CC BY
55Обзоры литературы
© СЕЛИВЁРСТОВ Ю.А., ШАРКОВ А.А., 2021
Селивёрстов Ю.А.1, Шарков А.А.2,3
Генетические фенокопии детского церебрального паралича
1ФГБНУ «Научный центр неврологии», 125367, Москва, Россия;
2ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева»
ФГАОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», 125412, Москва, Россия;
3Медико-генетический центр «Геномед», 115093, Москва, Россия
Детский церебральный паралич (ДЦП) представляет собой гетерогенную группу непрогрессирующих нарушений моторного развития и контроля позы вследствие воздействия различных повреждающих факторов на головной мозг плода или новорождённого. Несмотря на большую изученность факторов риска развития ДЦП, у значительной части пациентов выявить их не удаётся, а нейровизуали-зационные признаки структурного поражения головного мозга могут отсутствовать. В эту категорию могут попадать дети с недиагно-стированными генетически обусловленными заболеваниями, являющимися фенокопиями ДЦП.
В обзоре литературы кратко освещены современные взгляды на этиологическую структуру и патофизиологию ДЦП. Описаны основные нейровизуализационные находки при различных подтипах этой группы нарушений. Рассмотрена роль различных генетических причин в развитии фенокопий ДЦП. Кратко охарактеризованы группы генетически обусловленных заболеваний и ряд отдельных нозологических форм, клиническая картина которых может напоминать ДЦП. Перечислены клинические и нейровизуализационные «красные флаги», выявление которых может быть основанием для исключения генетических заболеваний. Показана роль современных методов генетического тестирования, включая высокопроизводительное секвенирование, в своевременной диагностике генетических фенокопий ДЦП. В обзоре резюмированы общие диагностические подходы при подозрении на генетическую природу синдрома ДЦП. Отмечена важность своевременного выявления генетически обусловленных нарушений, скрывающихся под маской ДЦП, в связи с потенциальным влиянием их на индивидуальный и семейный прогноз, а также на тактику ведения пациента.
Ключевые слова: детский церебральный паралич; фенокопии; генетика ДЦП; обследование; обзор
Для цитирования: Селивёрстов Ю.А., Шарков А.А. Генетические фенокопии детского церебрального паралича. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2021; 2(1): 51-58. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2021-2-1-51-58
Для корреспонденции: Селивёрстов Юрий Александрович, канд. мед. наук, невролог, научный сотрудник ФГБНУ НЦН, 125367, Москва. E-mail: doctor.goody@gmail.com
Участие авторов:
Селивёрстов Ю.А. концепция, написание текста, редактирование текста; Шарков А.А. редактирование текста.
Все соавторы утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи. Благодарность. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 05.03.2021 Принята к печати 12.03.2021 Опубликована 31.03.2021
Yury A. Seliverstov1, Artem A. Sharkov2,3
Genetic phenocopies of cerebral palsy: a review
1 Research Center of Neurology, Moscow, 125367, Russian Federation;
2Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 125412, Russian Federation;
3Genomed Ltd., Moscow, 115093, Russian Federation
Cerebral palsy (CP) represents a heterogeneous group of non-progressive disorders of motor development and posture control, leading to activity limitation due to disturbances in a fetal or infant's developing brain. In CP, motor impairment is often accompanied by disturbances of sensation, cognition, communication, perception, and (or) behavior, and (or) by a seizure disorder. Despite profound knowledge of the CP risk factors, in many patients, the latter cannot be identified, and the neuroimaging features of the brain injury may also be absent. Those patients, at least in part, can include children with undiagnosed genetic phenocopies of the CP.
