assessment scales, and interventions. International Journal of Rehabilitation Research. 2014;37(4):290-296. DOI: https://doi.org/10.1097/MRR.0000000000000082
8. Tan JS, Tikoft E, O'Sullivan P, et al. The Relationship Between Changes in Movement and Activity Limitation or Pain in People With Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. Journal of Orthopaedic and Sports Physical Therapy. 2021;51(10):492-502. DOI: https://doi.org/10.2519/jospt.2021.10418
9. Weinstein AM, Rome BN, Reichmann WM, et al. Estimating the burden of total knee replacement in the United States. Journal of Bone and Joint Surgery. 2013;95(5):385-92. DOI: https://doi.Org/10.2106/JBJS.L.00206
10. Kornilov NN, Kulyaba TA, Fil AS, et al. Data of knee arthroplasty register of Vreden Russian Research Institute of Traumatology and Orthopedics for period 2011-2013. Traumatology and Orthopedics of Russia. 2015;21(1):136-151. Russian. DOI: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2015-0-1-136-151
11. Hardenberg M, Speklé EM, Coenen P, et al. The economic burden of knee and hip osteo-arthritis: absenteeism and costs in the Dutch workforce. BMC Musculoskeletal Disorders. 2022;23(1):364. DOI: https://doi.org/10.1186/s12891-022-05306-9
12. Leung K, Zhang B, Tan J, et al. Prediction of Total Knee Replacement and Diagnosis of Osteoarthritis by Using Deep Learning on Knee Radiographs: Data from the Osteoarthritis Initiative. Radiology. 2020;296(3):584-593. DOI: https://doi.org/10.1148/radiol.2020192091
13. Marsh J, Joshi I, Somerville L, et al. Health care costs after total knee arthroplasty for satisfied and dissatisfied patients. Canadian Journal of Surgery. 2022;65(5):E562-E566. DOI: https://doi.org/10.1503/cjs.006721
14. Hussain SM, Neilly DW, Baliga S, et al. Knee osteoarthritis: a review of management options. Scottish Medical Journal. 2016;61(1):7-16. DOI: https://doi.org/10.1177/0036933015619588
15. Haider MZ, Bhuiyan R, Ahmed S, et al. Risk factors of knee osteoarthritis in Bangladeshi adults: a national survey. BMC Musculo-skelet Disord. 2022;23(1):333. DOI: https://doi.org/10.1186/s12891-022-05253-5
16. Novakov VB, Novakova ON, Churn-osov MI. Risk factors and molecular entities of the etiopathogenesis of the knee osteoarthritis (literature review). Genij Ortopedii. 2021;27(1): 112-120. Russian. DOI: https://doi.org/10.18019/1028-4427-2021-27-1-112-120
17. Curry ZA, Beling A, Borg-Stein J. Knee osteoarthritis in midlife women: unique considerations and comprehensive management. Menopause. 2022;29(6):748-755. DOI: https ://doi.org/ 10.1097/GME.0000000000001966
18. Werner DM, Golightly YM, Tao M, et al. Environmental Risk Factors for Osteoarthritis: The Impact on Individuals with Knee Joint Injury. Rheumatic Disease Clinics of North America. 2022;48(4):907-930. DOI: https://doi .org/1010.1016/j.rdc.2022.06.010
19. Madyanov IV, Madyanova TS. Menopausal hormone therapy in certain diseases of therapeutic profile. Lechaschi Vrach. 2018;3:50. Russian.
