Генетические маркеры нарушений углеводного обмена у взрослых больных муковисцидозом и влияние данных нарушений на течение муковисцидоза

Самойленко Виктор Александрович; Бабаджанова Гульнара Юсуповна; Нагорный Александр Борисович; Красовский Станислав Александрович; Чикина Светлана Юрьевна

15. Fein, F.S. Diabetic cardiomyopathy / F.S. Fein, E.H. Sonnenblick // Cardiovascular Drugs and Therapy. — 1994. — Vol. 8. — P.65—73.

references

1. Gaasch, W. Diagnosis and treatment of heart failure based on left ventricular systolic or diastolic dysfunction / W. Gaasch // JAMA. — 1994. — № 271. — P.1276—1280.

2. Vakili, B.A. Prognostic implications of ventricular hypertrophy / B.A. Vakili, P.M. Okin, R.B. Devereux // Am. Heart J. — 2001. — Vol. 141. — P.334—341.

3. Kelly, D.J. Tranilast attenuates diastolic dysfunction and structural injury in experimental diabetic cardiomyopathy / D.J. Kelly, Y. Zhang, K. Connelly [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2007. — Vol. 293. — P.2860—2869.

4. Devereux, R.B. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the Strong Heart Study / R.B. Devereux, M.J. Roman, M. Paranicas [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P.2271—2276.

5. Dedov, I.I. Serdce i ozhirenie / I.I. Dedov, A.A. Aleksandrov, S.S. Kuharenko // Ozhirenie i metabolizm. — 2006. — № 1. — S.14—20.

6. Shlyahto, E.V. Remodelirovanie serdca pri gipertoniches-koi bolezni / E.V. Shlyahto, A.O. Konradi // Serdce: zhurnal dlya praktikuyuschih vrachei. — 2002. — № 5. — S.232— 238.

7. Kratnov, A.E. Svyaz' diastolicheskoi disfunkcii levogo zheludochka s razvitiem neiropatii u bol'nyh saharnym diabetom II tipa / A.E. Kratnov, O.E. Sergeeva // Klinicheskaya medicina. — 2011. — № 5. — S.41—43.

8. Nagueh, S.F. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography /

S.F. Nagueh, C.P. Appleton, T.C. Gillebert [et al.] // European Journal of Echocardiography. — 2009. — Vol. 10, № 2. — P. 165—193.

9. Mareev, V.Yu. Nacional'nye rekomendacii OSSN, RKO i RNMOT po diagnostike i lecheniyu HSN (chetvertyi peresmotr) / V.Yu. Mareev, F.T. Ageev, G.P. Arutyunov [i dr.] // Zhurnal serdechnaya nedostatochnost'. — 2013. — № 7. — S.379—472.

10. Lang, R.M. Recommendations for chamber quantification / R.M. Lang, M. Bierig, R.B. Devereux [et al.] // European Journal of Echocardiography. — 2006. — Vol. 7. — P.79—108.

11. Ganau, A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R.B. Devereux, M.J. Roman [et al.] // J. Am. Coll. Cadiol. — 1992. — Vol. 19. — P. 1550—1558.

12. Vasyuk, Yu.A. Osobennosti sistolicheskoi funkcii i remodelirovaniya levogo zheludochka u bol'nyh arterial'noi gipertenziei i ishemicheskoi bolezn'yu serdca / Yu.A. Vasyuk, A.A. Kozina, E.N. Yuschuk [i dr.] // Zhurnal serdechnaya nedostatochnost'. — 2002. — № 2. — S.79—80.

13. Mychka, V.B. Saharnyi diabet II tipa i arterial'naya giperto-niya / V.B. Mychka, I.E. Chazova // Serdce: zhurnal dlya praktikuyuschih vrachei. — 2004. — T 1, № 13. — P.13—16.

14. Dedov, I.I. Diabeticheskoe serdce: Causa Magna / I.I. Dedov, A.A. Aleksandrov // Serdce: zhurnal dlya praktikuyuschih vrachei. — 2004. — № 1. — S.5—8.

15. Fein, F.S. Diabetic cardiomyopathy / F.S. Fein, E.H. Sonnenblick // Cardiovascular Drugs and Therapy. — 1994. — Vol. 8. — P.65—73.

генетические маркеры нарушений углеводного обмена у взрослых больных муковисцидозом и влияние данных нарушений на течение муковисцидозА

Виктор Александрович самойленко, научный сотрудник лаборатории муковисцидоза ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, Москва, тел. (495) 465-52-64, e-mail: [email protected] Гульнара Юсуповна бабаджанова, докт. мед. наук, зав. лабораторией генетики и мультифакториальных заболеваний ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, Москва, тел. (495) 465-52-64, e-mail: [email protected]

Александр Борисович нагорный, канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории генетики и мультифакториальных заболеваний ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, Москва, тел. (495) 465-52-64, e-mail: [email protected]

стАнислАВ Александрович красовский, канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории муковисцидоза ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, Москва, тел. (495) 465-52-64, e-mail: [email protected] сВЕтЛАнА Юрьевна чикина, канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, Москва, тел. (495) 465-52-64, e-mail: [email protected]

Реферат. Актуальность обусловлена недостаточным изучением генетических маркеров нарушений углеводного обмена (НУО) у взрослых больных муковисцидозом (МВ), а также влияния данных нарушений на основные клинико-функциональные показатели, характеризующие МВ. Целью исследования являлось изучение частот аллелей и генотипов полиморфизмов (rs12255372, rs7903146, rs11196205) гена TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) у взрослых больных МВ с НУО, у больных МВ без НУО, у пациентов с сахарным диабетом (СД) II типа и в группе контроля, а также изучение клинических особенностей течения МВ у взрослых больных, имеющих НУО. Показано что носители полиморфизма rs12255372 гена TCF7L2 имеют повышенный риск развития СД II типа в российской популяции, при исследовании полиморфизма rs7903146 не выявлено значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного маркера в исследуемых группах. Полиморфизм rs11196205 с аллелем С снижает риск возникновения муковисцидоззависимого сахарного диабета (МЗСД) у больных МВ (играет протективную роль), полиморфизм rs11196205 с аллелем G повышает риск возникновения МЗСД у больных МВ более чем в 2 раза. Продемонстрировано, что при активном диагностическом поиске НУО у больных МВ (п=154) с использованием орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) нормальный углеводный обмен выявлен у 92 больных МВ (59,7%), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) — у 44 пациентов с МВ (28,6%), а МЗСД — в 18 случаях (11,7%). Выявлено, что больные МЗСД имели более низкие показатели роста, массы тела и легочной функции, меньшую колонизацию S.aureus с тенденцией к более высокой колонизации В. cepacia по

сравнению с больными без НУО. У пациентов с НУО выявлена высокая частота «тяжелых» мутаций по сравнению с группой больных без НУО; у больных МЗСД «мягкие» мутации отсутствовали.