Literature search was performed using Scopus, Web of Science, PubMed (MEDLINE), and eLibrary databases. In the review, we briefly touch upon the current understanding of CP's risk factors and pathophysiology. Common neuroimaging findings typical for CP subtypes are presented. We then discuss the role of genetic factors that can lead to the development of CP phenocopies, briefly describing their phenotypic subtypes and some of the specific diseases. Clinical and neuroimaging «red flags» that can prompt a diagnostic search for genetic disorders are reviewed. The role of modern genetic testing techniques, including high-throughput sequencing, in diagnosing CP phenocopies is described. We present a general diagnostic approach to suspected genetic CP phenocopies. Early identification of the pediatric population's genetic conditions can affect the individual and family prognosis and the patient's management. Keywords: cerebral palsy; phenocopies; cerebral palsy genetics; workup; review
For citation: Seliverstov Yu.A., Sharkov A.A. Genetic phenocopies of cerebral palsy: a review. Zhurnal imeni L.O. Badalyana (L.O. Badalyan Neurological Journal). (In Russ.) 2021; 2(1): 51-58. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2021-2-1-51-58
For correspondence: Yury A. Seliverstov, MD., Ph.D., neurologist and researcher in the Research Center of Neurology, Moscow, 125367, Russian Federation. E-mail: doctor.goody@gmail.com
Обзоры литературы
Information about the authors:
Seliverstov Yu.A., https://orcid.org/0000-0002-6400-6378 Sharkov A.A., https://orcid.org/0000-0002-0980-2638 Contribution:
Seliverstov Y.A. concept, writing text, editing; Sharkov A.A. editing.
All co-authors integrity of all parts of the manuscript and approval of its final version.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received: March 05, 2021 Accepted: March 12, 2021 Published: March 31, 2021
Введение
Согласно актуальному определению, термин «детский церебральный паралич» (ДЦП) используется для обозначения гетерогенной группы непрогрессирующих нарушений моторного развития и контроля позы, приводящих к ограничению активности и развивающихся вследствие воздействия повреждающих факторов на головной мозг плода или новорождённого. Моторным расстройствам нередко сопутствуют сенсорные, когнитивные, поведенческие, коммуникативные нарушения, а также нарушения восприятия и (или) эпилептические приступы [1]. Моторные расстройства могут включать в себя изолированно или в комбинации мышечную гипотонию, спастичность, парезы или гиперкинезы (чаще всего, дистонию или хорею). ДЦП рассматривается как одна из важных причин инвали-дизации детей, а его распространённость оценивается в 2—3 случая на 1000 живорождённых [2]. У недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1000 г ДЦП встречается чаще [3], однако у доношенных эта группа расстройств тоже может развиваться [4].
В настоящее время формально не существует международного консенсуса относительно верхней границы возраста ребёнка, при котором воздействие повреждающего фактора уже постнатально может привести к ДЦП, однако чаще всего за эту границу принимают возраст 2 года [2, 5].
Клиническая характеристика пациентов с ДЦП включает в себя описание типа двигательных нарушений и, в случае превалирующей спастичности, анатомическое распределение, а также выраженность функциональных ограничений. В зависимости от варианта моторного паттерна выделяют спастический, дискинетический (дистония, хорея, атетоз), атакти-ческий и смешанный типы ДЦП [6]. Согласно Европейской программе активного наблюдения за ДЦП, для характеристики анатомического распределения спастичности, взамен терминов «диплегия», «геми-плегия» и «квадриплегия», предлагается использовать характеристику «односторонний/двусторонний» [7]. Функциональный статус ребёнка чаще всего оценивается при помощи 5-уровневой Системы классификации больших моторных функций [8]. Кроме того, у пациентов с ДЦП нередко применяют специализированную шкалу оценки функции верхних конечно-
стей — Систему классификации мануальных навыков [9]. Данная шкала используется у детей в возрасте 4—18 лет и описывает способность пациента использовать руки для взаимодействия с окружающими предметами в повседневной жизни.
Как следует из определения, ДЦП является собирательным понятием, потенциально объединяющим крайне разнообразные заболевания, этиологию которых не всегда удаётся выяснить. Это составляет большую проблему не только с позиций дальнейшего ведения ребёнка, его прогнозов для жизни и реабилитации, но и для профилактики повторных случаев заболевания в семье.
Классические факторы риска и механизмы
развития ДЦП
В развитых странах факторы риска ДЦП у доношенных детей включают в себя аномалии развития плаценты, дефекты при родовспоможении, низкую массу тела при рождении, аспирацию мекония, экстренное кесарево сечение, родовую асфиксию, неона-тальные судороги, респираторный дистресс-синдром, гликемию, неонатальные инфекции [10]. Такие причины ДЦП, как дефицит йода и резус-конфликт, приведший к ядерной желтухе новорождённых, в большинстве развитых стран довольно редки [2]. При этом, в противоположность распространённому представлению, среди доношенных детей внутриродовая гипоксия обусловливает менее 10% случаев ДЦП [11]. Ещё около 10% приходятся на постнеонатальные причины, включая инфекцию, гипогликемию, инсульт или травму [12]. Подавляющее же большинство случаев ДЦП — около 80% — связано с повреждением головного мозга ещё во внутриутробном периоде.
