CC BY
27
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА
У ЖИТЕЛЕЙ ЯКУТИИ
1 2 2 Романова А. Н. , Воевода М. И. , Максимов В. Н.
Цель. Изучение ассоциации rs17465637 гена MiA3 (1q41), rs4804611 гена ZNF627 (19p13.2), rs2549513 (16q23.1), rs619203 гена ROS1 (6q22), rs1333049 (9p21.3), rs1376251 гена TAS2R50 (12p13.2) с артериальной гипертензией (АГ), инфарктом миокарда (ИМ), метаболическим синдромом (МС) и коронарным атеросклерозом (КАС) у жителей Якутии в зависимости от этнической и тендерной принадлежности.
Материал и методы. Проанализированы результаты обследования больных с верифицированным КАС (396 мужчин и 60 женщин) и лиц без клинических проявлений ИБС (212 мужчин и 271 женщины) в возрасте 45-64 лет, представителей коренной и некоренной национальностей Якутии. Период исследования: 2007-2010гг. Геномную ДНК выделяли из венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Полиморфизм генов тестировали с помощью ПЦР в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды TaqMan, Applied Biosystems, USA) на приборе ABI 7900HT. В исследование были включены следующие однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП): rs17465637 гена MiA3, rs4804611 гена ZNF627, rs2549513 (хр. 16), rs619203 гена ROS1, rs1333049 (хр. 9), rs1376251 гена TAS2R50. Для диагностики МС использованы критерии IDF, 2005.
Результаты. Ассоциация с АГ получена среди коренных жителей у мужчин носителей генотипа СС rs1376251 гена TAS2R50 (p=0,004), у женщин носителей генотипов АА rs2549513 (хр. 16) (p=0,028) и rs4804611 гена ZNF627 (p=0,033); у некоренных жителей (без разделения по полу и у женщин) — rs619203 гена ROSI (p=0,000). Взаимосвязь с ИМ получена у коренных мужчин носителей генотипа ТТ rs1376251 гена TAS2R50 (p=0,005); у некоренных мужчин гетерози-гот rs17465637 гена MiA3 (p=0,047) и rs619203 гена ROS1 (p=0,009), также гомозигот АА rs2549513 (хр. 16) (p=0,041). Получены ассоциации с МС среди коренных жителей у мужчин носителей генотипов АА rs17465637 гена MiA3 (p=0,029) и гетерозигот rs4804611 гена ZNF627 (p=0,034), а также гетерозигот без разделения по полу rs2549513 (хр. 16) (p=0,016), у некоренного населения — у мужчин (p=0,016) и женщин (p=0,005) носителей генотипа GG rs619203 гена ROS1 и женщин гетерозигот rs1333049 (хр. 9) (p=0,031). С КАС получена ассоциация у коренных мужчин гетерозигот rs17465637 гена MiA3 (p=0,040) и носителей генотипа ТТ rs1376251 гена TAS2R50 (p=0,006); у некоренных мужчин с генотипом CG rs619203 гена ROS1 (p=0,020), у некоренных женщин с генотипом АА rs4804611 гена ZNF627 (p=0,008), гетерозигот rs1333049 (хр. 9) (p=0,030) и rs2549513 (хр. 16) (p=0,024).
Заключение. Впервые у жителей Якутии реплицированы результаты полногеномного ассоциативного исследования с АГ, ИМ, МС и КАС. Данные генетические маркеры могут быть использованы для оценки риска развития сердечнососудистых заболеваний на российской (якутской) популяции.
Российский кардиологический журнал 2017, 10 (150): 66-75
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-66-75
Ключевые слова: артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, метаболический синдром, коронарный атеросклероз, однонуклеотидные полиморфизмы, гендерные и этнические особенности, Якутия.
1ФГБНУ Якутский научный центр комплексных медицинских проблем, Якутск; 2ФГБНУ Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины, Новосибирск, Россия.
Романова А. Н.* — д.м.н., г.н.с. — руководитель отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний, Воевода М. И. — академик РАН, д.м.н., профессор, директор, Максимов В. Н. — д.м.н., доцент, зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): ranik@mail.ru
АГ — артериальная гипертензия, АО — абдоминальное ожирение, ГТГ — гипертриглицеридемия, ГХС — гиперхолестеринемия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИА — индекс атерогенности, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, КАС — коронарный атеросклероз, ЛВП-ХС — холестерин липопротеидов высокой плотности, ЛНП-ХС — холестерин липопроте-идов низкой плотности, МС — метаболический синдром, ОНП — однонуклео-тидный полиморфизм, ОХС — общий холестерин, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ТГ — триглицериды
Рукопись получена 19.06.2017 Рецензия получена 09.08.2017 Принята к публикации 16.08.2017
GENETIC MARKERS OF METABOLIC SYNDROME AND CORONARY ATHEROSCLEROSIS IN YAKUTIA
INHABITANTS
1 2 2 Romanova A. N. , Voevoda M. I. , Maksimov V. N.
Aim. Evaluation of the association of rs17465637 gene MiA3 (1q41), rs4804611 gene ZNF627 (19p13.2), rs2549513 (16q23.1), rs619203 gene ROS1 (6q22), rs1333049 (9p21.3), rs1376251 gene TAS2R50 (12p13.2) with arterial hypertension (AH), myocardial infarction (MI), metabolic syndrome (MS) and coronary atherosclerosis (CAS) in Yakutia inhabitants depending on ethnicity and gender. Material and methods. The results analyzed, of the assessment of the patients with verified CAS (396 males, 60 females) and persons with no clinical signs of CHD (212 males, 271 females) age 45-64 y.o., from native and non-native Yakutia ethnicities. The period of the study: 2007-2010 years. Genomic DNA was extracted from venous blood by phenol-chlorophorm method. Genes polymorphism was tested with PCR real time according to the manual of the equipment (probes TaqMan, Applied Biosystems, USA) on the device ABI 7900HT. In the study, the following mononucleotide polymorphisms were included (MNP): rs17465637 gene MiA3, rs4804611 gene ZNF627, rs2549513 (chr. 16), rs619203 gene ROS1, rs1333049 (chr. 9), rs1376251 gene TAS2R50. For diagnosis of MS, IDF 2005 criteria were applied. Results. Association of AH was found in native inhabitants — males with genotype CC rs1376251 gene TAS2R50 (p=0,004), in females with AA rs2549513 (chr. 16)
(p=0,028) and rs4804611 gene ZNF627 (p=0,033); in non-native inhabitants (regardless the gender and in females) — rs619203 gene ROS1 (p=0,000). Relation was found for MI in native inhabitants with genotype TT rs1376251 gene TAS2R50 (p=0,005); in non-native heterozygous males rs17465637 gene MiA3 (p=0,047) and rs619203 gene ROS1 (p=0,009), as homozygous AA rs2549513 (chr. 16) (p=0,041). The associations were found for MS among native inhabitants in male carriers of genotypes AA rs17465637 gene MiA3 (p=0,029) and heterozygous rs4804611 gene ZNF627 (p=0,034), as heterozygous regardless the gender rs2549513 (chr. 16) (p=0,016) in non-native inhabitants in male (p=0,016) and female (p=0,005) carriers of GG rs619203 gene ROS1 and heterozygous females rs1333049 (chr. 9) (p=0,031). With the CAS, the association found in native heterozygous males rs17465637 gene MiA3 (p=0,040) and carriers of TT rs1376251 gene TAS2R50 (p=0,006); in non-native males with CG rs619203 gene ROS1 (p=0,020), in non-native females with AA rs4804611 gene ZNF627 (p=0,008), heterozygous rs1333049 (chr. 9) (p=0,030) and rs2549513 (chr. 16) (p=0,024).