Ключевые слова: муковисцидоз, сахарный диабет, нарушения углеводного обмена, муковисцидоззависимый сахарный диабет, аллели, генотипы, ген TCF7L2, полиморфизмы [IVS3 С-Т (ге7903146), IVS4 G-T (гс12255372), ^3, G-C (ге11196205)].

GENETic markers of cARBoHYDRATEs METHABoLisM dissfunction iN adult cystic fibrosis patients and their influence on cystic fibrosis disease progression

VIKToR A. SAMoYLENKo. research officer, cystic fibrosis laboratory, FSBI «Pulmonology Research institute» FMBA Russia, Moscow, tel. +7-495-465-52-64, e-mail: [email protected]

GuLNARA Y. BABADJANoVA, PhD MD, head of genetics and multifactorial diseases laboratory, FSBI «Pulmonology Research institute» FMBA Russia, Moscow, tel. +7-495-465-52-64, e-mail: [email protected]

ALExANDER B. NAGoRNIY, PhD, research officer, genetics and multifactorial diseases laboratory, FSBI «Pulmonology Research institute» FMBA Russia, Moscow, tel. +7-495-465-52-64, e-mail: [email protected]

Stanislav A. KRASoVSKIY, PhD, research officer, cystic fibrosis laboratory, FSBI «Pulmonology Research institute»

FMBA Russia, Moscow, tel. +7-495-465-52-64, e-mail: [email protected]

Svetlana Ju. CHIKINA, PhD, research officer, functional and ultrasound diagnostics laboratory, FSBI «Pulmonology Research institute» FMBA Russia, Moscow, tel. +7-495-465-52-64, e-mail: [email protected]

Abstract. The role of genetic markers of carbohydrate metabolism dysfunction (CMD) in cystic fibrosis (CF), and their influence on main clinical and functional parameters of CF disease course, is not studied well. Thus study of CMD in adult CF patients is actual research problem. The aim of our study was to determine the frequency of alleles and genotypes of three polymorphism (rs12255372, rs7903146, rs11196205) in TCF7L2 gene (transcription factor 7-like 2) in adult CF patients with CMD, and CF patients without CMD, in type II diabetes mellitus (DM type II) patients and in control group. Also we aimed to study clinical features of CF course in adults with CMD. We have shown that polymorphism rs12255372 of TCF7L2 gene is linked with increased risk of DM type II in Russian population, we didn't find significant differences in polymorphism rs7903146 alleles frequenses distribution and genotypes in studied groups. Rs11196205 polymorhism with C allele lowers risk of CFDM (cystic fibrosis dependent diabetes mellitus) in CF patients (plays a protective role), and rs11196205 polymorphism with G allele increases risk of CFDM in CF patients in more than 2 times. We have shown that with active CMD screening in CF (n=154) with oral glucose tolerance test (OGTT), normal glucose metabolism is found in 92 CF patients (59,7%), impaired glucose tolerance (IGT) — in 44 CF patients (28,6%), CFDM in 18 patients (11,7%). During further clinical and functional study, it was shown that in 3 groups of patients (92 without CMD, 44 with IGT and 55 with CFDM) CFDM had a lower height, body weight, and pulmonary function, lower rate of S. aureus colonization with tendency to B. cepacia colonization, comparing with patients without CMD. Patients with CMD had a higher rate of «severe» mutations when comparing to a group without CMD; we didn't find «light» mutations in patients with CFDM.

Key words: Cystic fibrosis, diabetes mellitus, glucose metabolism dysfunction, cystic fibrosis dependent diabetes mellitus, alleles, genotypes, TCF7L2 gene, polymorphisms [IVS3 C-T (rs7903146), IVS4 G-T (rs12255372), IVS3,

G-C (rs11196205)].

Введение. Муковисцидоз (МВ) представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера, имеющее в своей основе поражение экзокринных желез организма. В последние годы продолжительность жизни больных МВ неуклонно растет, при этом увеличивается частота осложнений, в том числе сахарного диабета (СД), составляя, по разным данным, от 2,5 до 32% [1, 2].

О развитии при МВ особого типа диабета свидетельствуют данные некоторых исследований [3, 4]. В ряде работ о роли наследственных факторов в генезе муковисцидоззависимого сахарного диабета (МЗСД) показана взаимосвязь некоторых полиморфизмов генов, в частности TCF7L2 (transcription factor 7-like 2, транскрипционный клеточный фактор 7-й, сходный со 2-м) с предрасположенностью к развитию МЗСД у больных с МВ. Наличие в семейном анамнезе сахарного диабета II типа (СД II) повышало риск развития СД в последующих поколениях больных МВ (p=0,0009). Причем в исследовании семейного анамнеза ген TCF7L2 повышал риск развития СД в 3 раза (p=0,0006) и снижал средний возраст установления диагноза диабета до 7 лет [5—7]. Таким образом, авторы заключили, что генетическая предрасположенность играет важную роль в определении риска развития СД у больных МВ.

