CC BY
35
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2021-4251
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Генетические и эпигенетические факторы, регулирующие экспрессию и функционирование рецептора витамина D у больных ишемической болезнью сердца
Ионова Ж. И., Сергеева Е. Г., Беркович О. А.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается главной причиной смерти и инвалидизации в развитых странах. При помощи традиционных факторов риска (ФР) ИБС возможно предсказать вероятность развития острых коронарных событий не более, чем в 50% случаев, поэтому изучение влияния генетических и эпигенетических факторов на развитие ИБС крайне актуально. Исследования последних лет показали, что дефицит витамина D — новый ФР развития атеросклероза и иммунного воспаления. Витамин D реализует протективные эффекты в отношении иммунного воспаления через рецепторы в стенке сосудов. Единичный нуклеотидный полиморфизм гена рецептора витамина D ^В) является потенциальным ФР ИБС, связанным с низким уровнем витамина D. Экспрессия VDR коррелирует с экспрессией провос-палительных цитокинов и регулируется микроРНК — микроРНК-125а-5р, микроРНК-125Ь-5р, микроРНК-214-3р и микроРНК-21. Эти микроРНК регулируют действие, синтез и метаболизм витамина D и сами могут подвергаться влиянию сигналов VDR благодаря механизмам динамической обратной связи, что может приводить к дестабилизации мРНК и к ингиби-ции трансляции. Данный обзор литературы освещает влияние единичного нуклеотидного полиморфизма гена VDR и микроРНК на патогенетические механизмы ИБС.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, рецептор витамина D, витамин D, полиморфизм генов, цитокины, микроРНК.
Отношения и деятельность: нет.
ФГБУ Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия.
Ионова Ж. И.* — к.м.н., ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ORCID: 0000-0001-5795-4006, Сергеева Е. Г — д.м.н., профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ORCID: 0000-0003-2505-5035, Беркович О. А. — д.м.н., профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, зав. лабораторией ишемической болезни сердца НИИ Сердечно-сосудистых заболеваний научно-клинического исследовательского центра, ORCID: 0000-0002-5358-5968.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, мРНК — матриксная рибонуклеиновая кислота, РНК — рибонуклеиновая кислота, СД — сахарный диабет, ССЗ — сердечнососудистое заболевание, ФР — фактор риска, VDR — рецептор витамина D, NF-kB — ядерный фактор каппа-бета.
Рукопись получена 22.12.2020 Рецензия получена 13.01.2021 Принята к публикации 04.02.2021
Для цитирования: Ионова Ж. И., Сергеева Е. Г., Беркович О. А. Генетические и эпигенетические факторы, регулирующие экспрессию и функционирование рецептора витамина D у больных ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2021;26^1):4251. doi:10.15829/1560-4071-2021-4251
Genetic and epigenetic factors regulating the expression and function of the vitamin D receptor in patients with coronary artery disease
Ionova Zh. I., Sergeeva E. G., Berkovich O. A.
Coronary artery disease (CAD) remains the leading cause of death and disability in developed countries. Using traditional risk factors for CAD, it is possible to predict the likelihood of acute coronary events in no more than 50% of cases. Therefore, the study of influence of genetic and epigenetic factors on the development of CAD is extremely important. Research in recent years has shown that vitamin D deficiency is a new risk factor for atherosclerosis and immune inflammation. Vitamin D implements protective effects against immune inflammation through receptors in the vascular wall. A single nucleotide polymorphism of the vitamin D receptor (VDR) gene is a potential risk factor for CAD associated with low vitamin D levels. VDR expression correlates with the expression of pro-inflammatory cytokines and is regulated by microRNAs — microRNA-125a-5p, microRNA-125b-5p, microRNA-214-3p and microRNA-21 These microRNAs regulate the action, synthesis and metabolism of vitamin D and can themselves be influenced by VDR signals through dynamic feedback, which can lead to destabilization of mRNA and inhibition of translation. This literature review highlights the effect of a single nucleotide polymorphism of the VDR gene and microRNA on the pathogenetic mechanisms of CAD.
Keywords: coronary artery disease, myocardial infarction, vitamin D receptor, vitamin D, gene polymorphism, cytokines, microRNA.
Relationships and Activities: none.
First Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russia.
Ionova Zh. I.* ORCID: 0000-0001-5795-4006, Sergeeva E. G. ORCID: 0000-00032505-5035, Berkovich O.A. ORCID: 0000-0002-5358-5968.