Conclusion. First time in inhabitants of Yakutia Republic, the genome wide results replicated, of the association study with AH, MI, MS, CAS. These genetic markers
can be utilized for the risk assessment of cardiovascular diseases in Russian (Yakutia) population.
Russ J Cardiol 2017, 10 (150): 66-75
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-66-75
Key words: arterial hypertension, myocardial infarction, metabolic syndrome, coronary atherosclerosis, mono nucleotide polymorphisms, gender and ethnical specifics, Yakutia.
1Yakutsky scientific Center of Complex Medical Problems, Yakutsk; 2sRI of Therapy and Prevention Medicine, Novosibirsk, Russia.
Формирование метаболического синдрома (МС) и ишемической болезни сердца (ИБС) генетически детерминировано, клиническая патология формируется комплексным действием ряда генетических детерминант и характерно вовлечение в патогенез нескольких генов (генетически гетерогенное, многофакторное заболевание). Ранняя манифестация ИБС может свидетельствовать о значительном влиянии наследственных факторов у таких больных. Эпидемиологические исследования демонстрируют значительные различия в профилях факторов риска у молодых пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) по сравнению с пожилыми, и до настоящего времени остается открытым вопрос о сравнительном вкладе генетических и средовых факторов риска в преждевременное развитие ИБС и ИМ [1]. Результаты ряда исследований указывают на необходимость анализа генетической предрасположенности к развитию ИМ в каждой отдельной популяции, поскольку до настоящего времени не выявлены универсальные генетические факторы риска развития ИМ [2].
В последние годы, благодаря быстрому совершенствованию технологий массового генотипирования, выполнен ряд исследований на уровне полногеномного анализа, посвященных идентификации новых генетических маркеров, ответственных за наследственную предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и их факторам риска [3-9]. В ряде зарубежных исследований в ходе полногеномного анализа были получены ассоциации генетических маркеров с ИМ, артериальной гипертензией (АГ), нарушениями липидного и углеводного обменов, функциональными показателями сердечнососудистой системы, антропометрическими данными и другими параметрами [4-9, 11-15]. Большинство выявленных ассоциаций являются принципиально новыми и необходимо их воспроизведение на отдельных российских популяциях с целью выявления этноспецифических генетических факторов предрасположенности к ССЗ, что имеет важное значение для осуществления целенаправленной и индивидуальной профилактики, диагностики и лечения сердечнососудистой патологии.
Целью исследования явилось изучение ассоциации rs17465637 гена MIA3 (1q41), rs4804611 гена ZNF627 (19p13.2), rs2549513 (16q23.1), rs619203 гена ROS1 (6q22), rs1333049 (9p21.3), rs1376251 гена TAS2R50 (12p13.2) с АГ, ИМ, МС и коронарным атеросклерозом (КАС) у жителей Якутии в зависимости от этнической и гендерной принадлежности.
Материал и методы
В исследование включены результаты обследования 396 мужчин и 60 женщин в возрасте 45-64 лет с верифицированным КАС по данным селективной коронароангиографии, находившихся на стационарном обследовании в кардиологическом отделении Республиканской больницы № 1 — Национального центра медицины г. Якутска (основные группы больных ИБС). В ходе экспедиционных выездов в районы Республики Саха (Якутия) по результатам комплексного медицинского осмотра были сформированы группы сравнения из 212 мужчин и 271 женщины без клинических проявлений ИБС, в возрасте 45-64 лет. Период исследования: 2007-2010гг. Для сравнительного анализа все обследованные лица были подразделены по клиническим и этническим признакам на 4 группы: 1 — больные с верифицированным КАС, представители коренного населения Якутии (n=217), из них мужчин — 189, средний возраст 54,34±0,44 лет, женщин — 28, средний возраст 53,39±1,28 лет; 2 — больные с верифицированным КАС, представители некоренного населения Якутии (n=239), из них мужчин — 207, средний возраст 54,76±0,43 лет, женщин — 32, средний возраст 55,81±1,01 лет; 3 — лица без клинических признаков ИБС, представители коренного населения (n=253), из них мужчин — 108, средний возраст 51,28±0,57 лет, женщин — 145, средний возраст 51,19±0,43 лет; 4 — лица без клинических признаков ИБС, представители некоренного населения (n=230), из них мужчин — 104, средний возраст 51,09±0,52 лет, женщин — 126, средний возраст 51,37±0,47 лет. К представителям коренной национальности отнесены якуты, некоренной — русские, украинцы и белорусы, проживающие в Якутии постоянно.