Действие неблагоприятных факторов (например, инфекция или гипоксия) в раннем гестационном периоде (до 20 нед) может приводить к грубым нарушениям развития головного мозга вследствие влияния на миграцию клеток к своим конечным пунктам. Это, в свою очередь, обусловливает более тяжёлый фенотип ДЦП в виде комбинации спастичности, дистонии, эпилепсии, когнитивных и коммуникативных расстройств [2].
Действие неблагоприятных факторов на гестаци-онном сроке 24—32 нед, как правило, приводит к повреждению перивентрикулярного белого вещества, т.к.
Literature reviews
Обзоры литературы
именно в этот период кровоснабжение перивентрику-лярной области наиболее уязвимо. У недоношенных новорождённых эта область подвержена поражению после внутрижелудочковых кровоизлияний и геморрагических инфарктов в районе прилежащей коры. В паттерне нарушений в таком случае будет превалировать спастичность в ноге (ногах), а при обширном поражении присоединяются оромоторные нарушения (неспособность эффективно использовать рот для того, чтобы говорить, есть, жевать, дуть или издавать определённые звуки) [2].
Действие на головной мозг повреждающих факторов при рождении может приводить к формированию нарушений различной тяжести в зависимости от продолжительности этого воздействия. Ближе к доношенному сроку чаще всего происходит поражение участков с наибольшей метаболической активностью — базаль-ных ядер. Это приводит к формированию дискинети-ческого (дистония или хореоатетоз) фенотипа (нередко двусторонннего). В некоторых случаях кора и когнитивные функции остаются полностью сохранными. Тем не менее после длительной гипоксии может развиваться смешанный моторный паттерн со спастично-стью, дистонией и иными нарушениями, упомянутыми ранее. Кроме того, инсульт, в первую очередь инфаркт, в перинатальном периоде в бассейне средней мозговой артерии вследствие её тромбоза может приводить к одностороннему спастически-дистоническо-му паттерну с превалированием симптомов в руке [2].
Признаки органического повреждения центральной нервной системы впоследствии обнаруживаются при нейровизуализационных исследованиях, в первую очередь, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и рентгеновской компьютерной томографии (КТ). Так, поражение белого вещества выявляется в 19—45% случаев ДЦП, серого вещества — в 14—22%, очаговые сосудистые изменения отмечаются в 10%, мальформа-ции (корковая дисплазия, полимикрогирия, лиссэнце-фалия, пахигирия и пр.) — в 11%; у 4—23% пациентов с ДЦП обнаруживаются иные находки, такие как расширение желудочков, эпидуральные и субдуральные кровоизлияния, крупные врождённые опухоли сосудистых сплетений и др. [13]. При этом для разных вариантов ДЦП характерны свои наиболее часто встречающиеся нейровизуализационные изменения.
При двусторонней спастической диплегии чаще всего выявляется поражение перивентрикулярного белого вещества (лейкомаляция, последствия внутри-желудочкового кровоизлияния) и значительно реже (10-15% случаев) — серого вещества (корковые пара-сагиттальные очаги, диффузные корково-подкорко-вые повреждения) или нарушения развития головного мозга (двусторонняя шизэнцефалия, лиссэнцефалия, полимикрогирия) [14].
В случаях одностороннего спастического ДЦП примерно у 16% пациентов нейровизуализационны-ми находками могут быть пороки развития головного
Literature reviews
мозга (фокальная корковая дисплазия, односторонняя шизэнцефалия), в 36% — перивентрикулярный глиоз или постгеморрагическая порэнцефалия, а в 31% — поражение коры или глубокого серого вещества (преимущественно инфаркты в бассейне средней мозговой артерии) [14].
У пациентов с дискинетическим вариантом ДЦП, по данным разных авторов, чаще всего (21-54% случаев) выявляется поражение глубокого серого вещества (базальные ядра, таламусы) [13, 14].
Наконец, атактический тип ДЦП реже всего сопровождается нейровизуализационными находками (мальформации мозжечка или иные структурные поражения) — по разным оценкам, они обнаруживаются в 39-76% случаев [13, 14].