'Corresponding author: [email protected]
Received: 22.12.2020 Revision Received: 13.01.2021 Accepted: 04.02.2021
For citation: Ionova Zh. I., Sergeeva E. G., Berkovich O. A. Genetic and epigenetic factors regulating the expression and function of the vitamin D receptor in patients with coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2021 ;26(S1 ):4251. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4251
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет наиболее распространенное сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) и является основной причиной инвалидизации и смертности во всем мире, включая лиц трудоспособного возраста [1, 2]. Это сложное, мультифакторное и полигенное заболевание, в основе патогенеза которого лежит взаимодействие между генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды [2].
В работах последних лет показано, что традиционные факторы риска (ФР), включая диетические погрешности, ожирение, сахарный диабет (СД), гипертоническую болезнь, дислипидемию, курение и злоупотребление алкоголем, позволяют прогнозировать риск сердечно-сосудистых событий и осложнений только в 50% случаев [3]. Поэтому крайне актуально исследование новых ФР ИБС, в особенности генетических и эпигенетических [4].
Рядом авторов установлено, что генетический скрининг позволит у 12% пациентов переквалифицировать риск развития ССЗ со среднего на высокий, в связи с чем разработана шкала мультилокус-ного генетического риска развития заболеваний и их осложнений [5].
Во избежание "потерянной" наследственной предрасположенности к ССЗ, характерной для полигенных заболеваний, помимо генетических факторов, влияющих на риск ИБС, важную роль играет изучение и оценка эпигенетических факторов, ассоциированных с атерогенезом, прежде всего роли микроРНК, представляющих собой малые некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов на транскрипционном или посттранскрипционном уровнях [6].
Результатами исследований последних лет показано, что витамин Б является не только важней -шим регулятором кальциево-фосфорного обмена, но и играет важную роль в механизмах иммунного воспаления в сосудистой стенке, в патогенезе атеро-склеротических изменений [7] и в канцерогенезе [8].
Как в эпидемиологических, так и в лабораторных исследованиях показано положительное влияние витамина Б на функциональное состояние сердечнососудистой системы [7, 9].
Рецептор витамина Б
Рецептор витамина Б (УБЯ) относится к стероидным гормонам. Он необходим для осуществления функций своего лиганда — витамина Б, являясь важным регулятором патогенетического пути витамина Б, поскольку УБЯ вовлечен в конверсию сывороточного 25-гидроксивитамина Б в активный 1,25-ди-гидроксивитамин Б [10].
УОЯ состоит из 427 аминокислот и имеет 2 основных функционально значимых домена: К-концевой домен, при помощи которого ядерный рецептор присоединяется к ДНК, и С-концевой домен, не-
обходимый для соединения с лигандом. Известно, что УОЯ принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов — транскрипционных факторов, которые регулируют экспрессию большого количества генов. Ядерные рецепторы после связывания с лигандами активируются и соединяются в ядре клетки с участками ДНК, локализованными в промоторном регионе таргентных генов [11].
УОЯ в человеческом организме выявлен во многих органах и тканях: гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиоциты, клетки иммунной системы, почки, кишечник, кости, паращитовидные железы. Повсеместное распространение УБЯ отражает его плейотропную биологическую активность [10].
УОЯ является регулятором экспрессии целого ряда генов, участвующих в атерогенезе. Наличие УОЯ в клетках гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток в сочетании со способностью сосудистых тканей активировать витамин Б указывает на роль, которую витамин Б может играть в нормальной физиологии сосудов, и его значение в профилактике ИБС. Это подтверждается результатами исследования УакИета Р, й а1. на лабораторных мышах: гладкомы-шечные клетки сосудов мышей с нокаутированным геном активнее продуцировали катепсин Б, представляющий из себя фермент с ренин-подобной активностью, и ангиотензин II [12].
В лабораторном исследовании Уао Т, й а1. показана протективная роль витамина Б при смоделированном текущем инфаркте миокарда (ИМ): при стимуляции УРЯ его лигандами улучшалась сократительная функция сердца и уменьшалась зона ИМ за счёт улучшения функционирования митохондрий, уменьшения повреждений эндоплазматического ретикулума и ин-гибиции апоптоза кардиомиоцитов [13].
Установлено, что УОК оказывает влияние на механизмы стабилизации атеросклеротической бляшки за счёт подавления процессов неоангиогенеза, который, как известно, предрасполагает к разрыву нестабильной атеросклеротической бляшки. УБЯ, связываясь с лигандом, подавляет ангиогенез посредством ингибиции продукции сосудистого эндотелиального фактора роста. Кроме этого, витамин Б через УБЯ в культурах эндотелиальных клеток снижает экспрессию адгезивной молекулы тромбоцитов (СБ62р) [14].