Критерии исключения. Аномалии развития коронарных артерий, интактные коронарные артерии, наличие нестабильной стенокардии, острого ИМ в анамнезе до 6 мес. для групп больных; диагностированная ИБС для групп сравнения; приобретенные и врожденные пороки сердца, кардиомиопатии, обострение любых хронических заболеваний, возраст младше 45 лет и от 65 лет и старше для всех групп. Обследование проводилось по стандартным методикам и включало следующие обязательные разделы: стандартный опрос по анкете Rose (для групп сравнения) и анкете, разработанной для оценки объективного состояния; трехкратное измерение артериального давления ртутным сфигмома-
Таблица 1
Краткая информация по ОНП, отобранным для анализа
Rs, ген Хр. лок. Диагноз Больные Контроль OR Краткое описание
rs4804611, ZNF627 19p13 MI 413 792 - сша
MI 560 891 1.58 11053 ОНП, сША
rs2549513 16 MI, CHD death 1345 Framingham Heart study
rs1376251, TAS2R50 12p13 MI 413 792 - сША
MI 445 606 1.75 11053 ОНП, сША
rs1333049 9p21 MI 589 2,475 1.47 Genome-wide association study (GWAs), Япония
CAD 12004 28949 1.24 Meta-Analysis
rs619203, ROS1 6q22 MI 413 792 - сША
MI 340 346 1.40 11053 ОНП, сША
rs17465637 MiA3 1q41 CAD 1926 2938 1.2 European, WTCCC
MI 589 2,475 1.45 Genome-wide association study (GWAs), Япония
Таблица 2
Частоты генотипов ОНП у больных АГ и в контрольной группе в зависимости от этнической принадлежности
ОНП Генотипы Коренные р Некоренные р
АГ(+) АГ(-) АГ(+) АГ(-)
n % n % n % n %
rs17465637 AA 43 18,5 18 10,8 29 11,4 16 10,9
MIA3 CA 113 48,5 78 47 112 44,1 61 41,5
CC 77 33 70 42,2 113 44,5 70 47,6
rs619203 CC 7 3,1 5 3,1 45 16 52 25,6 0,033
ROS1 CG 56 24,5 44 27 120 42,7 75 36,9
GG 166 72,5 114 69,9 116 41,3 76 37,4
rs4804611 AA 170 72,6 116 70,3 158 56 119 58,3
ZNF627 AG 57 24,4 41 24,8 99 35,1 62 30,4
GG 7 3 8 4,8 25 8,9 23 11,3
rs2549513 AA 205 88 154 93,9 210 75,3 161 78,2
хр. 16 AC 28 12 10 6,1 65 23,3 42 20,4
CC 0 0 0 0 4 1,4 3 1,5
rs1376251 CC 42 18,1 18 10,9 0,023 119 46,9 65 45,1
TAS2R50 CT 94 40,5 88 53,3 101 39,8 56 38,9
TT 96 41,4 59 35,8 34 13,4 23 16
rs1333049 CC 54 23,1 28 16,8 67 23,6 37 17,9
хр. 9 GC 121 51,7 102 61,1 145 51,1 115 55,6
GG 59 25,2 37 22,2 72 25,4 55 26,6
rs10757278 AA 59 25,3 38 22,5 70 24,7 59 28,5
хр. 9 AG 118 50,6 103 60,9 146 51,6 113 54,6
GG 56 24 28 16,6 67 23,7 35 16,9
rs499818 AA 16 6,8 13 7,8 14 4,9 15 7,3
хр. 6 AG 91 38,9 51 30,5 111 38,9 76 36,9
GG 127 54,3 103 61,7 160 56,1 115 55,8
нометром для установления наличия и степени АГ; антропометрическое обследование (измерение роста и веса с вычислением индекса массы тела (ИМТ), окружностей талии (ОТ) и бедер (ОБ) с оценкой отношения ОТ/ОБ); регистрация электрокардиограммы в покое; проведение СКАГ (для групп больных); забор крови из локтевой вены в утренние часы натощак с 12-часовым перерывом после приема
пищи для оценки липидного (определение уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой (ЛВП-ХС) и низкой (ЛНП-ХС) плотности, углеводного (определение уровней глюкозы крови и инсулина с вычислением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR) обменов; молекулярно-генетический анализ. Для диагностики МС использованы критерии IDF,
Таблица 3
Частоты генотипов ОНП у больных АГ и в контрольной группе в зависимости от этнической и гендерной принадлежности
ОНП Генотипы Коренные Некоренные
Мужчины р Женщины р Мужчины р Женщины р
АГ(+) АГ(-) АГ(+) АГ(- АГ(+) АГ(-) АГ(+) АГ(- )
n % n % n % n % n % n % n % |n %
rs17465637 AA 35 20 12 10,4 8 13,8 6 11,8 18 9,3 11 9,1 11 18 |5 19,2
MIA3 CA 83 47,4 54 47 30 51,7 24 47,1 84 43,5 48 39,7 28 45,9 13 50
CC 57 32,6 49 42,6 20 34,5 21 41,2 91 47,2 62 51,2 22 36,1 8 30,8
rs619203 CC 7 4,1 4 3,6 0 0 1 2 24 11,8 20 14,2 21 26,9 32 51,6 0,002
ROSI CG 38 22,1 32 28,6 18 31,6 12 23,5 92 45,3 54 38,3 28 35,9 21 33,9
GG 127 73,8 76 67,9 39 68,4 38 74,5 87 42,9 67 47,5 29 37,2 9 14,5
rs4804611 AA 125 71 88 77,2 45 77,6 28 54,9 0,033 122 60,4 89 64 36 45 30 46,2
ZNF627 AG 46 26,1 24 21,1 11 19 17 33,3 67 33,2 40 28,8 32 40 22 33,8
GG 5 2,8 2 1,8 2 3,4 6 11,8 13 6,4 10 7,2 12 15 13 20
rs2549513 AA 154 87,5 103 91,2 51 89,5 51 100 0,028 146 73,4 110 78 64 80 51 78,5
хр. 16 AC 22 12,5 10 8,8 6 10,5 0 0 51 25,6 28 19,9 14 17,5 14 21,5
CC 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 3 2,1 2 2,5 0 0
rs1376251 CC 33 18,8 11 9,6 0,004 9 16,1 7 13,7 93 48,4 53 44,9 26 41,9 12 46,2
TAS2R50 CT 67 38,1 65 57 27 48,2 23 45,1 78 40,6 47 39,8 23 37,1 9 34,6
TT 76 43,2 38 33,3 20 35,7 21 41,2 21 10,9 18 15,3 13 21 5 19,2
rs1333049 CC 43 24,3 20 17,2 11 19,3 8 15,7 59 28,8 26 18,3 8 10,1 11 16,9
хр. 9 GC 91 51,4 66 56,9 30 52,6 36 70,6 97 47,3 79 55,6 48 60,8 36 55,4
GG 43 24,3 30 25,9 16 28,1 7 13,7 49 23,9 37 26,1 23 29,1 18 27,7
rs10757278 AA 44 24,9 31 26,3 15 26,8 7 13,7 47 23 39 27,5 23 29,1 20 30,8
хр. 9 AG 88 49,7 67 56,8 30 53,6 36 70,6 98 48 77 54,2 48 60,8 36 55,4
GG 45 25,4 20 16,9 11 19,6 8 15,7 59 28,9 26 18,3 8 10,1 9 13,8
rs499818 AA 12 6,8 10 8,6 4 7 3 5,9 7 3,4 11 7,8 7 8,9 4 6,2
хр. 6 AG 71 40,1 32 27,6 20 35,1 19 37,3 83 40,3 53 37,6 28 35,4 23 35,4
GG 94 53,1 74 63,8 33 57,9 29 56,9 116 56,3 77 54,6 44 55,7 38 58,5
2005. МС диагностировался при наличии центрального ожирения и 2-х дополнительных критериев.