С точки зрения оценки данных нейровизуализа-ции при ДЦП следует учитывать, что одно и то же явление на разных своих этапах может иметь отличающуюся картину: например, в острой фазе перивен-трикулярная лейкомаляция будет представлена на МРТ гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях от белого вещества, в то время как ре-зидуальные находки могут характеризоваться лишь снижением общего объёма белого вещества, расширением желудочков (за счёт слияния кист) и незначительными неспецифическими субэпендимальными изменениями [15].
Проблема этиологии ДЦП и роль генетических факторов в развитии этого синдрома
Несмотря на то что факторы риска развития ДЦП хорошо изучены, примерно у трети пациентов их не удаётся выявить [16]. При этом нейровизуализа-ционные признаки структурного поражения головного мозга, играющие важную роль при диагностике ДЦП, тоже обнаруживаются не у всех пациентов с этим диагнозом [17, 18]. Обобщённый анализ данных КТ и МРТ 1065 пациентов с ДЦП из Швеции, Германии, Австралии, Канады и США показал, что органические повреждения центральной нервной системы или их последствия выявляются в 86% случаев [13]. В связи с этим исследователями и клиническими неврологами активно изучается этиология случаев криптогенного ДЦП, т.к. в эту категорию могут попадать дети с генетически обусловленными заболеваниями, являющимися фенокопиями этого синдрома.
До недавнего времени считалось, что только 1-2% ДЦП (в основном семейные случаи) были связаны с причинными мутациями [19]. Однако с внедрением методов высокопроизводительного секвенирова-ния («секвенирование нового поколения», «массовое параллельное секвенирование») в клиническую практику выявляемость генетических причин ДЦП значительно увеличилась. По данным нескольких исследований с применением полноэкзомного секве-
Обзоры литературы
нирования (ПЭС) (в том числе ПЭС трио — пробанд и биологические родители), патогенные и вероятно патогенные варианты, имеющие отношение к фенотипу, могут выявляться у 14,0—52,9% пациентов с ДЦП [20—23]. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании когорты 1100 пациентов с дистонией с использованием ПЭС из 56 пациентов с дистони-ческим вариантом ДЦП, у которых отсутствовали очевидные данных в пользу перинатальной травмы головного мозга, у 37 были выявлены моногенные заболевания [24]. В другой работе в ходе ретроспективного анализа данных третичного центра из 47 пациентов с ДЦП, у которых не было обнаружено явных причин для приобретённого поражения центральной нервной системы, в ходе генетического обследования у 23 человек были выявлены моногенные заболевания, при этом в 14 случаях это привело к назначению специфической терапии в связи с выявленными синдромом Леша-Найана, дефицитом тирозингидрокси-лазы, декарбоксилазы L-аминокислот, дигидропте-ридинредуктазы, сепиаптеринредуктазы, пируватде-гидрогеназы и Glut1 [25].
Необходимо также отметить, что выявляемые при нейровизуализации аномалии развития головного мозга, которые традиционно перечисляются среди причин ДЦП, могут быть следствием не только действия неблагоприятных факторов на ранних сроках беременности (например, инфекции или лекарственных препаратов), но и мутаций в широком спектре генов, участвующих в контроле миграции нейронов и формировании коры (более подробно см. [26, 27]).
Фенокопии спастического варианта ДЦП
Под маской спастической формы ДЦП могут протекать:
♦ некоторые типы наследственных спастических па-раплегий (НСП) (в частности НСП 3-го типа дебютирует в младенческом возрасте, прогрессирует крайне медленно, создавая впечатление о стабильном течении [28]);
• заболевания вследствие мутаций в гене PLP1: дебютируют в течение первых лет жизни (исключение составляет фенотип НСП 2-го типа, которая может манифестировать значительно позже [29]), сопровождаются когнитивными и мозжечковыми нарушениями и распространённым поражением белого вещества на МРТ головного мозга;
♦ дефицит аргиназы: манифестирует в младенческом возрасте, прогрессирование может быть крайне медленным и поначалу незаметным, сопровождается повышением содержания аргинина и аммиака в крови, клинически могут развиваться спастический пара-парез, эпилепсия, нарушаться интеллектуальное развитие [30];
• дефицит биотинидазы — чаще сопровождается мышечной гипотонией, но описаны случаи с миелопа-тией и спастическим пара- или тетрапарезом [31];
• дефицит синтетазы голокарбоксилазы: в дебюте развивается тяжёлый лактат-ацидоз, а хроническая форма характеризуется спастическим гипертонусом и задержкой развития [32].