Показано, что витамин Б снижает экспрессию эн-дотелина, тканевого фактора и эпидермального фактора роста гладкомышечными клетками, которые имеют УБЯ на своей поверхности. Это препятствует миграции гладкомышечных клеток и замедляет рост атеросклеротической бляшки [15].
Полиморфизм гена №Я
В исследованиях последних лет установлено, что единичный нуклеотидный полиморфизм гена является потенциальным ФР ИБС, связанным с низким
уровнем витамина D, но точные механизмы, лежащие в основе влияния полиморфных вариантов гена VDR на патогенез ИБС, до конца не изучены [16, 17].
Ген VDR был открыт Baker AR, et al. в 1988 году [18]. Этот ген расположен в хромосоме 12 (12q12-14) и включает в себя по меньшей мере 5 промотерных регионов, генерирующих несколько тканево-специфичных транскрипций, 8 экзонов, кодирующих белок, и 6 не-транслируемых экзонов с альтернативным сплайсингом [19]. Ген VDR имеет вес 100 тыс. пар оснований.
В настоящее время обнаружено >470 типов единичного нуклеотидного полиморфизма гена VDR, среди них 4 полиморфизма FokI (rs 10735810), BsmI (rs1544410), ApaI (rs7975232) и TaqI (rs731236) были тщательно изучены на предмет их влияния на различные физиологические и патологические фенотипы, такие как рак, СД, болезнь Паркинсона, ИМ и ИБС [19-21].
Полиморфные варианты гена VDR могут потенциально влиять на экспрессию VDR и стабильность мРНК VDR [7].
FokI полиморфизм гена VDR локализуется во втором экзоне пятого кодона [22] и характеризуется заменой тимина на цитозин в инициирующем кодо-не ATG^ACG. Среди множества различных видов полиморфизма гена VDR данный полиморфизм является единственным не связанным с другими полиморфизмами гена VDR, а также единственным полиморфизмом, который приводит к двум различным белковым продуктам VDR [23].
Минорная f (Т) аллель данного гена кодирует протеин полной длины из 427 аминокислот, при этом инициация трансляции возникает на первом ATG сайте, в то время как у носителей F (С) аллеля трансляция начинается со второго стартового кодона ATG во втором экзоне. Таким образом, F (С) аллель кодирует укороченный на 3 аминокислоты протеин, который в 1,7 раз эффективнее длинного для трансактивации генов-мишеней за счет более активной транскрипции [7]. Следовательно, FF генотип гена VDR может играть существенную роль в развитие ИБС косвенно через развитие дефицита витамина Д [7].
Эти данные подтверждены также анализом 20 клеточных линий фибробластов, в котором было выявлено, что укороченный протеин, кодируемый F аллелью, активнее взаимодействует с транскрипционным фактором за счёт особых генетических эффектов в зоне промотера таргетных генов. Таким образом, некоторые промотерные участки таргетных генов для VDR чувствительны к этим зависимым от генотипа различиям в активности [8].
Результаты исследований связи FokI полиморфизма гена VDR и ИБС противоречивы. He l, Wang M [16] показали связь между FokI полиморфизмом гена VDR и ИБС в китайской популяции, но при этом Pan XM, et al. [22] при исследовании, проведенном также в китайской популяции, подобной связи не обнаружили. Это может
быть объяснено небольшим объемом выборок обследованных. 8Иапкег I, е! а1. при исследовании в индийской популяции также не выявили ассоциации между Бок1 полиморфизмом гена УБЯ и ИБС [23]. Возможно, это связано с особенностями распределения полиморфных вариантов гена УБЯ в различных популяциях.
Результаты исследований Hossein-Nezhad А, е! а1. показали, что дефицит витамина Б встречается реже у пациентов с ББ генотипом гена УБК, что подразумевает защитную роль Б аллеля в развитии ИБС [9].
Эти данные подтверждаются результатами мета-анализа Ьи е! а1., проведенного в 2016г. Авторы показали, что у носителей ББ генотипа гена УБК отмечалось снижение риска ИБС на 19% [7].
Тад1, Ара1 и В$ш1 полиморфизмы гена УБЯ взаимосвязаны и локализуются между восьмым и девятым экзонами в 3-концевом регионе гена УБК, содержащем микросателлитные последовательности разной длины — короткой (8) и длинной (Ь), что может оказывать влияние на трансляционную активность и стабильность мРНК УБЯ [16].