Коронарография (для групп больных) выполнялась на ангиографической установке "Axiom. Artis BA" (Siemens, Германия) по общепринятой методике Judkins. В качестве контрастного вещества применяли омнипак. Контрастное вещество подавалось со скоростью 1-3 мл/с автоматически или вручную в количестве 3-5 мл на серию. Оценивались основные коронарные артерии (ствол левой коронарной артерии, передняя межжелудочковая артерия, огибающая артерия, диагональная артерия, ветвь тупого края и правая коронарная артерия), тип коронарного кровоснабжения (преимущественно левый, правый и сбалансированный) и количество пораженных коронарных артерий (одно-, двух-, трех- и многососудистое поражение). Степень стеноза коронарных артерий определялась автоматически по классификации Американского колледжа кардиологии (АСС) и Американской кардиологической ассоциации (АНА) [10].
Геномную ДНК выделяли из 10 мл венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Полимор-
физм генов тестировали с помощью ПЦР в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды TaqMan, Applied Biosystems, USA) на приборе ABI 7900HT. В исследование были включены следующие ОНП: rs17465637 гена MIA3, rs4804611 гена ZNF627, rs2549513 (хр. 16), rs619203 гена ROS1, rs1333049 (хр. 9), rs1376251 гена TAS2R50. ОНП были отобраны по результатам полногеномных ассоциативных исследований, краткая информация о которых содержится в таблице 1. Исследования проведены сотрудниками ФГБУ "НИИ терапии" СО РАМН и Института цитологии и генетики СО РАН (г. Новосибирск).
Все исследования выполнены с информированного согласия испытуемых в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2000). Исследование одобрено локальным комитетом по биомедицинской этике при ЯНЦ КМП (протокол № 32 от 07 ноября 2012г, решение № 3). Оценку полученных результатов проводили по общепринятым классификациям.
В качестве программного обеспечения статистического анализа материалов исследования использовался пакет программ SPSS (версия 13). Проверку
Таблица 4
Частоты генотипов ОНП у больных с перенесенным ИМ в анамнезе и контрольной группе в зависимости от этнической принадлежности
ОНП Генотипы Коренные р Некоренные р
ИМ(+) ИМ(-) ИМ(+) ИМ(-)
n % n % n % n %
rs17465637 AA 20 |17,1 41 14,5 8 6,7 37 13,2
MIA3 CA 54 46,2 137 48,6 58 48,3 115 40,9
CC 43 36,8 104 36,9 54 45 129 45,9
rs619203 CC 5 4,3 7 2,5 9 7,4 87 24 0,000
ROSI CG 31 26,7 69 25 63 52,1 132 36,5
GG 80 69 200 72,5 49 40,5 143 39,5
rs4804611 AA 86 72,3 200 71,4 74 61,7 203 55,6
ZNF627 AG 31 26,1 67 24 38 31,7 122 33,4
GG 2 1,7 13 4,6 8 6,7 40 11
rs2549513 AA 102 86,4 257 92,1 85 73,3 285 77,4 0,001
хр. 16 AC 16 13,6 22 7,9 25 21,6 82 22,3
CC 0 0 0 0 6 5,2 1 0,3
rs1376251 CC 18 15,4 42 15 0,002 55 45,5 129 46,6
TAS2R50 CT 39 33,3 143 51,1 46 38 111 40
TT 60 51,3 95 33,9 20 16,5 37 13,4
rs1333049 CC 23 19,3 59 20,9 28 23,3 75 20,3
хр. 9 GC 68 57,1 155 55 64 53,3 196 53
GG 28 23,5 68 24,1 28 23,3 99 26,7
rs10757278 AA 29 24,4 68 24 27 22,5 102 27,6
хр. 9 AG 67 56,3 154 54,4 65 54,2 194 52,6
GG 23 19,3 61 21,6 28 23,3 73 19,8
rs499818 AA 9 7,6 20 7,1 5 4,1 24 6,5
хр. 6 AG 47 39,8 95 33,6 49 40,5 138 37,4
GG 62 52,5 168 59,3 67 55,4 207 56,1
на нормальность распределения изучаемых количественных показателей проводили по тесту Колмагорова-Смирнова. Использовали стандартные критерии оценки статистических гипотез: t-Стьюдента, Манна-Уитни, х -Пирсона, за пороговый уровень значимости принимали величину p<0,05. Проводили многофакторный анализ. Определяли частоты генотипов, изучаемых ОНП в группе больных и группе сравнения, затем оценивали соответствие частот генотипов
по равновесию Харди-Вайнберга в контрольной
2
группе (по критерию х ). Ассоциация ОНП с факторами риска проверялась с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия х2-Пирсона. В случае четырехпольных таблиц для сравнения выборок по частотам генотипов применяли точный двусторонний критерий Фишера. Относительный риск (OR — odds ratio) заболевания по конкретному генотипу вычисляли как отношение шансов.
Результаты и обсуждение
Частоты генотипов, изученных шести ОНП у коренных и некоренных жителей Якутии, представлены в таблицах 2-9.
Rs17465637 гена MIA3 (1-я хромосома (1q41)). Среди мужчин коренной национальности носителей генотипа АА значимо чаще диагностировался МС по сравнению с носителями генотипов АС и СС (р=0,029). У носителей же генотипа АС чаще встречался КАС (р=0,040). У женщин коренной национальности ассоциации данного ОНП с МС и КАС не выявлено. У некоренных жителей получена ассоциация rs17465637 с КАС: в общей группе у носителей генотипа АА реже выявлялся КАС по сравнению с носителями генотипов АС и СС (р=0,046) и ИМ у мужчин носителей генотипа СА (р=0,047). В российском исследовании (г. Новосибирск) была получена ассоциация данного ОНП с ИМТ. Так, в контрольной группе мужчин ИМТ повышался в ряду генотипов СС, АС, АА (p=0,046). Ассоциации с ИМ не выявлено [3]. Ассоциация rs17465637 с ИБС и ИМ была показана в некоторых зарубежных исследованиях [6, 8]. В то же время, в более позднем проспективном исследовании не было получено ассоциации данного ОНП с ИМ [11].