В настоящее время в клинической практике МЗСД зачастую диагностируется только при манифестации нарушений углеводного обмена (НУО), в то время как доклиническая стадия выявляется значительно реже. Не до конца ясна частота и взаимосвязь различных НУО с основными клинико-функциональными показателями, характеризующими МВ [8, 9]. Вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения роли гена-модификатора (ТСР71_2) в возникновении МЗСД у взрослых больных МВ, а также особенностей проявлений НУО у взрослых больных МВ

Цель работы — провести анализ частот аллелей и генотипов трех полиморфизмов [IVS3 С-Т (гб7903146), ^4 0-Т (гб12255372), ^3, 0-С (гб11196205)] в гене ТСР71_2 у взрослых больных МВ с НУО [МЗСД или нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ)], в группе больных МВ без НУО, в группе больных СД II и в группе контроля, а также оценить взаимосвязь изучаемых полиморфизмов и СД II, клинических особенностей течения МВ у взрослых больных, имеющих НУО.

Материал и методы. В исследование были включены 4 группы пациентов: группа взрослых больных МВ с НУО [МЗСД и НТГ (нарушение толерантности к глюкозе)] — 47 (27+20), группа больных МВ без НУО —

Критерии оценки углеводного обмена в общей популяции (ВОЗ, 1999)

Концентрация глюкозы в капиллярной крови Нарушение гликемии натощак Нарушение толерантности к глюкозе Сахарный диабет

Натощак >5,6, но <6,1 ммоль/л < 6,1 ммоль/л >6,1 ммоль/л

Через 2 ч после ОГТТ <7,8 ммоль/л >7,8, но <11,1 ммоль/л >11,1 ммоль/л

Концентрация глюкозы в плазме венозной крови Нарушение гликемии натощак Нарушение толерантности к глюкозе Сахарный диабет

Натощак >6,1, но <7,0 ммоль/л <7,0 ммоль/л >7,0 ммоль/л

Через 2 ч после ОГТТ <7,8 ммоль/л >7,8, но <11,1 ммоль/л >11,1 ммоль/л

53 человека, группа больных СД II — 48 пациентов и группа контроля — 50 человек.

У всех больных МВ диагноз был установлен на основании клинической картины и подтвержден положительным потовым тестом и/или генотипированием.

Диагноз МЗСД и НТГ у больных МВ, а также диагноз СД II устанавливался клинически врачом-эндокринологом в соответствии с критериями ВОЗ (1999).

Типирование трех полиморфизмов в гене TCF7L2 (rs7903146, rs12255372, rs11196205) проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей рестрикцией продуктов амплификации соответствующей эндонулеазой. Последовательности праймеров разработаны в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН.

На следующем этапе в проспективное исследование методом случайной выборки было включено 154 больных МВ (74 мужчины и 80 женщин), которым был проведен оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), в последующем были сформированы 3 группы пациентов с МВ для дальнейшей оценки влияния НУО на клинико-функциональное состояние больных МВ:

• больные МВ без НУО — 92 пациента;

• больные с НТГ — 44 пациента;

• больные МВ с МЗСД — 55 человек (37 больных с ранее диагностированным МЗСД и 18 больных с впервые выявленным МЗСД).

На обоих этапах исследования проводился сравнительный анализ клинико-антропометрических данных.

Стандартный ОГТТ проводился по общепринятым методикам: уровень глюкозы определялся натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы внутрь. Нормальному углеводному обмену соответствовала гликемия натощак до 5,5 ммоль/л, через 2 ч — менее 7,8 ммоль/л. Если уровень глюкозы натощак был менее 6,1 ммоль/л, но через 2 ч находился в пределах 7,8—11,1 ммоль/л, то это состояние оценивалось как НТГ (табл. 1).

Для оценки респираторной функции легких проводились спирометрия, общая бодиплетизмография на оборудовании МаstеrSсrееn-Воdу («Erich Jaeger», Германия). Все пациенты находились в клинически стабильном состоянии как минимум в течение 2 нед до исследования функции внешнего дыхания (ФВД), которое осуществлялось одним и тем же врачом функциональной диагностики. Перед исследованием все пациенты получали одинаковые инструкции. Оценивались показатели: ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких), ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 с), ОФВ1/ФЖЕЛ, ЖЕЛ (жизненная емкость легких), ОЕЛ (общая емкость легких), ОО (остаточный объем). Результаты исследований сравнивались с должными

величинами Европейского общества стали и угля (ESSC) [10].

Материалом для бактериологического исследования являлась мокрота, полученная после глубокой экспекторации. Мокрота окрашивалась по Граму, в ней подсчитывали количество эпителиальных клеток (менее 10) и лейкоцитов (более 25) в поле зрения (*100), в дальнейшем мокрота, соответствующая данным критериям, подвергалась микробиологическому исследованию. Диагностически значимой считали концентрацию колониеобразующихся единиц более 105/мл.

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием пакета программ для статистической обработки данных Statistica йог Windows 7,0 («StatSoft», США), для оценки различий в количественных показателях между выборками использовали метод Манна—Уитни. Определение достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия х2 (хи-квадрат). Различия считали достоверными при р<0,05.

Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR=1; как положительную ассоциацию — OR>1; как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития патологии) считали OR<1. Доверительный интервал (С1) представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR.

Результаты и их обсуждение. При сравнении антропометрических данных 4 групп пациентов выявлено, что больные СД II имеют значимо более высокие показатели индекса массы тела (ИМТ) и относятся к более старшей возрастной категории по сравнению с другими группами, в то же время больные МВ с НУО и без НУО имели более низкие показатели ИМТ чем группа контроля (табл. 2).

Т а б л и ц а 2

Генетическое исследование.

Общая характеристика больных

Показатель МВ с НУО, n=47 МВ без НУО, n=53 n С оо ,— Группа контроля, n=50

Возраст, лет 24,3+5,0 25,3+5,2 59,7+11,7* 25,7+4,9

Пол, м/ж 21/26 30/23 23/25 22/28

ИМТ, кг/м2 17,5+3,2 18,5+2,4 29,6+5,9** 22,2+3,6***

Примечание:

*p<0,05 (СД II — МВ с НУО; МВ без НУО; группа контроля);

^<0,05 (СД II — МВ с НУО; МВ без НУО; группа контроля);

*^<0,05 (группа контроля — МВ с НУО; МВ без НУО).