Выделяют 3 основных гаплотипа гена УБК с различной активностью [16]:
1) ЬаТ гаплотип — выявляется у 48% популяции;
2) ВА! гаплотип — встречается в 40% случаев;
3) ЬА! гаплотип — встречается существенно реже.
Не было выявлено различий между гаплотипами
в отношении регуляции стабильности матриксной РНК. Выявлена лишь тенденция для ВА! гаплоти-па к экспрессии более высоких уровней матриксной РНК в моноцитах по сравнению с уровнем экспрессии у носителей ЬаТ гаплотипа [16].
По результатам проспективного исследования DIABHYCAR установлено, что ЬА! гаплотип гена УБЯ (ААС) был связан с повышенным риском ИБС у пациентов с диабетом 2 типа. Этот эффект был не зависимым от влияния других известных ФР ССЗ [24].
Ввт1 и Ара1 полиморфизмы гена УБЯ контролируют экспрессию белков за счет регуляции стабильности матриксной РНК и локализуются в 8 интроне 3-регуляторного региона. Это наиболее характерно для рецепторов стероидных гормонов, которые содержат большие регуляторные регионы. У пациентов — носителей ВВ и ВЬ генотипов гена УБК отмечалась более высокая распространенность артериальной гипертонии. Была отмечена связь ЬЬ/Аа генотипа с ишемическим инсультом [25].
В арабской популяции Б1-ВагЬагу АМ, е! а1. обнаружили связь ЬЬ генотипа гена УБК и атероскле-ротического поражения сосудов [26], в то время как A1-Ghamdi А8, е! а1. [27] сообщили об отсутствии связи данного генотипа с ИБС в Саудовской Аравии. Небольшое количество обследованных пациентов может частично объяснить противоречивые результаты.
При стратифицированном анализе В$т1 полиморфизма гена УБК по этническому признаку было вы-
явлено повышение риска ИБС в европейской популяции у носителей b (A) аллеля на 23% по сравнению с носителями B (G) аллеля. При этом у носителей bb (АА) и Bb (AG) генотипов риск ИБС был на 56% и 20% выше, чем у носителей BB (GG) генотипа [28].
В азиатской популяции не выявлено ассоциации BsmI полиморфизма VDR с риском ИБС. Это может быть связано с тем, что аллели данного полиморфизма расположены между 8-ым интроном и 9-ым экзо-ном гена VDR, который имеет несбалансированное сцепление в различных этнических группах [28].
ApaI полиморфизм гена VDR влияет на стабильность матриксной РНК [29]. Поскольку VDR играет важную роль в передаче сигналов витамина D, можно предположить, что ApaI полиморфизм гена VDR также может влиять на риск ИБС либо за счет изменения чувствительности рецептора к лигандам, либо за счет ген-генных взаимодействий или влияний окружающей среды на гены.
Носительство Aa (CA) генотипа гена VDR ассоциировалось со снижением риска ИБС у больных СД 2 типа, и, вероятно, данный генотип может быть связан с низким риском ИБС, но для подтверждения этого требуется проведение более крупных исследований [24].
TaqI полиморфизм гена VDR был описан в 1994г [28]. Он обусловлен заменой тимина на цитозин в 352 кодоне. Это приводит к замене кодона AUU (изолейцин) на AUG (метионин) [10]. По результатам метаанализа, tt генотип связан с повышенным риском ИБС в диапазоне от 14% до 27% в различных исследованиях [30].
Результаты исследований связи полиморфизма гена VDR и ИБС противоречивы. Так, например, результаты метаанализа, проведенного Alizadeh S, et al., не показали связи FokI, BsmI, ApaI и TaqI полиморфизмов гена VDR с риском ИБС [30], что может быть связано с различной встречаемостью вышеуказанных генотипов в различных этнических и расовых группах. Например, встречаемость f аллеля (FokI полиморфизм) гена VDR была реже среди африканцев, чем среди азиатов, тогда как В аллель BsmI полиморфизма гена VDR имеет более низкую встречаемость у азиатов, чем у европейцев и африканцев [16]. В литературе практически отсутствуют исследования, посвященные встречаемости FokI, BsmI, ApaI и TaqI полиморфизмов гена VDR и их связи с риском ИБС и особенностями её клинического течения в СевероЗападном регионе Российской Федерации.
Prabhakar P, et al. в своем исследовании не установили связи между носительством различных генотипов ApaI и TaqI полиморфизма гена VDR и развитием ишемического инсульта. У обследованных — носителей ff генотипа гена VDR, риск ишемического инсульта повышался в 2,97 раз, у носителей Ff генотипа — в 1,52 раза. Гомозиготное носительство f ал-
лея гена УБЯ ассоциировалось с повышением уровня общего холестерина. Носительство ЬЬ генотипа гена УБК повышало риск ишемического инсульта в 1,76 раз. Кроме этого, авторами установлено, что лица с дефицитом витамина D (при его уровне в плазме крови <20 мг/мл) также имеют повышенный риск возникновения ишемического инсульта [31].
