CC BY
36
АРАКЕЛОВ С.Э., КАТЦ И.П., ПАВЛОВА Е.А., ОРДИЯНЦ И.М.
Российский университет дружбы народов, г. Москва
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ДИСПЛАЗИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
Работа посвящена изучению генетических и иммунологических аспектов доброкачественных дисплазий молочных желёз, в частности, аллельного распределения гена GPIIIa, контролирующего синтез интегринов; уровня продукции эмбриотропных аутоантител, отражающего не только состояние иммунной системы, но и нарушения гормонального статуса. На основе сопоставления результатов генетического исследования и состояния иммунной системы предпринята попытка раскрыть механизм возникновения доброкачественных дисплазий молочных желёз.
Ключевые слова: доброкачественная дисплазия молочных желез; интегрины; ген GPIII.
ARAKELOV S.E., KATC I.P., PAVLOVA E.A., ORDIYANC I.M.
Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow
GENETIC AND IMMUNOLOGIC DETERMINANTS OF BREAST DISORDERS
The research shows immune and genetic aspects of breast disorders. Study of mechanisms of regulation of cell proliferation, differentiation and transformation, including integrin proteins, is an important problem in pathogenesis of benign breast disease. We performed an original study to evaluate relationship between gene GPIIIa variations (and the same called integrin) and the presence of benign breast disease.
Key words: benign mammary dysplasia; integrins; gene GPIIIa.
В настоящее время отмечается повышенный интерес к изучению различных аспектов развития патологии молочных желез, обусловленный ростом частоты доброкачественных и злокачественных заболеваний данной локализации [1-3]. Несмотря на то, что дисгормональная природа заболеваний молочных желез не вызывает сомнений [4-6], данные мировой литературы о патогенезе различны: нарушения процессов апоптоза, дисбаланс иммунной системы, состояние рецепторного аппарата [2, 7-12].
Изучение генов, кодирующих различные семейства интегриновых рецепторов и их взаимос-
Корреспонденцию адресовать:
ОРДИЯНЦ Ирина Михайловна,
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8,
РУДН, Медицинский факультет.
Тел: +7-926-800-5036. E-mail: ordiyantc@mail.ru
вязь с развитием заболеваний органов репродуктивной системы, представляются нам особенно перспективными для выявления инициальных механизмов возникновения диспластических процессов молочных желез.
Данные, указывающие на влияние изменения иммунореактивности организма в возникновении доброкачественных дисплазий молочных желез (ДДМЖ), отсутствуют. В связи с этим, исследование иммунного статуса методом определения уровня эмбриотропных аутоантител, а также возможность влияния нарушений иммунного статуса на возникновение ДДМЖ, обуславливают актуальность работы.
Цель исследования — оценить состояние иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител, женщин с доброкачественной дисплазией молочных желез, а также ее зависимость от аллельной принадлежности по гену GPШa.
ОБЪЕМ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
На базе маммологического кабинета при гинекологическом отделении ГКБ № 12 г. Москвы проведено обследование 119 пациенток, обратившихся по поводу заболеваний молочных желез. В зависимости от формы заболевания обследуемые были разделены по разным группам. В I группу вошли 36 женщин без заболеваний молочных желез и составили группу контроля, во II группу
— 43 больных с диффузной формой ДДМЖ, в III группу — 40 пациенток с узловой формой ДДМЖ. Средний возраст больных составил 41,2 ± 9,0 лет.
Клиническое обследование включало в себя, наряду с общепринятыми методами, физикальное и ультразвуковое исследование молочных желез, допплерографию с цветовым допплеровским картированием, рентгеномаммографию, гормональное исследование, цитологическое и морфологическое исследование биоптатов, исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена GP-IIIa, изучения сывороточной иммунореактивности.
Исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена GPIIIa проводилось методом полимеразной цепной реакции. Ген GPIIIa кодирует образование специфических интегрино-вых рецепторов, отвечающих за межклеточные контакты и сосудистые нарушения на клеточном уровне. Ген гликопротеина GPIIIa имеет две аллельные формы — PLAI и PLAII, соответственно каждая женщина может быть гомозиготной по одной из них или гетерозиготной.
С целью изучения сывороточной иммунореактивности, отражающей количество и афин-ность некоторых видов естественных эмбрио-тропных аутоантител (эаАТ) был применен метод «ЭЛИ-П-Тест». Результаты определения уровней аутоантител к белкам ОБМ, S100, АСВР 14/18 и
МР65 в образцах сыворотки обследуемых выражались в процентах от уровня реакции контрольной сыворотки (эталона) с указанными белками и, в зависимости от результата анализа, исследуемые сыворотки относили к соответствующей классификационной группе. Чем выше номер группы, тем более выражены изменения в системе эаАТ.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам определения иммунореактивности все пациентки были разделены на 3 группы: гипореактивные, нормореактивные и гиперреак-тивные. Нарушения в иммунологическом статусе были выявлены у подавляющего числа пациенток.
Было выявлено, что 79 % пациенток с диффузной формой ДДМЖ и 70 % с узловой формой были гипореактивными, и только у 9 % пациенток с диффузной формой ДДМЖ продукция эм-бриотропных аутоантител соответствовала норме, среди пациенток с узловой формой ДДМЖ 12 % оказались нормореактивными. Наиболее характерными были сочетанные изменения в содержании антител к белкам ОБМ, АСВР 14/18 и S-100. Содержание антител к белку ОБМ было снижено в 82 % случаев, т.е. у всех гипореак-тивных пациенток. Диапазон значений уровня реакций с данным белком составил от 35 % до 70 %. Проведенное нами изучение иммунного статуса показало, что стойкие изменения со стороны иммунной системы могут выступать в качестве интегрального показателя неблагополучия, вне зависимости от причины его вызвавшего, что, в свою очередь, может оказывать влияние на возникновение доброкачественных дисплазий молочных желез.