Исследуемые аллели и генотипы по кандидатному гену TCF7L2

Полиморфизм TCF7L2 Аллели и генотипы Частоты аллелей и генотипов

Контроль, n=50 MB без HУO, n=53 MB+HУO, n=47 СД II, n=48

G 78/0,796 78/0,736 69/0,750 63/0,656

T 20/0,204 28/0,264 23/0,250 33/0,344

G/G 31/0,633 30/0,566 26/0,565 17/0,354

G/T 16/0,326 18/0,340 17/0,370 29/0,604

rs12255372 (MboI) T/T 2/0,041 5/0,094 3/0,065 2/0,042

C 44/0,440 58/0,558 37/0,394 47/0,490

G 56/0,560 46/0,442 57/0,606 49/0,51

C/C 8/0,160 16/0,308 8/0,170 10/0,208

G/C 28/0,560 26/0,500 21/0,447 27/0,563

rs11196205 (MspI) G/G 14/0,280 10/0,192 18/0,383 11/0,223

C 77/0,770 79/0,745 68/0,727 65/0,677

T 23/0,230 27/0,255 26/0,273 31/0,323

C/C 29/0,580 31/0,585 24/0,511 19/0,396

C/T 19/0,380 17/0,321 20/0,426 27/0,563

rs7903146 (MseI) T/T 2/0,04 5/0,094 3/0,063 2/0,042

В табл. 3 представлены частоты исследуемых аллелей и генотипов по кандидатному гену TCF7L2.

При исследовании распределения аллелей G и Т полиморфизма М2255372 гена TCF7L2 в 4 группах было обнаружено, что лишь в группах СД II и контроля частоты аллелей и генотипов имели достоверные различия (табл. 4).

Т а б л и ц а 4 TCF7L2 (полиморфизм rs12255372)

Аллели и генотипы Частоты аллелей и генотипов p OR 95% CI

СД II, n=48 Контроль, n=50

G 63/0,656 78/0,796 0,03 0,49 0,26—0,93

T 33/0,344 20/0,204 2,04 1,07—3,90

G/G 17/0,354 31/0,633 0,006 0,32 0,14—0,73

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

G/T+T/T 31/0,646 18/0,367 3,14 1,37—7,20

При сравнительном анализе установлено как снижение частоты аллеля G, так и возрастание аллеля Т в группе СД II по сравнению с группой контроля. Очевидно в группе СД II частота аллелей G и Т полиморфизма ге12255372 гена TCF7L2 составила 0,656 и 0,344, а в группе контроля — 0,796 и 0,204 соответственно. Частоты генотипов G/G и Т/Т+G/T полиморфизма ге12255372 гена TCF7L2 в группе СД II составили соответственно 0,354 и 0,646, в группе контроля — 0,633 и 0,367.

Таким образом, риск развития СД II в российской популяции оказался связан с носительством аллеля Т ^=2,04; С!=1,07—3,90) и генотипов G/T+T/T (OR=3,14; С!=1,37—7,20) полиморфизма ге12255372 гена TCF7L2. Аллель G ^=0,49; С!=0,26—0,93) и генотип G/G (OR=0,32; С!=0,14—0,73), напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого заболевания.

Согласно полученным результатам частота аллеля С полиморфизма ге7903146 гена TCF7L2 преобладала над частотой аллеля Т во всех 4 группах (см. табл. 3). Определение частоты аллелей Т и С показало минимальное значение аллеля С в группе СД II — 0,677 с дальнейшим увеличением и максимальным значением в группе контроля — 0,770 и обратную динамику

частоты встречаемости аллеля Т — с 0,230 до 0,323 соответственно. Сравнительный анализ не выявил значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера во всех 4 группах.

При сравнении распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма ге11196205 гена TCF7L2 достоверно значимые различия получены в группах МВ без НУО и МВ с НУО соответственно (табл. 5).

Т а б л и ц а 5 TCF7L2 (полиморфизм rs11196205)

Аллели и генотипы Частоты аллелей и генотипов p OR 95% CI

MB+HУO, n=47 MB без HУO, n=53

C 37/0,394 58/0,558 0,02 0,51 0,29—0,91

G 57/0,606 46/0,442 1,94 1,10—3,42

C/C+C/G 29/0,617 42/0,808 0,04 0,38 0,15—0,95

G/G 18/0,383 10/0,192 2,61 1,05—6,45

Определение частот аллелей С и G показало, что в группе МВ без НУО они составили соответственно 0,558 и 0,442, в группе МВ с НУО — 0,394 и 0,606. При оценке распределения частот генотипов было выявлено, что генотипы С/С+СЛЗ и G/G полиморфизма ге11196205 гена TCF7L2 составили в группе больных МВ без НУО 0,808 и 0,192 соответственно, а в группе МВ с НУО — 0,617 и 0,383. Согласно полученным данным наличие аллеля С (OR=0,51; С!=0,29—0,91) и генотипов С/С+СЮ (OR=0,38; С!=0,15—0,95) носит протективный характер, снижая риск развития НУО у больных МВ. Напротив, наличие аллеля G (OR=1,94; С!=1,10—3,42) и гомозиготного генотипа G/G (OR=2,61; С!=1,05—6,45) повышает риск развития НУО в 2—2,5 раза.

Больным, не имеющим МЗСД (л=154), провели ОГТТ, в результате чего нормальный углеводный обмен выявлен только у 92 больных МВ (59,7%), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) — у 44 пациентов МВ (28,6%), а МЗСД — в 18 случаях (11,7%). В дальнейшем при ретроспективном анализе данных 350 пациентов установлено, что 37 больных МВ (10,6%) имели МЗСД.

На основании полученных результатов были сформированы 3 группы пациентов с МВ:

• больные МВ без НУО — 92 пациента;

• больные с НТГ — 44 пациента;

• больные МВ с МЗСД — 55 человек (37 больных с ранее диагностированным МЗСД и 18 больных с впервые выявленным МЗСД).