Rs619203 гена ROS1 (MIM 165020) (6-я хромосома (6q22)). Получена ассоциация rs619203 с МС
Таблица 5
Частоты генотипов ОНП у больных с перенесенным ИМ в анамнезе и контрольной группе (мужчины)
ОНП Генотипы Коренные р Некоренные р
ИМ(+) ИМ(-) ИМ(+) ИМ(-)
n % n o% n % n %
rs17465637 AA 19 18,3 28 15,1 5 4,7 24 11,6 0,047
MIA3 CA 49 47,1 88 47,3 53 49,5 79 38,2
CC 36 34,6 70 37,6 49 45,8 104 50,2
rs619203 CC 5 4,8 6 3,3 7 6,5 37 15,7 0,009
ROS1 CG 28 27,2 42 23,2 57 52,8 89 37,7
GG 70 68 133 73,5 44 40,7 110 46,6
rs4804611 AA 76 71,7 137 74,4 66 61,7 145 62
ZNF627 AG 29 27,4 41 22,3 33 30,8 74 31,6
GG 1 0,9 6 3,3 8 7,5 15 6,4
rs2549513 AA 90 85,7 167 90,8 78 75,7 178 75,1 0,041
хр. 16 AC 15 14,3 17 9,2 21 20,4 58 24,5
CC 0 0 0 0 4 3,9 1 0,4
rs1376251 CC 15 14,3 29 15,7 0,005 53 49,1 93 46
TAS2R50 CT 36 34,3 96 51,9 40 37 85 42,1
TT 54 51,4 60 32,4 15 13,9 24 11,9
rs1333049 CC 21 19,8 42 22,4 28 25,9 57 23,8
хр. 9 GC 60 55,6 97 51,9 55 50,9 121 50,6
GG 25 23,6 48 25,7 25 23,2 61 25,5
rs10757278 AA 26 24,5 49 25,9 25 23,2 61 25,6
хр. 9 AG 59 55,7 96 50,8 55 50,9 120 50,4
GG 21 19,8 44 23,3 28 25,9 57 24
rs499818 AA 7 6,6 15 8 4 3,7 14 5,8
хр. 6 AG 42 39,6 61 32,6 45 41,7 91 38,1
GG 57 53,8 111 59,4 59 54,6 134 56,1
Таблица 6
Частоты генотипов ОНП у больных с МС (по критериям IDF, 2005) и в контрольной группе в зависимости от этнической принадлежности
ОНП Генотипы Коренные р Некоренные р
МС(+) МС(-) МС(+) МС(-)
n % n % n % n %
rs17465637 AA 27 23,9 22 10,8 0,008 18 11,8 15 10,1
MiA3 CA 53 46,9 107 52,5 70 46,1 64 43
CC 33 29,2 75 36,8 64 42,1 70 47
rs619203 CC 4 3,6 6 3 23 13,6 68 31,6 0,000
ROS1 CG 29 26,4 54 26,7 74 43,8 86 40
GG 77 70 142 70,3 72 42,6 61 28,4
rs4804611 AA 73 64,6 149 72,3 0,009 98 56,3 117 53,9
ZNF627 AG 39 34,5 45 21,8 61 35,1 68 31,3
GG 1 0,9 12 5,8 15 8,6 32 14,7
rs2549513 AA 95 84,8 192 93,2 0,016 126 74,6 165 76
хр. 16 AC 17 15,2 14 6,8 40 23,7 48 22,1
CC 0 0 0 0 3 1,8 4 1,8
rs1376251 CC 20 18 29 14,1 70 45,8 68 45,9
TAS2R50 CT 45 40,5 93 45,4 61 39,9 57 38,5
TT 46 41,4 83 40,5 22 14,4 23 15,5
rs1333049 CC 24 21,2 42 20,4 37 21,4 46 21,1
хр. 9 GC 62 54,9 114 55,3 88 50,9 122 56
GG 27 23,9 50 24,3 48 27,7 50 22,9
rs10757278 AA 27 24,1 50 24,3 46 26,6 55 25,2
хр. 9 AG 60 53,6 114 55,3 90 52 119 54,6
GG 25 22,3 42 20,4 37 21,4 44 20,2
rs499818 AA 6 5,3 17 8,3 12 6,9 11 5
хр. 6 AG 41 36,3 75 36,4 68 39,1 84 38,5
GG 66 58,4 114 55,3 94 54 123 56,4
Таблица 7
Частоты генотипов ОНП у больных с МС (по критериям IDF, 2005) и в контрольной группе в зависимости от этнической и гендерной принадлежности
ОНП Генотипы Коренные Некоренные
Мужчины р Женщины р Мужчины р Женщины р
МС(+) МС(- ) МС(+) МС( ) МС(+) МС( ) МС(+) МС( )
n % n % n % |n % n % n % n % |n %
rs17465637 AA 21 25,3 14 11,2 0,029 6 20 ¡8 10,1 12 |11 5 4,8 6 14 10 22,7
MIA3 CA 38 45,8 68 54,4 15 50 39 49,4 49 45 44 41,9 21 48,8 20 45,5
CC 24 28,9 43 34,4 9 30 32 40,5 48 44 56 53,3 16 37,2 14 31,8
rs619203 CC 4 4,9 5 4 0 0 1 1,3 10 8,6 28 21,9 0,016 13 24,5 40 46 0,005
ROS1 CG 23 28,8 30 24,2 6 20 24 30,8 56 48,3 55 43 18 34 31 35,6
GG 53 66,3 89 71,8 24 80 53 67,9 50 43,1 45 35,2 22 41,5 16 18,4
rs4804611 AA 52 62,7 97 76,4 0,034 21 70 52 65,8 72 60,5 77 60,6 26 47,3 40 44,4
ZNF627 AG 30 36,1 26 20,5 9 30 19 24,1 39 32,8 36 28,3 22 40 32 35,6
GG 1 1,2 4 3,1 0 0 8 10,1 8 6,7 14 11 7 12,7 18 20
rs2549513 AA 68 82,9 117 91,4 27 90 75 96,2 85 74,6 91 71,7 41 74,5 74 82,2
хр. 16 AC 14 17,1 11 8,6 3 10 3 3,8 28 24,6 32 25,2 12 21,8 16 17,8
CC 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0,9 4 3,1 2 3,6 0 0
rs1376251 CC 16 19,5 17 13,4 4 13,8 12 15,4 52 47,7 48 46,2 18 40,9 20 45,5
TAS2R50 CT 31 37,8 57 44,9 14 48,3 36 46,2 43 39,4 43 41,3 18 40,9 14 31,8
TT 35 42,7 53 41,7 11 37,9 30 38,5 14 12,8 13 12,5 8 18,2 10 22,7
rs1333049 CC 21 25,3 26 20,3 3 10 16 20,5 35 29,4 29 22,7 2 3,7 17 18,9 0,031
хр. 9 GC 44 53 66 51,6 18 60 48 61,5 54 45,4 72 56,3 34 63 50 55,6
GG 18 21,7 36 28,1 9 30 14 17,9 30 25,2 27 21,1 18 33,3 23 25,6
rs10757278 AA 18 21,7 37 28,9 9 31 13 16,7 29 24,4 29 22,7 17 31,5 26 28,9