Фенокопии ДЦП с превалирующими
гиперкинетическими нарушениями
Дифференциально-диагностический список дискинетического варианта ДЦП довольно обширен и включает нарушения обмена моноаминов, наследственную доброкачественную хорею, ADCY5-ассоциированные заболевания, гиперкинетические синдромы вследствие мутаций в генах фосфодиэстера-зы типов 2А и 10А, синдром Леша-Найана, большую группу генетических эпилептических энцефалопатий и органические ацидурии.
Нарушение образования или транспорта биогенных аминов — дофамина, норадреналина, адреналина и серотонина — сопровождается широким спектром клинических проявлений различной тяжести. В этой группе описаны более 10 генетических форм, наиболее тяжёлые из которых дебютируют в младенческом возрасте с двигательных (гипотония, акинезия, оку-логирные кризы, дистония) и вегетативных (нарушение перистальтики кишечника, колебания температуры тела, избыточное потоотделение) симптомов [33]. Мягкие формы манифестируют в более позднем возрасте с дистонии, паркинсонизма, спастичности и пр. При этих заболеваниях могут также наблюдаться суточные колебания тяжести клинических проявлений с ухудшением к вечеру [34].
Мутации в гене TITF1 (альтернативное название — NKX2-1) приводят к развитию наследственной доброкачественной хореи, характеризующейся мышечной гипотонией в младенческом возрасте, к которой впоследствии присоединяется непрогрессирующая хорея, нередко в сочетании с патологией щитовидной железы (гипотиреоз) и лёгких (респираторный дистресс-синдром новорождённых, частые лёгочные инфекции, бронхиальная астма) [35].
ADCY5-ассоциированные заболевания в своём классическом варианте характеризуются дебютом в младенческом или раннем детском возрасте гипотонии аксиальных мышц, хореоатетозом с усилением выраженности дискинезий во время инфекционных заболеваний, в ночное время или при пробуждении [36]. Схожим дискинетическим синдромом, напоминающим ДЦП, могут также проявляться мутации в генах PDE2A и PDE10A.
Х-сцепленный синдром Леша-Найана, развивающийся вследствие мутаций в гене HPRT1, чаще всего дебютирует в младенческом возрасте с мышечной гипотонии, задержки развития, к которым довольно скоро — на 6-12-м месяцах жизни — присоединяются дистония и самоповреждающее поведение. Выраженность двигательных нарушений остаётся впоследствии относительно стабильной, что может быть причиной
Literature reviews
Обзоры литературы
диагностических ошибок [37]. В крови пациентов выявляется повышенное содержание мочевой кислоты.
При совокупном анализе исследований эпилепсия встречается примерно у 40% пациентов с ДЦП [38]. При этом наибольшую опасность представляет группа эпилептических энцефалопатий, при которых эпилептиформная активность или частые приступы оказывают разрушительное влияние на двигательные, когнитивные и поведенческие функции. Генетически обусловленные эпилептические энцефалопатии являются крайне гетерогенной группой заболеваний, при которых в ряде случаев эпилепсия может и не являться ведущим нарушением в клинической картине, а на первый план выходят двигательные нарушения (включая дискинезии) и нарушение развития [34]. Согласно актуальной классификации эпилепсий и эпилептических приступов от 2017 г., следует разделять эпилептические энцефалопатии и энцефалопатии развития с эпилепсией: при последних нарушения развития предшествуют началу приступов и (или) не сопровождаются «массивной» эпилептиформной активностью на электроэнцефалограмме [39]. Сочетание эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития может увеличивать вероятность формирования картины ДЦП вследствие генетической патологии, в частности в связи с мутациями в генах STXBP1, CDKL5, ARX, KCNT1, SPTAN1 и др. [40]. С широким внедрением высокопроизводительного секвенирования в рутинную клиническую практику выявляемость заболеваний из этой группы значительно повысилась.