При сравнении антропометрических данных выявлено, что пациенты с МЗСД имеют более низкие показатели роста и массы тела по сравнению с больными без НУО (табл. 6).

Т а б л и ц а 6 Клиническая характеристика больных МВ

Примечание:*р <0,05 (при сравнении группы МВ без НУО с группой МЗСД).

Исследование легочной функции. Результаты изучения ФВД представлены в табл. 7. Больные МЗСД имели более низкие значения ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 чем пациенты без НУО.

Т а б л и ц а 7

Функциональные показатели респираторной системы больных МВ (M±SD)

Примечание: *p<0,05 (при сравнении группы МВ без НУО с группой МЗСД).

Генетические исследования. У больных с НТГ и МЗСД выявлена высокая частота «тяжелых» мутаций по сравнению с группой больных без НУО (табл. 8).

Т а б л и ц а 8 Частота встречаемости мутаций у больных МВ (%)

Примечание:

*p<0,05 (при сравнении группы МВ без НУО с группой МЗСД; групп МВ с НТГ и с МЗСД);

^<0,05 (при сравнении группы МВ без НУО с группой МЗсД; групп МВ с НТГ и с МЗсД).

К «тяжелым» относят мутации 1-го, 2-го и 3-го класса — нарушение синтеза протеина, нарушение транспорта или процессинга белка МВТР и нарушение регуляции белка, что ведет к прекращению функциональной активности МВТР В группе пациентов с МЗСД не было выявлено больных с «мягкими» мутациями, к которым относят мутации 4-го и 5-го классов — снижение проводимости хлорного канала и снижение количества нормальных молекул белка.

Бактериологические исследования. У больных МЗСД была выявлена достоверно более низкая колонизации S.aureus и тенденция к более высокой колонизации В. cepacia по сравнению с больными МВ без НУО (табл. 9).

T а б л и ц а 9

Частота определения возбудителей в мокроте больных МВ (% )

Колонии Без МУС, n=92 МП-, n=44 M3C4, n=55

S. aureus 27 11 3*

P. aeruginosa 42 57 53

B. cepacia 16 2б 36

Грамотрицательная флора, отличная от Ps.aeruginosa и В.сepacia 9 9 11

Примечание: *p<0,05 (при сравнении группы МВ без НУО с группой МЗСД).

Точность и своевременность установления диагноза определяет качество оказываемой медицинской помощи и позволяет проводить необходимые профилактические мероприятия по своевременному выявлению и предупреждению заболевания в группах повышенного риска. Частота заболеваемости МЗСД среди больных МВ в некоторых популяциях достигает 50%, что, по всей видимости, связано с увеличением продолжительности их жизни [11]. В российской популяции пациентов с МВ распространенность НУО составила 50,9% [12]. Учитывая значительный прогресс в оказании медицинской помощи, следует ожидать увеличения продолжительности жизни и соответственно рост заболеваемости МЗСД среди пациентов с МВ в российской популяции. Своевременное выявление НУО среди пациентов с МВ имеет определенные трудности, так как нередко имеется длительный доклинический период, аналогичный СД II. Такой простой и доступный метод скрининга, как определение НвА1с (гликированный гемоглобин), на сегодняшний день не рекомендован для данной группы пациентов (ADA, 2013). Поэтому в ряде стран проводится ОГТТ всем пациентам с МВ в возрасте старше 10 лет. Знание генетических, биохимических и фенотипических маркеров МЗСД значительно облегчит эту задачу и позволит своевременно назначить необходимую терапию. На сегодняшний день нет ясных клинических рекомендаций по оптимальной сахароснижающей терапии у больных МЗСД. Во многих медицинских центрах изучается возможность терапии как ПССП (пероральных сахароснижающих препаратов), так и более раннего (до повышения гликемии выше пороговых значений) назначения инсулина. В российской популяции пациентам с МЗСД назначается терапия инсулином в кратчайшие сроки после установления диагноза согласно критериям ВОЗ. В нашем исследовании мы попытались изучить некоторые из

Показатель MB без МУС, n=92 MB с МН-, n=44 MB с M3C4, n=55

Bозраст, лет 25,б±5,б 25,1±б,8 23,9±3,б

Пол, м/ж 43/49 21/23 27/28

Рост, см 1б9±9,3 1б7,7±9,9 1б3,4±10,1*

Mасса, кг 52,9±10,8 52,2±9,0 4б,б±10,4*

ИMT, кг/м2 18,4±2,8 18,б±3,1 17,3±2,7*

Показатель MB без МУС, n=92 MB с МИ', n=44 MB с M3C4, n=55

ЖЕЛ, % от должного 85,2±22,б 73,3±23,2 б9,3±21,4*

ОЕЛ, % от должного 119,7±15,7 125,0±13,4 119,4±19,2

ООЛ, % от должного 224,б±б1,2 2б1,7±б0,0 25б,7±б0,7

ФЖЕЛ, % от должного 80,4±21,0 75,б±22,0 б7,9±22,9*

ОФВ1, % от должного б4,5±2б,5 57,7±28,5 48,0±23,б*

ОФВ1/ФЖЕЛ, % бб,8±14,б б4,0±11,б б1,5±13,4

Mутации Без МУС, n=92 М^, n=44 M3C4, n=55

«Tяжелые»

мутации 27,2 б3,2* бб,б*

«Мягкие»

мутации 9,7 10,5 —**

возможных маркеров МЗСД и по мере возможности обосновать основные принципы сахароснижающей терапии.

Было установлено, что частота распределения аллелей G и Т и их генотипов полиморфизма М2255372 гена TCF7L2 имели достоверные различия лишь в группах СД II и контроля. Показано как снижение частоты аллеля G, так и возрастание аллеля Т в группе СД по сравнению с группой контроля. Частота аллелей G и Т данного полиморфизма в группе СД II составила 0,656 и 0,344, а в группе контроля — 0,796 и 0,204 соответственно. Частоты генотипов G/G и Т/Т+G/T полиморфизма М2255372 в группе СД II составили соответственно 0,354 и 0,646, в группе контроля — 0,633 и 0,367.