хр. 9 AG 43 51,8 65 50,8 17 58,6 49 62,8 55 46,2 70 54,7 35 64,8 49 54,4
GG 22 26,5 26 20,3 3 10,3 16 20,5 35 29,4 29 22,7 2 3,7 15 16,7
rs499818 AA 5 6,1 11 8,6 1 3,3 6 7,7 5 4,2 7 5,4 7 12,7 4 4,5
хр. 6 AG 28 33,7 49 38,3 13 43,3 26 33,3 50 42 51 39,5 18 32,7 33 37,1
GG 50 60,2 68 53,1 16 53,3 46 59 64 53,8 71 55 30 54,5 52 58,4
(р=0,000), АГ (р=0,033), КАС (р=0,000), ИМ (р=0,009), гипертриглицеридемия (ГТГ) (р=0,000), сниженным уровнем ЛВП-ХС (р=0,000) и ИА (р=0,000) у некоренных жителей. Как у мужчин (р=0,016), так и женщин (р=0,005) носители генотипа СС реже страдали МС, чем носители генотипа GG. АГ чаще диагностировалась у женщин с генотипом GG, чем у носительниц генотипа СС (р=0,002). КАС реже выявлялся у носителей генотипа СС, по сравнению с носителями генотипа CG у мужчин (р=0,020) и генотипа GG у женщин (р=0,012). ИМ чаще болели мужчины с генотипом CG в отличие от носителей генотипа СС (р=0,009). Абдоминальное ожирение (АО), ГТГ, низкий уровень ЛПВП и повышенный индекс атерогенности (ИА) чаще встречался у носителей генотипов CG и GG, по сравнению с носителями генотипа СС (АО — 43,2 vs 38,3 vs 18,5%; ГТГ — 43,5 vs 46,6 vs 9,9%; низкий уровень ЛПВП — 44 vs 44 vs 12,1%; ИА — 40,6 vs 46,6 vs 12,8%, соответственно, р=0000). В 2005г были опубликованы результаты 3-этапного исследования, выполненного в США, где была показана ассоциация данного ОНП
с ИМ [12]. Но в более поздних работах ассоциации rs619203 с ИБС и ИМ не было найдено [4, 13, 14]. В российском исследовании, выполненном в Новосибирске, была показана ассоциация у носителей генотипа СС с ростом, окружностью бедер, ИМТ, ОХС, ЛВП-ХС и ТГ [3].
Rs4804611 гена ZNF627 (хромосома (19р13.2)). Получена ассоциация rs4804611 с МС (р=0,009), АГ (р=0,033) и АО по критериям IDF (p=0,023) у коренных жителей, также с КАС (р=0,002) у некоренных жителей. У коренных мужчин носителей генотипа AG чаще встречался МС по сравнению с контролем (36,1 vs 20,5%, соответственно, р=0,034). У коренных женщин носительниц генотипа АА значимо чаще выявлялась АГ по сравнению с контролем (77,6 vs 54,9%, соответственно, р=0,033). У коренных жителей АО чаще встречалось у носителей генотипа АА по сравнению с носителями генотипов AG и GG (IDF — 70,2 vs 28,2 vs 1,6%, р=0,023; Азия — 69,4 vs 28,2 vs 2,3% р=0,049, соответственно). Среди некоренных женщин КАС чаще диагностировался у носительниц генотипа АА по сравнению с контролем (62,5 vs 40,7%, соответ-
Таблица 8
Частоты генотипов ОНП у больных с КАС и в контрольной группе в зависимости от этнической принадлежности
ОНП Генотипы Коренные р Некоренные р
КАС(+) КАС(-) КАС(+) КАС(-)
п % п % п % п %
^17465637 АА 32 15,8 29 14,7 18 7,9 27 15,7 0,046
М1А3 СА 105 52 86 43,7 101 44,1 72 41,9
СС 65 32,2 82 41,6 110 48 73 42,4
^619203 СС 8 4 4 2,1 24 10,5 73 28,6 0,000
ROS1 СО 48 24,2 52 26,8 101 44,1 94 36,9
00 142 71,7 138 71,1 104 45,4 88 34,5
^4804611 АА 142 69,6 144 73,8 145 63,3 132 51,4 0,002
ZNF627 АО 56 27,5 42 21,5 72 31,4 89 34,6
ОО 6 2,9 9 4,,6 12 5,2 36 14
^2549513 АА 178 87,3 181 93,8 0,027 162 72,3 209 80,1 0,006
хр. 16 АС 26 12,7 12 6,2 55 24,6 52 19,9
СС 0 0 0 0 7 3,1 0 0
^1376251 СС 34 16,8 26 13,3 0,007 107 46,7 77 45,6
TАS2R50 СТ 77 38,1 105 53,8 90 39,3 67 39,6
ТТ 91 45 64 32,8 32 14 25 14,8
ге1333049 СС 47 22,9 35 17,9 56 24,5 48 18,3
хр. 9 ОС 113 55,1 110 56,1 122 53,3 138 52,7
ОО 45 22 51 26 51 22,3 76 29
^10757278 АА 46 22,4 51 25,9 51 22,3 78 29,9 0,047
хр. 9 АО 111 54,1 110 55,8 121 52,8 138 52,9
ОО 48 23,4 36 18,3 57 24,9 45 17,2
ге499818 АА 14 6,9 15 7,6 12 5,2 17 6,5
хр. 6 АО 75 36,8 67 34 89 38,5 98 37,7
ОО 115 56,4 115 58,4 130 56,3 145 55,8
ственно, р=0,008). Ассоциации ге4804611 с ИМ, уровнями липидов крови и индексом НОМА-Ж не найдено. Не найдена ассоциация данного ОНП с ИМ также в исследованиях, проведенных в Германии [13] и США [4]. В то же время, в более раннем 3-х этапном исследовании, выполненном в США, была показана ассоциация ге4804611 с ИМ [12]. Эта ассоциация также была подтверждена в Японии [7]. В российском исследовании ассоциации ге4804611 с ИМ и уровнями эндогенных показателей также не было обнаружено [3].