Фенокопии ДЦП с превалирующей атаксией
Дефицит Glut1 — белка-переносчика глюкозы внутрь клеток в головном мозге — развивается вследствие мутаций в гене SLC2A1. Спектр возможных клинических проявлений крайне широк и включает атаксию, хорею, задержку интеллектуального развития, приобретённую микроцефалию, фармакорези-стентную эпилепсию с дебютом в младенческом возрасте, спастичность, дистонию и различные варианты неэпилептических пароксизмальных двигательных расстройств (например, приступы саккадических движений глаз, сопровождающихся движениями головой в том же направлении) [41]. Диагноз можно предположить при выявлении относительно сниженного по сравнению с сывороткой содержания глюкозы в ликворе. Кроме того, нередко выраженность нарушений усиливается на фоне физических нагрузок или голодания.
Атаксия-телеангиэктазия развивается вследствие мутаций в гене ATM. Возраст дебюта, как правило, приходится на 6-18 мес (однако встречаются случаи атипичного начала во взрослом возрасте). Заболевание проявляется прогрессирующей мозжечковой атаксией, глазодвигательными нарушениями (в частности, окуломоторной апраксией), телеангиэктазиями на участках кожи, подвергающихся инсоляции, и склерах
Literature reviews
глаз, склонностью к инфекциям дыхательных путей и онкологическим заболеваниям. Атаксия может прогрессировать до возраста 2—5 лет, затем стабилизироваться и начать прогрессировать вновь через 5—10 лет [42]. В течение первых 2 лет жизни даже при наличии у ребёнка клинической симптоматики при нейровизу-ализации может не выявляться патологических изменений — атрофия мозжечка начинает прогрессировать с возраста 2—8 лет. При лабораторном обследовании у больных с атаксией-тел еангиэктазией отмечается повышение уровня а-фетопротеина и, в ряде случаев, снижение в крови содержания иммуноглобулинов классов А, Е и 02.
Помимо указанных заболеваний под маской атак-тического варианта ДЦП могут скрываться также болезни, связанные с мутациями в генах КС^СЗ, 1ТРЯ1 и БРТБЫ2 [21].
Общие диагностические подходы
при подозрении на генетическую
природу синдрома ДЦП
Традиционно первым этапом является тщательный анализ периода беременности и родов на предмет возможных причин для повреждения головного мозга, включая гестационный возраст, осложнения родов, счёт по шкале Апгар и необходимость в переводе в палату интенсивной терапии. Кроме того, следует учитывать возраст дебюта первых симптомов, их динамику во времени, возраст достижения основных этапов психомоторного развития — несмотря на то что задержка в развитии встречается у детей с ДЦП довольно часто, регресс достигнутых этапов развития не характерен для этой группы состояний. Доводы в пользу возможной генетической причины заболевания включают в себя отсутствие очевидных перинатальных факторов риска повреждения головного мозга, наличие схожих симптомов у сибсов пробанда (вместе с тем неотягощённый семейный анамнез, безусловно, не является критерием исключения генетической природы нарушения), дебют двигательных нарушений после первоначально нормального периода развития, регресс в развитии, очевидно прогрессирующий неврологический дефицит.
На втором этапе следует проанализировать фенотип пациента. Наличие у ребёнка с синдромом ДЦП пароксизмальных двигательных феноменов или колебаний выраженности нарушений (например, в зависимости от времени суток, двигательной активности или голодания), миоклоний или миоклонической эпилепсии, клинические ухудшения на фоне катаболических состояний (например, при лихорадке), изолированная выраженная гипотония, выраженная атаксия, признаки нервно-мышечного поражения (снижение или отсутствие глубоких рефлексов, чувствительные нарушения), глазодвигательные расстройства (например, оку-ломоторная апраксия, окулогирные кризы, приступы саккадических движений глаз, сопровождающихся движениями головой в том же направлении) и малые
Обзоры литературы
аномалии развития могут свидетельствовать в пользу генетически обусловленного заболевания.
Третьим этапом является биохимический скрининг с возможным исследованием сыворотки, цереброспинальной жидкости и мочи. В зависимости от особенностей фенотипа исследование сыворотки может включать в себя определение аммиака, лакта-та, тиреотропного гормона, а-фетопротеина, мочевой кислоты, ацилкарнитинов, аминокислот (в частности, аргинина) и активности биотинидазы. Исследование мочи чаще всего подразумевает анализ на аминокислоты и органические кислоты. При необходимости может оказаться полезным анализ цереброспинальной жидкости на лактат, глюкозу, птерины и метаболиты моноаминов (определение показателей из двух последних категорий в настоящее время недоступно на рутинной основе в России).