Итак, в российской популяции риск развития СД II оказался связан с носительством аллеля Т (OR=2,04; С! = 1,07—3,90) и генотипов G/T+T/T ^ = 3,14; СМ ,37—7,20) полиморфизма ге12255372 гена TCF7L2. Аллель G (OR=0,49; С!=0,26—0,93) и генотип G/G (OR=0,32; С!=0,14—0,73), напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого заболевания.

При исследовании полиморфизма ге7903146 гена TCF7L2 выявлено, что частота аллеля Т преобладала над частотой аллеля С во всех 4 группах. При сравнительном анализе не получено значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в исследуемых группах.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов. Первое и единственное исследование полиморфизма гена TCF7L2 в российской популяции проведено Е.В. Бирюковой в 2009 г. среди 204 жителей Москвы с метаболическим синдромом. Было выявлено достоверное снижение секреции инсулина на нагрузку глюкозой и повышение риска СД II у носителей аллеля G/T гена TCF7L2. Аналогичные результаты получены в датской, индийской и исландской популяциях, но в этих исследованиях показано, что данный риск связан как с полиморфизмом ге12255372, так и с полиморфизмом ге7903146 [13—15]. В нашем исследовании данная зависимость выявлена лишь в отношении полиморфизма М2255372.

При изучении полимрофизма М1196205 гена TCF7L2 выявлено снижение частоты аллеля С и повышение частоты аллея G в группе больных МВ с НУО. Распределения частот генотипов оказалось следующим: генотипы С/С+СЮ и G/G составили в группе больных МВ без НУО 0,808 и 0,192 соответственно, а в группе МВ с НУО — 0,617 и 0,383. Учитывая полученные результаты можно сделать вывод, что наличие аллеля С (OR=0,51; С!=0,29—0,91) и генотипов С/С+СЛЗ (OR=0,38; С!=0,15—0,95) носит протективный характер, снижая риск развития НУО у больных МВ и напротив. В настоящее время в литературе, посвященной изучению гена TCF7L2, протекторная роль аллеля С не обсуждалась. Наше наблюдение можно расценивать как особенность российской популяции, что требует дальнейшего уточнения и изучения.

Наличие аллеля G (OR=1,94; СМ,10—3,42) и гомозиготного генотипа G/G (OR=2,61; С!=1,05—6,45) повышает риск развития НУО в 2—2,5 раза. Больные МВ, имеющие данный полиморфизм, должны находиться под более пристальным наблюдением эндокринолога. Контроль гликемии как натощак, так и после гликемической нагрузки должен проводиться с первых

лет жизни. Более раннее начало терапии инсулином в молодом возрасте позволит предупредить отставание в физическом развитии больных (рост, вес) и улучшит функциональные показатели легочной функции.

Наше исследование продемонстрировало высокую частоту углеводных нарушений у взрослых больных МВ, что согласуется с данными ранее проведенных исследований и национальных регистров ряда стран [1, 2, 16, 17, 18]. Проведенный нами ретроспективный анализ показал, что СД развился у 10,6% больных. При этом ОГТТ дополнительно выявил МЗСД еще у 11,7% и НТГ у 28,6% больных. Сахарный диабет, выявленный при ОГТТ, занимал значительную долю в структуре углеводных нарушений у больных МВ и нередко являлся «случайной находкой». В связи с этим некоторые национальные регистры больных МВ в западных странах выделяют такой СД как СД с нормогликемией натощак, отделяя его от классического СД с гипергликемией натощак, требующий постоянной заместительной инсулинотерапии [16, 17, 18]. Таким образом, суммарная доля больных МВ, имеющих НУО, складывается из СД с гипергликемией натощак и СД с нормогликемией натощак и НТГ, в целом составляя 50,9% [12]. Учитывая, что средний возраст обследованных больных составил (25,3±5,5) года, очевидно, что НУО является одним из самых частых осложнений МВ взрослых, поражая каждого второго пациента.

Механизм развития углеводных нарушений рассматривается как прогрессирующее кистозно-фиброзное перерождение поджелудочной железы, приводящее к постепенному разрушению р-клеток островков Лан-герганса и формированию абсолютной инсулиновой недостаточности [18]. Тем самым представляется закономерным полученная нами взаимосвязь развития НУО с «тяжелыми» генотипами и очевидная протек-тивная роль «мягких» мутаций в возникновении НУО. По данным литературы, у больных с наличием двух «тяжелых» мутаций («тяжелым» генотипом) в 100% развивается хронический фиброзно-кавернозный панкреатит и перерождение ткани поджелудочной железы, в то время как при наличии хотя бы одной «мягкой» мутации, определяющей «мягкий» фенотип, аналогичные патологические процессы отсутствуют [19].

Важным результатом нашей работы стало выявление снижения массоростовых параметров, показателей ФВД и более агрессивной патологической микрофлоры у больных МЗСД по сравнению с больными МВ без НУО. Если снижение массы тела и замедление роста можно объяснить инсулиновой недостаточностью в период формирования НУО, то функциональные и микробиологические изменения бронхолегочной системы этим объяснить нельзя. Таким образом, очевидна генетическая взаимосвязь между тяжестью поражения бронхолегочной системы и сроками возникновения СД. Немаловажную роль в реализации этой взаимосвязи имеет наличие «тяжелого» генотипа.

В связи с вышеизложенным уже сейчас можно рекомендовать включение ОГГТ в перечень обязательных исследований при МВ, начиная с раннего возраста, для активного выявления НУО на доклинической стадии.

Заключение. Учитывая полученные результаты, можно сделать следующие выводы:

• Носители полиморфизма ^12255372 имеют повышенный риск развития СД II типа в российской популяции.

• Больные МВ, носители полиморфизма ге11196205 с аллелем С (и генотипов С/С+СЮ) имеют понижен-

ный риск развития МЗСД (т.е. данный полиморфизм обеспечивает протективную или защитную роль), наличие же полиморфизма rs11196205 с аллелем G (и гомозиготного генотипа G/G) указывает на то, что его носители имеют повышенный риск развития МЗСД более чем в 2 раза.