TaqI, ApaI и BsmI полиморфизмы гена УБЯ могут влиять на экспрессию мРНК VDR и способствовать снижению уровня витамина D у пациентов с ИБС. Хотя генетические факторы вносят существенный вклад в изменчивость циркулирующих уровней витамина D, при этом наследуемость оценивается в 30-40% [28]. Несбалансированность связей наблюдалась только в данных трех полиморфизмах гена УБК, и они находились в одном гаплоидном домене с 3-регуляторным доменом. Гаплоидный домен включает 4-9 экзонов и 3-регуляторный домен, что связано с регуляцией экспрессии генов, особенно с регуляцией стабильности мРНК.
По-видимому, у носителей прогностически неблагоприятных генотипов гена УБК также отмечается сниженная способность к ингибиции сигнального пути КБ-кВ. КБ-кВ, в свою очередь, пролонгирует активацию макрофагов и повышает экспрессию адгезивных молекул на эндотелиоцитах, тем самым поддерживая развитие и прогрессирование атеро-склеротического поражения сосудов [32].
Эпигенетические механизмы регуляции рецептора витамина О
Результаты исследований последних лет показали, что функционирование 80% генома заключается в эпигенетической регуляции экспрессии генов, кодирующих протеины. МикроРНК представляют собой малые некодирующие РНК, которые являются важнейшими регуляторами экспрессии генов на транс -крипционном и посттранскрипционном уровнях. МикроРНК — это одноцепочечные молекулы-регуляторы 30% всех генов. Они имеют специфическую, напоминающую шпильку, структуру, длину от 19 до 24 нуклеотидов, которые образуются из более длинных РНК-предшественников [6]. МикроРНК подавляют экспрессию генов, кодирующих протеины на стадии постранскрипции за счёт неполной гибридизации с 3-регуляторной нетранслируемой областью мРНК, которая имеет комплементарные сайты.
МикроРНК представляют из себя эффективные посттранскрипционные регуляторы генной экспрессии [6]. Они управляют сложными посттранскрипционными регулярными сетями, необходимыми для регуляции экспрессии генов. Таким образом, микроРНК необходимы для тонкой транскрипционной регуляции экспрессии генов, но они также могут играть различные роли в пролиферации, дифференцировке и функционировании определенных типов клеток.
В организме человека в настоящее время выявлено 1 тыс. микроРНК, 50 из которых, вероятно, связаны с риском ССЗ [29].
МикроРНК, как и цитокины, образуют взаимосвязанную регуляторную систему, которая контролирует апоптоз, пролиферацию, дифференцировку тканей. МикроРНК играют важную роль в нормальной физиологии организма, облегчая экспрессию генов в сложных тканевых системах, но и имеют значение в развитии патологических состояний, включая дисфункцию эндотелия, формирование с последующим разрывом атеросклеротической бляшки [33, 34]. Некоторые микроРНК рассматривают как возможные диагностические маркеры ИБС [6, 34].
Экспрессионная активность гена УБК может модулироваться как самим витамином D, так и другими факторами, играющими важную роль в эпигенетических модификациях, такими как микроРНК [35].
Регуляторные сети микроРНК особенно важны для сигнальных молекул, к которым относится витамин D, оказывающих плейотропное действие на различные органы и ткани организма. В недавних исследованиях показана роль 1,25(ОН^ в эпигенетической регуляции генов, особенно в качестве модулятора функции микроРНК [36].
Показано, что экспрессия VDR коррелирует с экспрессией таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1, 6 и 8, и может регулироваться микроРНК [36]. Авторы объясняют данную корреляцию тем, что микроРНК могут играть решающую роль в связанных с ожирением изменениях экспрессии VDR посредством местного влияния витамина D в развитии локального воспаления в жировой ткани, однако для подтверждения этого наблюдения необходимы дальнейшие исследования [37].
Как уже ранее упоминалось, витамин D подавляет экспрессию проангиогенной микроРНК-155, которая представляет из себя отрицательный регулятор экспрессии супрессора передачи сигналов цитоки-нов, путем ингибирования патогенетического пути ОТ-кВ [35].