Наконец, существует несколько нейровизуализа-ционных (в первую очередь МРТ) паттернов, выявление которых требует настороженности относительно наличия возможной генетически обусловленной патологии у ребёнка с диагнозом ДЦП [34].
1. Гипомиелинизация: выявляется при PLP1-ассоциированных заболеваниях, синдроме гипоми-елинизации с атрофией базальных ядер и мозжечка (или синдром Н-АВС) вследствие мутаций в гене TUBB4A, синдроме Айкарди—Гутьереса (может также сопровождаться кальцификатами в области базальных ядер и белого вещества) и ОМ1-ганглиозидозе.
2. Демиелинизация: болезнь Краббе, метахромати-ческая лейкодистрофия.
3. Тонкое мозолистое тело может обнаруживаться при НСП 4, 7, 11, 15, 18, 21, 35, 46, 47, 49, 50 и 54 типов [43], а также при различных хромосомных патологиях [44].
4. Поражение бледного шара: гипоинтенсивный (нейродегенерации с накоплением железа, фукози-доз) или гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных МРТ-изображениях (метилмалоновая ацидурия, дефицит пируватдегидрогеназы, синдромы с дефицитом креатина).
5. Фокальная атрофия или гипоплазия: лобно-ви-сочная (глутаровая ацидурия 1-го типа), мозжечковая с возможным вовлечением скорлупы (синдром гипо-миелинизации с атрофией базальных ядер и мозжечка, Н-АВС вследствие мутаций в гене TUBB4A), мозжечковая (синдром Жубера).
При выявлении у пациента с ДЦП достаточного объёма данных в пользу возможного генетического заболевания в качестве финального диагностического этапа следует рассматривать генетическое тестирование.
В редких случаях достаточно характерный фенотип пациента может быть основанием для таргетно-го анализа на конкретное заболевание, однако чаще у детей с задержкой развития, интеллектуальными нарушениями, расстройствами аутистического спектра и/или врождёнными пороками развития (они могут
выявляться у 15—40% пациентов с ДЦП [45]) следует прибегать к хромосомному микроматричному анализу с целью выявления микроделеций и микродупликаций. Так, по разным оценкам, патогенные вариации числа копий могут являться причиной развития фено-копий ДЦП в 3,7-31,0% случаев [46-50].
При отсутствии специфического фенотипа, врождённых пороков развития или клинически значимых находок при хромосомном микроматричном анализе целесообразно обратиться к методам на основе высокопроизводительного секвенирования: крупных генных панелей, ПЭС или полногеномного секвенирова-ния (ПГС). Следует отметить, что невыявление причинных вариантов при использовании генных панелей или ПЭС является поводом к проведению ПГС, т.к. ПГС характеризуется более равномерным покрытием ДНК и большей вероятностью выявления клинически значимых вариантов. По данным Объединения по изучению недиагностированных заболеваний, выявляе-мость патогенных вариантов при ПГС после отрицательного результата ПЭС достигает 53% (17 из 32 пациентов) [51].
Заключение
Являясь больше описательным, нежели диагностическим понятием, ДЦП в каждом случае имеет конкретную первичную причину. Продолжающееся использование этого «зонтичного» термина большинство исследователей связывают с исторической традицией, его узнаваемостью широкой общественностью и практической применяемостью среди медицинских специалистов, не связанных с неврологией, но участвующих в ведении таких пациентов.
Наличие недифференцированных нарушений моторики и поддержания позы без чётких нейровизуали-зационных коррелятов, сочетание ДЦП с врождёнными пороками развития, специфический фенотип пациента, грубая задержка психического развития, эпилептическая энцефалопатия и расстройства аутистического спектра, наличие повторяющихся случаев ДЦП в семье, прогрессирующий или приступообразный характер симптомов, а также дебют заболевания после «светлого» промежутка развития являются поводом для исключения генетической природы заболевания.