20. Povoroznyuk VV, Grigorieva NV. Osteoarthritis in postmenopausal women: risk factors and association with bone tissue. Reproductive Endocrinology. 2012;6(8):64-71. DOI: https://doi.org/10.18370/2309-4117.2012.8.64-71
21. Kremers HM, Larson DR, Crowson CS, et al. Prevalence of Total Hip and Knee Replacement in the United States. Journal of Bone and Joint Surgery. 2015;97(17):1386-97. DOI: https: //doi .org/ 10.2106/JBJS.N .01141
22. Skousgaard SG, Skytthe A, Möller S, et al. Sex differences in risk and heritability estimates on primary knee osteoarthritis leading to total knee arthroplasty: a nationwide population based follow up study in Danish twins. Arthritis Research and Therapy. 2016;18:46. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-016-0939-8
23. Zengini E, Finan C, Wilkinson JM. The Genetic Epidemiological Landscape of Hip and Knee Osteoarthritis: Where Are We Now and Where Are We Going? The Journal of Rheumatology. 2016;43(2):260-266. DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.150710
24. Novakov VB, Novakova ON, Churn-osov MI. Genome-wide Studies of Knee Osteoarthritis: Review. Traumatology and Orthopedics of Russia. 2021;27(4): 131-144. Russian. DOI: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2021-27-1580
25. Novakov V, Novakova O, Churn-osova M, et al. Intergenic interactions of SBNO1, NFAT5 and GLT8D1 determine the susceptibility to knee osteoarthritis among Europeans of Russia. Life. 2022;13(2):405. DOI: https://doi.org/10.3390/life13020405
26. MacGregor AJ, Li Q, Spector TD, et al. The genetic influence on radiographic osteoarthritis is site specific at the hand, hip and knee. Rheumatology. 2009;48(3):277-280. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/ken475
27. Zhai G, Ding C, Stankovich J, et al. The genetic contribution to longitudinal changes in knee structure and muscle strength: a sibpair study. Arthritis and Rheumatism. 2005;52(9):2830-2834. DOI: https://doi.org/10.1002/art.21267
28. Novakov V, Novakova O, Churn-osova M, et al. The pronounced effect of obesity on the association of the rs143384 GDF5 with knee osteoarthritis. Life. 2022;12:x. DOI: https://doi.org/ 10.3390/xxxxx
29. Alekseeva LI. Update of clinical guidelines for the treatment of patients with osteoarthritis 2019. Russian Medical Journal. 2019;4:2-6. Russian.
30. Altman RD. Criteria for classification of clinical osteoarthritis. The Journal of rheumatology. Supplement. 1991;27:10-12.
31. Abramova MYu. Genetic markers of severe preeclampsia. Research Results in Biomed-icine. 2022;8(3):305-316. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-3-0-4
32. Zeggini E, Panoutsopoulou K, Southam L, et al. Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study. The Lancet. 2012;380(9844):815-823. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60681-3
33. Styrkarsdottir U, Lund SH, Thor-leifsson G, et al. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nature Genetics. 2018;50(12): 1681-1687. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0247-0
34. Tachmazidou I, Hatzikotoulas K, Southam L, et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nature Genetics.
2019;51(2):230-236. DOI:
https://doi.org/10.1038/s41588-018-0327-1
35. Boer CG, Hatzikotoulas K, Southam L, et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18):4784-4818.e17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038
36. Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Research. 2016;44(D1):D877-D881. DOI: https://doi.org/ 10.1093/nar/gkv 1340
37. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Starodubova NI, et al. Smoking status modifies the relation between CYP1A1*2C gene polymorphism and idiopathic male infertility: the importance of gene-environment interaction analysis for genetic studies of the disease. Reproductive Sciences. 2013;20(11): 1302-1307. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719113483013
38. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churn-osov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and.12367
39. Polonikov A, Bykanova M, Ponoma-renko I, et al. The contribution of CYP2C gene subfamily involved in epoxygenase pathway of arachi-donic acids metabolism to hypertension susceptibility in Russian population. Clinical and Experimental Hypertension. 2017;39(4):306-311. DOI: https://doi.org/10.1080/10641963.2016.1246562
40. Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churnosov MI. Association of polymorphism rs4986938 of the ESR2 gene with the development of endometrial hyperplasia. Obstetrics and Gynecology. 2019;4:66-72. Russian. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019A66-72
41. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. American Journal of Human Genetics. 2007;81(3):559-75. DOI: https://doi.org/10.1086/519795
42. Reshetnikov EA. Study of associations of candidate genes differentially expressing in the placenta with the development of placental insufficiency with fetal growth restriction. Research Results in Biomedicine. 2020;6(3):338-349. DOI: https://doi.org/10.18413/2658- 6533-2020-6-3-0-5
43. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-
1330. DOI: https://doi.org/10.1126/sci-ence.aaz1776
44. Yau MS, Yerges-Armstrong LM, Liu Y, et al. Genome-Wide Association Study of Radiographic Knee Osteoarthritis in North American Caucasians. Arthritis and Rheumatology. 2017;69(2):343-351. DOI: https://doi.org/10.1002/art.39932
45. Liu B, Cheng H, Ma W, et al. Common variants in the GNL3 contribute to the increasing risk of knee osteoarthritis in Han Chinese population. Scientific Reports. 2018;8(1):9610. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-27971-4
46. Shapovalova D A. The study of the molecular genetic basis of osteoarthritis in women with undifferentiated connective dysplasia [dissertation]. Ufa; 2020. Russian.