В данном исследовании выявлены следующие особенности углеводного обмена при МВ: высокая частота и латентное течение НУО, замедление физического развития больных МВ с НУО, более выраженные морфофункциональные нарушения бронхолегочной системы, проявляющиеся более низкими показателями легочной функции, а также смена микробиологического профиля мокроты на более агрессивный.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований распространенности факторов риска, особенностей углеводного обмена и качества жизни больных при развитии сахарного диабета у больных МВ.

литература

1. Капранов, Н.И. Муковисцидоз: медико-социальное значение, диагностика, возможности терапии / Н.И. Капранов // Врач. — 2006. — № 4. — С.12—16.

2. Чучалин, А.Г Муковисцидоз у взрослых: этиология, патогенез, перспективы лечения / А.Г. Чучалин, Л.М. Воронина, Л.А. Кронина, М.В. Самсонова // Пульмонология. — 1994. — № 3. — С.17—22.

3. No relationship between mean plasma glucose and glycated haemoglobin in patients with cystic fibrosis-related diabetes / A. Godbout, I. Hammana, S. Potvin [et al.] // Diabetes Metab. — 2008. — № 34 (6, pt 1). — P568—573.

4. Living with cystic fibrosis-related diabetes or type 1 diabetes mellitus: a comparative study exploring health-related quality of life and patients' reported experiences of hypoglycaemia / S. Tierney, K. Webb, A. Jones [et al.] // Chronic Illn. — 2008. — № 4(4). — P.278—288.

5. Genetic modifiers play a substantial role in diabetes complicating cystic fibrosis / S.M. Blackman, S. Hsu, L.L. Vanscoy [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94(4). — P. 1302—1309.

6. Association between TCF7L2 gene polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology (HuGE) review and meta-analysis / Y. Tong, Y Lin, Y. Zhang [et al.] // BMC Med. Genet. — 2009. — Feb 19. — P.10—15.

7. The rs12255372(G/T) and rs7903146(C/T) polymorphisms of the TCF7L2 gene are associated with type 2 diabetes mellitus in Asian Indians / D. Bodhini, V. Radha, M. Dhar [et al.] // Metabolism. — 2007. — Vol. 56(9). — P1174—1178.

8. Cystic fibrosis-related diabetes mellitus: etiology, evaluation, and management / D. Fischman, V.K. Nookala // Endocr. Pract. — 2008. — Vol. 14(9). — P.1169—1179.

9. Латышев, О.Ю. Нарушения углеводного обмена при муковисцидозе / О.Ю. Латышев // Диабет. Образ жизни. —

2008. — № 4. — С.3—5.

10. European Community for Steel and Coal: standardised lung function testing: lung volumes and forced ventilatory flows // Eur. Respir. J. — 1993. — Vol. 6 (suppl. 16). — P.5—40.

11. Is cystic fibrosis-related diabetes an apoptotic consequence of ER stress in pancreatic cells? / B.R. Ali // Med. Hypotheses. —

2009. — Vol. 72(1). — P.55—57.

12. Самойленко, В.А. Клинические особенности течения муко-висцидоза у взрослых больных с нарушением углеводного обмена / В.А. Самойленко, С.А. Красовский, Я.В. Марчен-ков [и др.] // Терапевтический архив. — 2013. — № 3. — С.32—37.

13. Association of variants of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) with susceptibility to type II diabetes in the Dutch Breda cohort / J.V. Van Vliet-Ostaptchouk [et al.] // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, № 1. — P.59—62.

14. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type II diabetes mellitus in the Indian population /

G.R. Chandak [et al.] // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, № 1. — P. 63—67.

15. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type II diabetes / S.F. Grant [et al.] // Nat. Genet. — 2006. — № 38. — P. 320—323.

16. Canadian Cystic Fibrosis Patient Data Registry Report 2009. — URL: www.cysticfibrosis.ca

17. CF Registry Cystic fibrosis Trust. UK CF Registry Annual Data Report 2009. — URL: www.cftrust.org.uk

18. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2009 Annual Report, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Md. — USA, 2011. — P. 65.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

19. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice / C. Castellani,

H. Cuppens, M. Macek Jr. [et al.] // Journal of Cystic Fibrosis. — 2008. — Vol. 7. — P179—196.

reference

1. Kapranov, N.I. Mukoviscidoz: mediko-social'noe znachenie, diagnostika, vozmozhnosti terapii / N.I. Kapranov // Vrach. — 2006. — № 4. — S.12—16.

2. Chuchalin, A.G. Mukoviscidoz u vzroslyh: etiologiya, patogenez, perspektivy lecheniya / A.G. Chuchalin, L.M. Voronina, L.A. Kronina, M.V. Samsonova // Pul'monologiya. — 1994. — № 3. — S.17—22.

3. No relationship between mean plasma glucose and glycated haemoglobin in patients with cystic fibrosis-related diabetes / A. Godbout, I. Hammana, S. Potvin [et al.] // Diabetes Metab. — 2008. — № 34 (6, pt 1). — P568—573.

4. Living with cystic fibrosis-related diabetes or type 1 diabetes mellitus: a comparative study exploring health-related quality of life and patients' reported experiences of hypoglycaemia / S. Tierney, K. Webb, A. Jones [et al.] // Chronic Illn. — 2008. — № 4(4). — P278—288.

5. Genetic modifiers play a substantial role in diabetes complicating cystic fibrosis / S.M. Blackman, S. Hsu, L.L. Vanscoy [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94(4). — P. 1302—1309.

6. Association between TCF7L2 gene polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology (HuGE) review and meta-analysis / Y. Tong, Y Lin, Y. Zhang [et al.] // BMC Med. Genet. — 2009. — Feb 19. — P.10—15.

7. The rs12255372(G/T) and rs7903146(C/T) polymorphisms of the TCF7L2 gene are associated with type 2 diabetes mellitus in Asian Indians / D. Bodhini, V. Radha, M. Dhar [et al.] // Metabolism. — 2007. — Vol. 56(9). — P1174—1178.