Яб2549513 (16-я хромосома). Найдена ассоциация гз2549513 с МС (р=0,016), АГ (р=0,028), коронарным атеросклерозом (р=0,027), гиперхолестеринемией (ГХС) (р=0,037), ГТГ (р=0,008), сниженным уровнем ЛВП-ХС (р=0,044) и ИА (р=0,025) у коренных, также с КАС (р=0,006) и ИМ (р=0,001) у некоренных жителей. При разделении по полу у коренных жителей ассоциации с МС не получено. Коренные женщины, носительницы генотипа АА, чаще страдали АГ, чем женщины с генотипом АС (89,5 vs 10,5% соответственно, р=0,028). В общей группе мужчин и женщин обеих этнических групп получена ассоциация с КАС. Так, у носителей генотипа АС чаще выявлялся КАС, по сравнению с контролем (коренные: 12,7 vs 6,2%,
р=0,027; некоренные: 24,6 vs 19,9%, р=0,006, соответственно). При разделении по полу аналогичная ассоциация с КАС была получена в группе некоренных женщин (21,9 vs 18,6%, соответственно, р=0,024). Ассоциация с ИМ найдена среди некоренных жителей, как в общей группе, так и при разделении по полу у мужчин: носители генотипа АА чаще страдали ИМ в отличие от носителей генотипов АС и СС (все: 73,3 vs 21,6 vs 5,2%, р=0,001; мужчины: 75,7 vs 20,4 vs 3,9%, р=0,041, соответственно). У коренных жителей данный ОНП ассоциировался с ГХС, ГТГ, низким уровнем ЛВП-ХС и ИА: у носителей генотипа АС почти в 2,5 раза чаще выявлялись ГХС и ГТГ (ГХС — ОШ =2,423, 95% ДИ 1,032-5,686, р=0,043; ГТГ — ОШ =2,505, 95% ДИ 1,253-5,008, р=0,012), также почти в 2 раза чаще встречались низкий уровень ЛВП-ХС и повышенный ИА (низкий уровень ЛВП-ХС — ОШ =2,022, 95% ДИ 1,008-4,055, р=0,044; ИА — ОШ =2,228, 95% ДИ 1,103-4,499, р=0,033). В российском исследовании (Новосибирск) ассоциации ге2549513 с ИМ не выявлено. Выявлена ассоциация генотипов с уровнями ОХС, ЛНП-ХС, ИА и глюкозы [3]. По данным Фрамингемского исследования ге2549513 ассоциирован с ИБС (ИМ, фатальная ИБС) [5].
Таблица 9
Частоты генотипов ОНП у больных с КАС и в контрольной группе в зависимости от этнической и гендерной принадлежности
ОНП Генотипы Коренные Некоренные
Мужчины р Женщины р Мужчины р Женщины р
КАС(+) КАС( ) КАС(+) КАС( -) КАС(+) КАС( ) КАС(+) КАС( -)
п % п % п % п % п % п % п % п %
^17465637 АА 29 16,4 18 15,9 0,040 3 12 11 13,1 13 6,6 16 13,8 5 16,1 11 19,6
М1А3 СА 93 52,5 44 38,9 12 48 42 50 86 43,4 46 39,7 15 48,4 26 46,4
СС 55 31,1 51 45,1 10 0 50 31 99 50 54 46,6 11 35,5 19 33,9
^619203 СС 8 4,6 3 2,7 0 0 1 1,2 17 8,6 27 18,4 0,020 7 21,9 46 42,6 0,012
ROS1 СО 42 24,3 28 25,2 6 24 24 28,9 91 46,2 55 37,4 10 31,3 39 36,1
00 123 71,1 80 72,1 19 76 58 69,9 89 45,2 65 44,2 15 46,9 23 21,3
ге4804611 АА 126 70,4 87 78,4 16 64 57 67,9 125 63,5 86 59,7 20 62,5 46 40,7 0,008
ZNF627 АО 48 26,8 22 19,8 8 32 20 23,8 60 30,5 47 32,6 12 37,5 42 37,2
ОО 5 2,8 2 1,8 1 4 7 8,3 12 6,1 11 7,6 0 0 25 22,1
ге2549513 АА 155 86,6 102 92,7 23 92 79 95,2 139 72,4 117 79,1 23 71,9 92 81,4 0,024
хр. 16 АС 24 13,4 8 7,3 2 8 4 4,8 48 25 31 79 7 21,9 21 18,6
СС 0 0 0 0 0 0 0 0 5 2,6 0 0 2 6,3 0 0
ге1376251 СС 29 16,3 15 13,4 0,006 5 20,8 11 13,1 95 48,2 51 45,1 12 37,5 26 46,4
TАS2R50 СТ 68 38,2 64 57,1 9 37,5 41 49,4 77 39,1 48 42,5 13 40,6 19 33,9
ТТ 81 45,5 33 29,5 10 41,7 31 37,3 25 12,7 14 12,4 7 21,9 11 19,6
ге1333049 СС 43 23,9 20 17,7 4 16 15 18,1 56 28,3 29 19,5 0 0 19 16,8 0,030
хр. 9 ОС 98 54,4 59 52,2 15 60 51 61,4 99 50 77 51,7 23 74,2 61 54
ОО 39 21,7 34 30,1 6 24 17 20,5 43 21,7 43 28,9 8 25,8 33 29,2
ге10757278 АА 40 22,2 35 30,4 6 24 16 19,5 44 22,2 42 28,4 7 22,6 36 31,9
хр. 9 АО 96 53,3 59 51,3 15 60 51 62,2 98 49,5 77 52 23 74,2 61 54
ОО 44 24,4 21 18,3 4 16 15 18,3 56 28,3 29 19,6 1 3,2 16 14,2
^499818 АА 12 6,7 10 8,8 2 8,3 5 6 10 5 8 18 2 6,3 9 8
хр. 6 АО 65 36,1 38 33,6 10 41,7 29 34,5 78 39,2 58 39,2 11 34,4 40 35,7
ОО 103 57,2 65 57,5 12 50 50 59,5 111 55,8 82 55,4 19 59,4 63 56,3
Rs1376251 гена ТАЪ2Б.50 (М1М 609627) (12-я хромосома (12р13.2)). Получена ассоциация ге1376251 с АГ (р=0,023), КАС (р=0,007), ИМ (р=0,002), ГТГ (р=0,039) у коренных жителей. С индексом НОМА-1Я получена ассоциация на уровне тенденции: у носителей генотипа ТТ чаще выявлялся повышенный индекс ИР по сравнению с носителями генотипа СТ (46,4 vs 35,7%, соответственно, р=0,050). В общей группе без разделения по полу и среди мужчин у носителей генотипа СС чаще диагностировалась АГ по сравнению с контролем (все — 18,1 vs 10,9%, р=0,023; мужчины — 18,8 vs 9,6%, р=0,004, соответственно). В то же время, КАС и ИМ чаще диагностировались у носителей генотипа ТТ по сравнению с контролем (КАС — все 45 vs 32,8%, р=0,007; мужчины — 45,5 vs 29,5%, р=0,006; ИМ — все 51,3 vs 33,9%, р=0,002; мужчины — 51,4 vs 32,4%, р=0,005, соответственно). У носителей генотипа СС чаще встречалась ГТГ по сравнению с контролем (20 vs 13,3%, соответственно, р=0,039). У некоренных жителей ассоциации данного ОНП с изучаемыми факторами не найдено. Ассоциации ге1376251 с ИМ не обнаружено также в Германии [13] и США
[4]. Хотя в более раннем 3-этапном исследовании, выполненном в США, была показана ассоциация этого ОНП с ИМ [12]. В российском исследовании выявлена ассоциация генотипов ге1376251 с уровнем глюкозы. У мужчин с ИМ этот ОНП ассоциирован с ЛВП-ХС. У женщин в контрольной группе была выявлена ассоциация с частотой сердечных сокращений, а у женщин с ИМ — с отношением ОТ/ОБ и ТГ [3].