47. Panoutsopoulou K, Thiagarajah S, Zengini E, et al. Radiographic endophenotyping in hip osteoarthritis improves the precision of genetic association analysis. Annals of The Rheumatic Diseases. 2017;76(7):1199-1206. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210373
48. Romanova L, Kellner S, Katoku-Kikyo N, et al. Novel role of nucleostemin in the maintenance of nucleolar architecture and integrity of small nucleolar ribonucleoproteins and the te-lomerase complex. Journal of Biological Chemistry. 2009;284(39):26685-94. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M109.013342
49. Gee F, Clubbs CF, Raine EV, et al. Allelic expression analysis of the osteoarthritis susceptibility locus that maps to chromosome 3p21 reveals cis-acting eQTLs at GNL3 and SPCS1. BMC Medical Genetics. 2014;15:53. DOI: https://doi.org/10.1074/10.1186/1471-2350-15-53
50. Louka ML, Zakaria ZM, Nagaty MM, et al. Expression of nucleostemin gene in primary osteoarthritis. Gene. 2016;587(1):27-32. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.gene.2016.04.019
Статья поступила в редакцию 18 сентября 2022 г. Поступила после доработки 19 ноября 2022 г. Принята к печати 7 января 2023 г.
Received 18 September 2022 Revised 19 November 2022 Accepted 7 January 2023
Информация об авторах
Виталий Борисович Новаков, аспирант по научной специальности 1.5.7 - Генетика ФГАОУ ВО «Белгородский государственный
национальный исследовательский университет»; врач травматолог-ортопед ОГБУЗ «Городская больница №2 г. Белгорода», г. Белгород, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5337-2156.
Ольга Николаевна Новакова, кандидат биологических наук, доцент, доцент кафедры медико-биологических дисциплин ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID:
https://orcid.org/0000-0003-2700-1284. Инна Николаевна Сорокина, доктор биологических наук, доцент, профессор кафедры медико-биологических дисциплин ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID:
https://orcid.org/0000-0001-9438-4858. Ирина Витальевна Батлуцкая, доктор биологических наук, доцент, заведующий кафедрой биотехнологии и микробиологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0068-6586.
Ольга Алексеевна Ефремова, доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской терапии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6395-1626. Валентина Семеновна Орлова, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород,
Российская Федерация, E-mail:
[email protected], ORCID:
https://orcid.org/0000-0003-3882-9191.
Information about the authors Vitaly B. Novakov, Post-graduate Student in Scientific Specialty 1.5.7 - Genetics, Belgorod State National Research University; traumatologist-or-thopedist, City Hospital №2 of Belgorod, Belgorod, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5337-2156. Olga N. Novakova, Cand. Sci. (Biology), Associate Professor, Associate Professor at the Department of Biomedical Disciplines, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://or-cid.org/0000-0003-2700-1284. Inna N. Sorokina, Doct. Sci. (Biology), Associate Professor, Professor at the Department of Biomedical Disciplines, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://or-cid.org/0000-0001-9438-4858. Irina V. Batlutskaya, Doct. Sci. (Biology), Associate Professor, Head of the Department of Biotechnology and Microbiology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, Email: [email protected], ORCID: https://or-cid.org/0000-0003-0068-6586. Olga A. Efremova, Doct. Sci. (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Faculty Therapy, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://or-cid.org/0000-0002-6395-1626. Valentina S. Orlova, Doct. Sci. (Medicine), Professor, Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3882-9191.