8. Cystic fibrosis-related diabetes mellitus: etiology, evaluation, and management / D. Fischman, V.K. Nookala // Endocr. Pract. — 2008. — Vol. 14(9). — P.1169—1179.

9. Latyshev, O.Yu. Narusheniya uglevodnogo obmena pri mukoviscidoze / O.Yu. Latyshev // Diabet. Obraz zhizni. —

2008. — № 4. — S.3—5.

10. European Community for Steel and Coal: standardised lung function testing: lung volumes and forced ventilatory flows // Eur. Respir. J. — 1993. — Vol. 6 (suppl. 16). — P.5—40.

11. Is cystic fibrosis-related diabetes an apoptotic consequence of ER stress in pancreatic cells? / B.R. Ali // Med. Hypotheses. —

2009. — Vol. 72(1). — P.55—57.

12. Samoilenko, V.A. Klinicheskie osobennosti techeniya mukoviscidoza u vzroslyh bol'nyh s narusheniem uglevodnogo obmena / V.A. Samoilenko, S.A. Krasovskii, Ya.V. Marchenkov [i dr.] // Terapevticheskii arhiv. — 2013. — № 3. — S.32— 37.

13. Association of variants of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) with susceptibility to type II diabetes in the Dutch Breda cohort / J.V. Van Vliet-Ostaptchouk [et al.] // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, № 1. — P.59—62.

14. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type II diabetes mellitus in the Indian population /

G.R. Chandak [et al.] // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, № 1. — P63—67.

15. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type II diabetes / S.F. Grant [et al.] // Nat. Genet. — 2006. — № 38. — P.320—323.

16. Canadian Cystic Fibrosis Patient Data Registry Report

2009. — URL: www.cysticfibrosis.ca

17. CF Registry Cystic fibrosis Trust. UK CF Registry Annual Data Report 2009. — URL: www.cftrust.org.uk

18. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2009 Annual

Report, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Md. — USA, 2011. — P. 65.

19. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice / C. Castellani,

H. Cuppens, M. Macek Jr. [et al.] // Journal of Cystic Fibrosis. — 2008. — Vol. 7. — P.179—196.

Поступила 06.04.2014

сравнительный анализ специализированной амбулаторной и стационарной медицинской помощи детям с крапивницей и ангиоотеком

резеда ФидАилоВнА ХАкимоВА, докт мед. наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России,

Казань, Россия, e-mail: [email protected]

Гульнара рАшитоВнА камашева, канд. мед. наук, доцент кафедры общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия ГАлинА Александровна шамсутдинова, врач-аллерголог ГАУЗ «Детская республиканская больница» МЗ РТ, Казань, Россия

АЛЛА АЛЕксАндровнА ВАсильЕВА, канд. мед. наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия ГУзЕЛь рАВильЕВнА дАВЛЕТБАЕВА, врач-нефролог ГАУЗ «Детская республиканская больница» МЗ РТ,

Казань, Россия

мАрьянА нурГАзизовнА ТУХБАТУЛЛинА, врач-дерматолог ГАУЗ РККВД (филиал «Нижнекамский кожно-венерологический диспансер»), Нижнекамск, Россия

Реферат. Цель исследования — анализ качества оказания специализированной амбулаторной и стационарной помощи детям с крапивницей/ангиоотеком. Материал и методы. Под наблюдением специалистов различного профиля (дерматолог, аллерголог, педиатр) находилось 198 детей в возрасте от 7 мес до 17 лет. В работе использованы общеклинические и аллергологические методы обследования, аналитический и статистический методы. Результаты и их обсуждение. В детском возрасте превалирует острая крапивница. Установлены различия в тактике обследования и лечения детей на различных этапах оказания медицинской помощи, в том числе на уровне первичного звена и специализированной амбулаторной и стационарной помощи. Заключение. На амбулаторном этапе врачами первичного звена, а также дерматологами не всегда соблюдаются стандарты обследования и оказания медицинской помощи при крапивнице/ангиоотеке. Наиболее полное обследование проводится аллергологом как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.

Ключевые слова: специализированная медицинская помощь, крапивница, ангиоотек, дети.

coMpARATivE ANALYsis spEciALizED ouTpATiENT AND iNPATiENT MEDiCAL cARE For cHILDREN wITH uRTIcARIA and angioedema

REzEDA F. KHAKIMoVA. MD, Department of Clinical Immunology and Allergology of Kazan State Medical University,

Kazan, Russia, e-mail: [email protected]

GuLNARA R. KAMASHEVA, PhD, Assistant Professor, Department of General Practice Kazan State Medical University,

Kazan Russia

GALiNA A. SHAMSuTDINoVA, allergologist, Children's Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

ALLA A. Vasileva , PhD, Assistant Professor, Department of Clinical Immunology and Allergology of Kazan State

Medical University, Kazan, Russia

GuzEL R. DAVLETBAEVA, nephrologist, Children's Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia Maryana N. TuKHBATuLLINA, dermatologist, Dermatological and STD Hospital, Nijnekamsk, Russia

Abstract. Purpose. We analyzed the quality of specialized outpatient and inpatient medical care of children with urticarial/angioedema. Material and methods. 198 children aged 7 months to 17 years were followed up by dermatologist, allergologist and pediatrician. In our work we utilized clinical and allergological diagnostic methods, analytical and statistical methods. Results. Acute utricaria is more prevalent in children. We established the differences in diagnostic algorithm and treatment of children based on the level of medical care, including primary and specialized outpatient and inpatient service. We found that doctors at the ambulatory level and dermatologists do not always abide by the diagnostic standards and treatment of urticarial/angioedema. Conclusion. The more complete diagnostic approach of urticarial/angioedema in children is carried by allergologist both in the outpatient and in the inpatient settings.

Key words: specialized medical care, urticaria, angioedema, children.

Genetic markers of carbohydrates methabolism dissfunction in adult cystic fibrosis patients and their influence on cystic fibrosis disease progression