Потенциальный сайт связывания микроРНК-125Ь был идентифицирован в 3-нетранслируемой области гена УБЯ человека [38], где локализованы BsmI, Ара1 и TaqI полиморфизмы гена УБК, которые потенциально могут оказывать влияние на взаимодействие микроРНК-125Ь и гена УБК. В исследовании на культуре клеток МСБ-7 (эпителиоподобная клеточная линия, полученная из инвазивной аденокарциномы протоков молочной железы человека) установлено, что повышенная экспрессия микроРНК-125Ь сопровождалась снижением уровня эндогенного белка VDR на 40% [38].
Экспрессия VDR в висцеральной жировой ткани у пациентов с ожирением отрицательно коррелировала с уровнями микроРНК-125а-5р, микроРНК-125Ь-5р и микроРНК-214-3р [36].
Сайт связывания микроРНК-21 также расположен в 3-регуляторном домене гена VDR [38] и, как и в случае с микроРНК-125b, потенциально может подвергаться влиянию одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена VDR, локализованных в данной области. МикроРНК-21 экспрессируется в эндотелиоцитах и регулирует их функции. Результаты исследований, посвященных поиску роли данной микроРНК в атерогенезе, противоречивы. Lisse TS, et al. в 2013г установили, что при увеличении экспрессии микроРНК-21 в эндотелио-цитах снижается их миграция и пролиферация, что может свидетельствовать об антиангиогенной функции данной микроРНК. Экспрессия микроРНК-21 существенно повышена в атеросклеротических бляшках и макрофагах [30]. Следовательно, повышенная экспрессия микроРНК-21 может указывать на прогрессирующий рост атеросклеротических бляшек.
МикроРНК взаимодействуют с 3-нетранслируемым регионом таргетной мРНК посредством комплимен-тарности с её последовательностями, и в первую очередь подавляют экспрессию генов, вызывая деградацию или ингибирование трансляции транскриптов посредством частичного комплементарного связывания пар оснований с тремя первичными нетранслируемы-ми или экзонными областями. На функционирование микроРНК также могут повлиять и другие факторы, прежде всего изменения структуры генов — генетические полиморфизмы, амплификация, делеция генов, нарушение процессинга и метилирование [37].
VDR может либо подавлять, либо индуцировать микроРНК посредством двух механизмов:
1) прямой регуляции транскрипции через про-мотерные последовательности гена VDR или гена микроРНК;
2) косвенной регуляции с вовлечением других транскрипционных факторов.
МикроРНК, в свою очередь, могут регулировать действие, синтез и метаболизм витамина D или сами подвергаться влиянию сигналов VDR благодаря механизмам динамической обратной связи, что может приводить к дестабилизации мРНК и/или к ингиби-ции трансляции [30].
Заключение
Таким образом, в последние годы активно исследуется роль генетического полиморфизма гена VDR и микроРНК в развитии ИБС и её осложнений. Результаты исследований связи полиморфизма гена VDR и ИБС противоречивы, что может быть связано с различной встречаемостью вышеуказанных генотипов в различных этнических и расовых группах. В литературе практически отсутствуют исследования, посвященные встречаемости FokI, BsmI, ApaI и TaqI полиморфизмов гена VDR и их связи с риском ИБС и особенностями её клинического течения в СевероЗападном регионе Российской Федерации.
Экспрессия VDR может регулироваться микроРНК-125а-5р, микроРНК-125Ь-5р, микроРНК-214-3р и ми-кроРНК-21 и иметь отрицательную корреляционную связь с уровнем провоспалительных цитокинов, однако для подтверждения этих данных требуется проведение более крупных исследований. В литературе имеются единичные работы, показавшие, что вышеуказанные микроРНК сами могут подвергаться влиянию полиморфных вариантов гена VDR благодаря механизмам
Литература/References
1. Ragino YuI, Kuzminykh NA, Sherbakova NA, et al. Prevalence of coronary heart disease (according to epidemiological criteria) and its association with lipid and non-lipid risk factors in a population aged 25-45 years in Novosibirsk. Russ J Cardiol. 2019;24(6):78-84. (In Russ.) Рагино Ю. И., Кузьминых Н. А., Щербакова Л. В. и др. Распространенность ишемической болезни сердца (по эпидемиологическим критериям) и её ассоциации с липидными и нелипидными факторами риска в популяции 25-45 лет Новосибирска. Российский кардиологический журнал. 2019;24(6):78-84. doi:10.15829/1560-4071-2019-6-78-84.
2. Gilbert K, Malick M, Madingou N, et al. Metabolites derived from omega-3 polyunsaturated fatty acids are important for cardioprotection. Eur J Pharmacol. 2015;769:147-53. doi:10.1016/j.ejphar.2015.11.010.
3. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2020;41:407-77. doi:101093/eurheartj/ehz425.
4. Dogan MV, Grumbach IM, Michaelson JJ, et al. Integrated genetic and epigenetic prediction of coronary heart disease in the Framingham Heart Study. PLoS One Res. 2018;13(1):e0190549. doi:10.1371/journal.pone.0190549.
5. Tikkanen E, Havulinna AS, Palotie А, et al. Genetic risk prediction and a 2-stage risk screening strategy for coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(9):2261-6. doi:10.1161/ATVBAHA.112.301120.
6. Zhang B-K, Lai X, Jia S-J. Epigenetics in atherosclerosis: a clinical perspective. Discov Med. 2015;19(103):73-80.
7. Lu S, Guo S, Hu F, et al. The Associations Between the Polymorphisms of Vitamin D Receptor and Coronary Artery Disease. A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine. 2016;95(21)pe3467. doi:10.1097/MD.0000000000003467.
8. Jeon S-M, Shin E-A. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer. Exp Mol Med. 2018;50(4):20. doi:10.1038/s12276-018-0038-9.
9. Hossein-Nezhad A, Spira A, Holick MF. Influence of vitamin d status and vitamin d3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. PLoS ONE. 2013;8(3):e58725. doi:10.1371 /journal. pone.0058725.
10. Lin L, Zhang L, Li C, et al. Vitamin D and Vitamin D Receptor: New Insights in the Treatment of Hypertension. Curr Protein Pept Sci. 2019;20(10):984-95. doi:10.2174/1 389203720666190807130504
11. Mazaira GI, Zgajnar NR, Lotufo CM, et al. Nuclear Receptors: A Historical Perspective. Methods Mol Biol. 2019;1966:1-5. doi:10.1007/978-1-4939-9195-2_1.
12. Valcheva P, Cardus A, Panizo S. Lack of vitamin D receptor causes stress-induced premature senescence in vascular smooth muscle cells through enhanced local angiotensin-II signals. Atherosclerosis. 2014;235(2):247-55. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.911.
13. Yao T, Ying X, Zhao Y, et al. Vitamin D receptor activation protects against myocardial reperfusion injury through inhibition of apoptosis and modulation of autophagy. Antioxid Redox Signal. 2015;22;8:633-50. doi:10.1089/ars.2014.5887
14. Tay HM, Yeap WH, Dalan R, et al. Increased monocyte-platelet aggregates and monocyte-endothelial adhesion in healthy individuals with vitamin D deficiency. Faser J. 2020;34(8):11133-42. doi:10.1096/fj.202000822R.
15. Martinez-Moreno JM, Herencia C, Montes de Oca A, et al. Cardiomyocyte-Specific Vitamin D modulates tissue factor and protease-activated receptor 2 expression in vascular smooth muscle cells. FASEB J. 2016;30(3):1367-76. doi:10.1096/fj.15-272872.
16. He L, Wang M. Association of vitamin d receptor-a gene polymorphisms with coronary heart disease in Han Chinese. Int J Clin Exp Med. 2015;8:6224-9.
17. Abu El, Maaty MA, Hassanein SI, Sleem HM, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms (TaqI and ApaI) in relation to 25-hydroxyvitamin D levels and coronary artery disease incidence. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35:391-5. doi:10.3109/10799893.2014. 959593.
18. Baker AR, McDonnell DP, Hughes M. Cloning and expression of full-length cDNA encoding human vitamin D receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;85(10):3294-8. doi:10.1073/ pnas.85.10.3294.
19. Dorsch MP, Nemerovski CW, Ellingrod VL, et al. Vitamin D receptor genetics on extracellular matrix biomarkers and hemodynamics in systolic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(5):439-45. doi:10.1177/1074248413517747.
динамической обратной связи, что может приводить к дестабилизации мРНК и к ингибиции трансляции. Поэтому исследование генетических и эпигенетических факторов, регулирующих экспрессию и функционирование УБЯ, крайне актуально.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
20. Lin C-H, Chen K-H, Chen M-L, et al. Vitamin D receptor genetic variants and Parkinsons disease in a Taiwanese population. Neurobiol Aging. 2014;35(5):1212.e11-3. doi:10.1016/j. neurobiolaging.2013.10.094.
21. Rivera-Leon EA, Palmeros-Sanchez B, Llama-Covarrubias IM, et al. Vitamin-D receptor gene polymorphisms (TaqI and ApaI) and circulating osteocalcin in type 2 diabetic patients and healthy subjects. Endokrynol Pol. 2015;66(4):329-33. doi:10.5603/ EP.2015.0042.