Кз1333049 (9-я хромосома). Генотип CG ассоциирован с КАС у некоренных женщин (р=0,030) и ГХС-ЛНП у коренных женщин (р=0,019). Ассоциации с МС, АГ, ИМ и другими изучаемыми факторами не обнаружено. В российском исследовании было показано, что отношение шансов иметь ИМ для носителей генотипа СС повышено почти в 2 раза, носительство генотипа СG являлось протективным фактором в отношении риска развития ИМ [3]. По данным зарубежных авторов, ге1333049 ассоциирован с ранним началом ИБС, повторным ИМ и сердечной смертью после острого коронарного синдрома [12, 15].
Заключение
По данным нашего исследования, существуют ассоциации изучаемых патологий с различными генетическими маркерами у жителей Якутии в зависимости от этнической и гендерной принадлежности. Получены следующие ассоциации: с МС - ОНП rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs17465637 гена MIAF3 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs1333049 (хр. 9) у некоренного населения; с АГ — ОНП rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627 у коренного и rs619203 гена ROS1 у некоренного населения; с КАС - ОНП rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs17465637 гена MIAF3 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs10757278 и rs1333049 (хр. 9), rs17465637 гена MIAF3 у некоренного населения;
Литература
1. Dankovtseva EN, Zateyshcikov DA, Chudakova DA, et al. Associations of Hemostasis Factors Genes With Early Development of Ischemic Heart Disease and Manifestation of Myocardial Infarction in Young Age. Kardiologiia 2005; 12: 17-24. (In Russ.) Данковцева E. Н., Затейщиков Д. А., Чудакова Д. А. и др. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией ИМ в молодом возрасте. Кардиология 2005; 12: 17-24.
2. Pchelina SN, Sirotkina OV, Sheidina AM, et al. Genetic Factors of Risk of Development of Myocardial Infarction in Young Men Living in North-West Region of Russia. Kardiologiia 2007; 7: 29-34. (In Russ.) Пчелина С. Н., Сироткина О. В., Шейдина А. М. и др. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России. Кардиология 2007; 7: 29-34.
3. Maksimov VN, Kulikov IV, Orlov PS, et al. Evaluation of association between 9 genetic polymorphism and myocardial infarction in the Siberian population. Annals of the Russian academy of medical sciences 2012; 5: 24-9. (In Russ.) Максимов В. Н., Куликов И.В., Орлов П. С. и др. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции. Вестн. Рос. акад. мед. наук 2012; 5: 24-9.
4. Horne BD, Carlquist JF, Muhlestein JB, et al. Associations with myocardial infarction of six polymorphisms selected from a three-stage genome-wide association study. Am Heart J 2007; 154 (5): 969-75.
5. Larson MG, Atwood LD, Benjamin EJ, et al. Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes. BMC Med Genet 2007; 19 (8): S5.
6. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, et al. Genome-wide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med 2007; 2357: 443-53.
7. Yamada Y Kato K, Oguri M, et al. Genetic risk for myocardial infarction determined by polymorphisms of candidate genes in a Japanese population. J Med Genet 2008; 45(4): 216-21.
с ИМ - ОНП rs1376251 гена TAS2R50 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs2549513 (хр. 16), rs17465637 гена MIAF3 у некоренного населения Якутии. Данные генетические маркеры могут быть использованы для оценки риска развития ССЗ на российской (якутской) популяции.
Благодарности. Работа выполнена в рамках программы Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Якутский научный центр комплексных медицинских проблем" (ЯНЦ КМП) "Вклад метаболического синдрома в развитие атеросклероза коронарных артерий у жителей Якутии" при научно-методической помощи Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины" (г. Новосибирск).
8. Hiura Y Fukushima Y Yuno M, et al. Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and 1q41 with myocardial infarction in a Japanese population. Circ J 2008; 72 (8): 1213-7.
9. Schunkert H, Götz A, Braund P, et al. Repeated replication and a prospective meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease. Circulation 2008; 117 (13): 1675-84.
10. Smith Jr SC, Feldman TE, Hirshfeld Jr JW, et al. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention-summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/ AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006; 113 (1): 156-75.
11. Bressler J, Folsom AR, Couper DJ, et al. Genetic variants identified in a European genome-wide association study that were found to predict incident coronary heart disease in the atherosclerosis risk in communities study. Am J Epidemiol 2010; 171 (1): 14-23.
12. Shiffman D, Ellis SG, Rowland CM, et al. Identification of four gene variants associated with myocardial infarction. Am J Hum Genet 2005; 77: 596-605.
13. Koch W, Hoppmann P, Schömig A, Kastrati A. Variations of specific non-candidate genes and risk of myocardial infarction: A replication study. Int J Cardiol 2009; 147 (1): 38-41.
14. Theodoraki EV, Nikopensius T, Suhorutsenko J, et al. ROS1 Asp2213Asn polymorphism is not associated with coronary artery disease in a Greek case-control study. Clin Chem Lab Med 2009; 47 (12): 1471-73.
15. Buysschaert I, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: The GRACE Genetics Study. Eur Heart J 2010; 31 (9): 1132-41.
