CC BY
114
Общие вопросы диабетологи
Генетические и иммунологические особенности сахарного диабета у взрослых
О.Е. Соловьева, О.М. Смирнова
Эндокринологический научный центр (дир.-акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва
Сахарный диабет (СД), развивающийся у взрослых, представляет гетерогенную группу нарушений углеводного обмена. У большинства больных развивается типичная клиническая картина СД 2 типа. Однако, благодаря современным исследованиям, становится очевидным, что СД 1 типа встречается значительно чаще, чем считалось раньше, и составляет около 20% от общего количества заболевших в возрасте старше 35 лет.
В зависимости от выраженности аутоиммунного процесса и скорости разрушения р-клеток СД 1 типа может быть представлен разными клиническими формами. Помимо классической картины диабета 1 типа с острым началом и кетоацидозом, который характерен для детского возраста, у взрослых пациентов возможно медленное развитие абсолютной инсулиновой недостаточности, когда остаточная секреция инсулина сохраняется в течение длительного периода. Этот подтип сахарного диабета назван Latent Autoimmune Diabetes in Adults (ЬАОА)-позднее аутоиммунное начало СД у взрослых.
Указания на то, что медленно прогрессирующий СД взрослых может иметь аутоиммунный генез, появились в начале 80-х годов, когда впервые цитоплазматические аутоантитела к [}-клеткам-1СА, считающиеся маркером “ювенильного” диабета 1 типа, были выявлены у пациентов с СД 2 типа. В 1986 г. L. Groop [1] сообщил о высокой частоте встречаемости ICA у пациентов с “латентным” 1 типом СД в Финляндии. Согласно данным L. Groop (1998), в странах Европы LADA составляет около 10% от общего числа больных (рисунок).
■ Клиническая картина заболевания у больных LADA типична для СД 2 типа, и в течение 1-4 лет компенсация углеводного обмена достигается с помощью диеты и/или пероральных сахароснижающих препаратов. Затем развивается инсулиноза-висимость. У этих больных часто выявляются генетические и иммунологические маркеры, характерные для сахарного диабета 1 типа. По мнению
P. Zimmet [5], для LADA характерны следующи признаки: возраст дебюта обычно старше 35 ле' клиническая картина ИНЗСД без ожирения; вна чале — удовлетворительный метаболический кон троль диетой или пероральными сахароснижаю щими препаратами; развитие инсулинозависимос ти через 1-3 года; наличие маркеров ИЗСД (низ кий уровень С-пептида; аутоантитела к (3-клеткам ІСА и/или GAD).
Нами обследовано 37 больных с впервые выяв ленным СД в возрасте от 30 до 55 лет. Помимо об щеклинического обследования, определяли ICA, ан титела к инсулину (IAA), антитела к глютаматдекар боксилазе (GAD). Выполнено HLA-типирование ге нов DR В1, DQ А1, DQ В1.
Определение ICA проводилось методом прямої и непрямой иммунофлюоресценции на криосреза:
Гетерогенность сахарного диабета в Европе
СД 2 типа (ожирение,
инсулинорезистентность, Преобладающий дефект
гипертензия) ~50% р-клеток (подобный
\ типу СД 1) * 18%
_ \
Дефект \
------- (15%)
MODY (5%)
LADA (10%)
TO'lnhliD ]
Кх» іііа і;* LJ 11. !-*■ ; і ■« - j : і —; ;*■ -| -i ■ iJaLtl 'I-* Si’bi '-і і С —1 I -111: ► * чі-І і Ih »i -1-1 \-m I -|L: J- ■ ■ (■ I: I 1
I ■ 11
(M±m)
Число больных СД Длительность заболевания, мес. ИМТ, кг/м2 Кетоз, % НЬ А 1с, % Гликемия натощак, ммоль/л Частота выявления АТ, %
ICA IAA GAD
Мужчины - 26 Женщины - 1 1 1 8,8±15,9 26,9±5,9 48,6 9,6±1,5 12,5±4,1 60,7 736 17,4
человеческой поджелудочной железы, IAA при помощи RIA на базе ГНЦ “Институт иммунологии” М3 РФ. '
HLA- типирование проводилось там же методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции.
Характеристика некоторых показателей больных представлена в табл.1. Группа была однородна по возрасту, длительности и клинической картине заболевания. Данные иммунологического и генетического обследования указывают на гетерогенность СД, развивающегося у взрослых. Учитывая наличие маркеров аутоиммунной деструкции р-клеток ( ICA, IAA и/или GAD), диагноз LADA поставлен 28 больным (75,7 %).