22. Pan XM, Li DR, Yang L, et al. No association between vitamin D receptor polymorphisms and coronary artery disease in a Chinese population. DNA Cell Biol. 2009;28(10):521-5. doi:10.1089/dna.2009.0908.
23. Shanker J, Arvind P, Maitra A, et al. Role of vitamin D levels and vitamin D receptor polymorphisms in relation to coronary artery disease: the Indian atherosclerosis research study. Coronary artery disease. 2011;22(5):324-32. doi: 10.1097/ MCA.0b013e3283472a57.
24. Ferrarezi DAF, Bellili-Munoz N, Dubois-Laforgue D, et al. Allelic variations of the vitamin D receptor (VDR) gene are associated with increased risk of coronary artery disease in type 2 diabetics: The DIABHYCAR prospective study. Diabetes and Metabolism. 2013;39(3):263-70. doi:10.1016/j.diabet.2012.11.004.
25. Shikh EV, Milotova NM. The role of polymorphism of the VDR gene encoding the vitamin D receptor in the pathogenesis of arterial hypertension. Biomedicine. 2009;1:55-67. (In Russ.) Ших Е. В., Милотова Н. М. Роль полиморфизма гена VDR, кодирующего рецептор витамина D, в патогенезе артериальной гипертензии. Биомедицина. 2009;1:55-67.
26. El-Barbary AM, Hussein MS, Rageh EM, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism in rheumatoid arthritis and its association with atherosclerosis. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation. 2015;42:145-52. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2015.12.011.
27. Al-Ghamdi AS, Lyer AP, Gull M, et al. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and cardiovascular disease in saudi population. Indian Journal of Applied Research. 2017;7(5):601-4.
28. Morrison NA, Qi JC, Tokita A, et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature. 1994;367:284-7.
29. Shvangiradze TA, Bondarenko IZ, Troshina EA, et al. MicroRNAs in the diagnosis of cardiovascular diseases associated with type 2 diabetes mellitus and obesity. Therapeutic Archives. 2016;10:87-92. (In Russ.) Швангирадзе Т.А., Бондаренко И. З., Трошина Е. А. и др. МикроРНК в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением. Терапевтический Архив. 2016;10:87-92. doi:10.17116/terarkh201688687-92.
30. Lisse TS, Adams JS, Hewison M. Vitamin D and MicroRNAs in Bone. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2013;23(3):195-214. doi:10.1615/critreveukaryotgeneexpr.2013007147.
31. Prabhakar P, Majumdar V, Kulkarni GB, Christopher R. Genetic variants of vitamin D receptor and susceptibility to ischemic stroke. Biochem Biophys Res Commun. 2015;456(2):631-6. doi:10.1016/j.bbrc.2014.12.007.
32. Huang Z, Zhang Y, Li H, et al. Vitamin D promotes the cisplatin sensitivity of oral squamous cell carcinoma by inhibiting LCN2-modulated NF-kB pathway activation through RPS3. Cell Death and Disease. 2019;10(936). doi:10.1038/s41419-019-2177-x.
33. Nishiguchi T, Imanishi T, Akasaka T. MicroRNAs and cardiovascular diseases. BioMed Res Int. 2015:682857. doi:10.1155/2015/682857.
34. Ishida M, Shimabukuro M, Yagi S, et al. MicroRNA-378 regulates adiponectin expression in adipose tissue: a new plausible mechanism. PLoS One. 2014;9(11):e11537. doi:10.1371/ journal.pone.0111537.
35. Hii CS, Ferrante A. The Non-Genomic Actions of Vitamin D. Nutrients. 2016;8(3):135. doi:10.3390/nu8030135.
36. Jonas MI, Kurylowicz AA, Bartoszewicz Z, et al. Vitamin D Receptor Gene Expression in Adipose Tissue of Obese Individuals Is Regulated by miRNA and Correlates With the Pro-Inflammatory Cytokine Level. Int J Mol Sci. 2019;20(21):5272. doi:10.3390/ijms20215272.
37. Zhou Q, Luo L, Wang X, Li X. Relationship between single nucleotide polymorphisms in the 3UTR of amyloid precursor protein and risk of Alzheimers disease and its mechanism. Biosci Rep. 2019;39(5):BSR20182485. doi:10.1042/BSR20182485.
38. Mohri T, Nakajima M, Takagi S. MicroRNA Regulates Human Vitamin D Receptor. Int J Cancer. 2009;125(6):1328-33. doi:10.1002/ijc.24459.