С целью выяснения механизмов наследственной детерминированности ДДМЖ для настоящего исследования был выбран ген GPIIIa,
Сведения об авторах:
АРАКЕЛОВ Сергей Эрнестович, докторант, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, РУДН, г. Москва, Россия.
КАТЦ Ирина Петровна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, РУДН, г. Москва, Россия.
ПАВЛОВА Е.А., аспирант, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, РУДН, г. Москва, Россия. ОРДИЯНЦ Ирина Михайловна, доктор мед. наук, профессор, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет РУДН, г. Москва, Россия. E-mail: ordiyantc@mail.ru
Information about authors:
ARAKELOV Sergey Ernestovich, doctoral candidate, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia.
KATC Irina Petrovna, postgraduate student, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia.
PAVLOVA E.A., postgraduate student, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia.
ORDIYANC Irina Michailovna, doctor of medical sciences, professor, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia. E-mail: ordiyantc@mail.ru
который контролирует синтез Ь3 субъединицы интегриновых рецепторов. Проведенный генетический анализ показал, что подавляющее большинство пациенток с наличием заболевания молочных желез (99 %) являлись гомозиготами по аллелю PLAI. Согласно современным мировым данным, среднепопуляционная частота носи-тельства аллеля PLAII гена GPIIIa составляет 14,5 %. В нашем же исследовании она составила в группе контроля 27,7 %; в группе с диффузной формой ДДМЖ — 5,1 % (все гетерозиготы). В генотипе пациенток с узловой формой ДДМЖ присутствовала одна аллельная форма — PLAI гена GPIIIa. В среднем во всех группах с наличием заболевания молочных желез частота носительства аллеля PLAII гена GPIIIa составила 2,5 %, что в 5,8 раз меньше, чем в среднем в популяции. Таким образом, можно предположить, что носительство аллеля PLАIАI может являться одним из генетических факторов риска нарушения контроля над делением клеток эпителия молочных желез у его носителей. Это, в свою очередь, может способствовать развитию различных форм гиперпластических болезней молочных желез.
ВЫВОДЫ:
Частота встречаемости различных генотипов гена GPIIIa у пациенток с ДДМЖ, распределенных в зависимости от характера патологического процесса (диффузная и узловая формы), не различается, что свидетельствует о наличии общих патогенетических механизмов возникновения пролиферативных заболеваний молочных желез. Принадлежность женщин к генотипу А!А! по гену GPIIIa является фактором повышенного риска развития доброкачественных заболеваний молочных желез. У подавляющего большинства женщин с ДДМЖ имеет место гипореактивное состояние иммунной системы, определяемое по содержанию эмбриотропных аутоантител. Сочетание гипореактивности организма с гомозигот-ностью по аллелю PL-А! гена GP-IIIa является прогностически значимым маркером ДДМЖ. Использование в комплексном клинико-лабораторном скрининге генетических и иммунологических исследований может быть применено для выделения групп риска по развитию ДДМЖ, а
также для доклинической их диагностики и определения дальнейшей тактики лечения женщин с пролиферативными заболеваниями молочных желез.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Гинекология: национ. руков. /под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. - М., 2009.
2. Нерешенные проблемы терапии сочетанных доброкачественных новообразований гормонально зависимых органов /Манухин И.Б., Тихомиров А.Л., Крамар В.А. и др. //РМЖ. - 2010. - Т. 8, № 4. - С. 176-179.
3. Молочные железы и гинекологические болезни /под ред. В.Е. Радзинского. - М., 2010.
4. Коган, И.Ю. Гиперпластические процессы в молочных железах у женщин: патогенез, диагностика, прогнозирование течения /И.Ю. Коган: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - СПб., 2008.
5. Mammographic density and breast cancer risk: the role of the fat surrounding the fibroglandular tissue /Lokate et al. //Breast Cancer Research. - 2011. - N 13. - Р. 103111.
6. Valerie, A.Mc. Cormack et al. Sex steroids, growth factors and mammographic density: a cross-sectional study of UK postmenopausal Caucasian and Afro-Caribbean women /Valerie A.Mc. //Breast Cancer Research. - 2009. - N 11.
- Р. 38-48.
7. Беляева, Л.Е. Гинекологическая эндокринология: патофизиологические основы /Беляева Л.Е., Шебеко В.И.
- М., 2009.
8. Овсянникова, Т.В. Возможности терапии дисгормо-нальной патологии молочных желез, сочетающейся с гинекологическими заболеваниями /Овсянникова Т.В. //РМЖ. - 2009. - Т. 17, № 16. - С. 1018-1021.
9. Тагиева, Т.Т. Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез в практике гинеколога /Т.Т. Тагиева: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2009.
10.Breast-tissue composition and other risk factors for breast cancer in young women: a cross-sectional study /Boyd N., Martin L., Chavez S. et al. //Lancet. Oncol. - 2009. - N 10.
- Р. 569-580.
11.A moderate elevation of circulating levels of IGF-I does not alter ErbB2 induced mammary tumorigenesis /Dearth et al. //BMC Cancer. - 2011. - N 11. - Р. 377-387.
12. Mamographic density, estrogen receptor status and other breast cancer tumor characteristics /Ding J., Warren R., Girling A. et al. //Breast. - 2010. - N 16. - Р. 279289.