По данным литературы [3], частота обнаружения аутоантител у больных с “классическим” СД 1 типа составляет: ICA - 60-90%, IAA - 16-69%, GAD - 2281%. В последние годы доказано, что GAD являются наиболее информативными маркерами для больных LADA [4].
По нашим данным, лишь у 25% больных LADA были выявлены антитела к GAD по сравнению с 70% ICA. Это подтверждает необходимость определения всех трех маркеров для достижения более высокого уровня информативности. Несмотря на то, что ассоциация с HLA-генами при ИЗСД чаще выявляется у молодых пациентов [2], интересными представляются данные о частоте выявления антител в зависимости от HLA-гаплотипа. Достоверно чаще аутоантитела выявлялись у больных при наличии DR/3: ICA у 70%; IAA - у 35,3%; антитела к GAD - у 25%. Лишь у 2% пациентов, заболевших в детском возрасте, обнаруживается отсутствие HLA-DR3/4-reHOTHna [2]. У 5 из 28 больных (17,8 %) LADA выявлено отсутствие HLA-DR 3/4.
ИЇГПМПГІТЛТТЇГ- ■ f*Ti їіїїі Пі s
LADA (%)
Гаплотип высокого риска 1 типа DRB1 DQA1 DQB1 %
03 04 0501 0301 0201 0302 25 12,5
Гаплотип протективный 15 1 1 0102 0501 0602 0301 1,8 3,6 ..
“Классические” гаплотипы, характерные для ИЗСД, были выявлены у 37,5 % больных (табл.2). У 6% пациентов выявлены гаплотипы, считающиеся протективными. Пациенты, имеющие протектив-ный гаплотип в сочетании с отсутствием аутоантител, могут быть отнесены к подгруппе идиопатичес-кого ИЗСД.
Данные о частоте выявления отдельных аллелей у больных с поздним аутоиммунным началом ИЗСД представлены в табл. 3.
Таким образом, при развитии СД после 30 лет, по нашим наблюдениям, СД 2 типа диагностирован в 24,3%, а аутоиммунный тип СД — в 75,7% случаев. Данные генотипирования показали, что при LADA чаще выявляется гаплотип DR В1 03 DQ А1 0501 DQ В10201 (25% случаев). Диагноз позднего аутоиммунного начала СД был подтвержден наличием аутоантител к различным структурам р-клеток. Полученные данные обосновывают необходимость иммуногенетического обследования пациентов с СД, развившимся после 30 лет, поскольку своевременное диагностирование аутоиммунного диабета и своевременное назначение инсулинотерапии будет влиять на развитие поздних осложнений СД.
Таблица 3
frj ■t-UHLi -1 “I.ILLiTiE-!±Li.L> ШІ1І:! J-iLU.tL-'.U■J.l-.'yJ.:.Г■ ЛК ч ^ЛРЛИ ■ Li i И 1 і I 11.
DRB1 % DQA1 % DQB1 %
HLA - аллели высокого риска 03 30,4 0501 37,5 0201 37,5
04 21,4 0301 21,4 0302 12,5
HLA - аллели и протекторные 15 3,6 0102 7,1 0602 17,8
11 7,1 0501 37,5 0301 14,3
999
5
і
Выводы : . .
1. Определена гетерогенность сахарного диабета, развивающегося у взрослых пациентов: СД 2 типа диагностирован в 24,3% случаев, LADA - в 75,7%
2. При LADA ICA выявлены у 70% больных, IAA - у 35,5%, антитела к GAD- у 25%.
3. Аутоантитела к (3-клеткам выявлялись чаще у больных с DR В1-03.
4. Для больных с поздним аутоиммунным началом ИЗСД характерно не наличие “классических” гаплотипов высокого риска развития СД 1 типа, а отдельных аллелей; DQ А1 0501/0301 встречались у 58,9 % пациентов, DQ В1 0201/0302- у 50%. Нали-
чие отдельных аллелей может объяснять медле прогрессирование заболевания и развитие е зрелом возрасте.
Литература |
jl. Groop L.C., Bottazzo C.F., Doniach G.//Diabetes.l 986.,Vol. 35,P ! 241.
'2. Leslie R.D.G.//Diabetologia, Nutrition & Metabolism. 1 996., Vol. 5 ' 6.,P. 319-324.
3. Roll U., Ziegier A.-G.//Exp Clin Endocrinol Diabetes.-1997. Vol. 1
P. 1-14. ;
4. SeisslerJ. Et a/.//Diabetologia. 1998., Vol. 41., P.891 -897. :
5. ZimmetP.//Classifying Diabetes Mellitus. 1996.,P.7-10.