Своевременное выявление генетически обусловленных нарушений, скрывающихся под маской ДЦП, может существенно повлиять не только на индивидуальный и семейный прогноз, но также на тактику ведения больного (например, в случае нарушений обмена моноаминов или при эпилептических энцефалопатиях). В этой связи следует сохранять клиническую настороженность в отношении генетических фенокопий ДЦП.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-37, 39-51 см. REFERENCES)
38. Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Миронов М.Б. Эпилепсия при церебральных параличах у детей: электроклинические особенности и прогноз. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2011; (5): 37-41.
Literature reviews
REFERENCES
1. Bax M., Goldstein M., Rosenbaum P., Leviton A., Paneth N., Dan B., et al. Proposed definition and classification of cerebral palsy, April 2005. Dev. Med. Child Neurol. 2005; 47(8): 571-6. https://doi.org/10.1017/ S001216220500112X
2. Wimalasundera N., Stevenson V.L. Cerebral palsy. Pract. Neurol. 2016; 16(3): 184-94. https://doi.org/10.1136/practneurol-2015-001184
3. Carlo W.A., McDonald S.A., Tyson J.E., Stoll B.J., Ehrenkranz R.A., Shankaran S., et al. Cytokines and neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants. J. Pediatr. 2011; 159(6): 919-25.e3. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2011.05.042
4. Korzeniewski S.J., Slaughter J., Lenski M., Haak P., Paneth N. The complex aetiology of cerebral palsy. Nat. Rev. Neurol. 2018; 14(9): 528-43. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0043-6
5. Novak I., Morgan C., Adde L., Blackman J., Boyd R.N., Brun-strom-Hernandez J., et al. Early, accurate diagnosis and early intervention in cerebral palsy: advances in diagnosis and treatment. JAMA Pediatr. 2017; 171(9): 897-907. https://doi.org/10.1001/jamapediat-rics.2017.1689
6. O'Shea T.M. Diagnosis, treatment, and prevention of cerebral palsy. Clin. Obstet. Gynecol. 2008; 51(4): 816-28. https://doi.org/10.1097/ GRF.0b013e3181870ba7
7. Cans C. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Dev. Med. Child Neurol. 2000; 42(12): 816-24. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2000.tb00695.x
8. Rosenbaum P.L., Palisano R.J., Bartlett D.J., Galuppi B.E., Russell D.J. Development of the Gross Motor Function Classification System for cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2008; 50(4): 249-53. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2008.02045.x
9. Eliasson A.C., Krumlinde-Sundholm L., Rösblad B., Beckung E., Arner M., Öhrvall A.M., et al. The Manual Ability Classification System (MACS) for children with cerebral palsy: scale development and evidence of validity and reliability. Dev. Med. Child Neurol. 2006; 48(7): 549-54. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2006.tb01313.x
10. Mcintyre S., Taitz D., Keogh J., Goldsmith S., Badawi N., Blair E. A systematic review of risk factors for cerebral palsy in children born at term in developed countries. Dev. Med. Child Neurol. 2013; 55(6): 499-508. https://doi.org/10.1111/dmcn.12017
11. Blair E., Stanley F.J. Intrapartum asphyxia: A rare cause of cerebral palsy. J. Pediatr. 1988; 112(4): 515-9. https://doi.org/10.1016/S0022-3476(88)80161-6
12. Prevalence and characteristics of children with cerebral palsy in Europe. Dev. Med. Child Neurol. 2002; 44(9): 633-40. https://doi. org/10.1111/j.1469-8749.2002.tb00848.x
13. Reid S.M., Dagia C.D., Ditchfield M.R., Carlin J.B., Reddihough D.S. Population-based studies of brain imaging patterns in cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2014; 56(3): 222-32. https://doi.org/10.1111/ dmcn.12228
14. Krägeloh-Mann I., Cans C. Cerebral palsy update. Brain Dev. 2009; 31(7): 537-44. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2009.03.009
15. Ferriero D.M. The vulnerable newborn brain: imaging patterns of acquired perinatal injury. Neonatology. 2016; 109(4): 345-51. https:// doi.org/10.1159/000444896
16. Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzschmar D., Gecz J., Kruer M.C. The genetic basis of cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2017; 59(5): 462-9. https://doi.org/10.1111/dmcn.13363
17. Candy E.J., Hoon A.H., Capute A.J., Nick Bryan R. MRI in motor delay: Important adjunct to classification of cerebral palsy. Pediatr. Neurol. 1993; 9(6): 421-9. https://doi.org/10.1016/0887-8994(93)90020-D
18. Truwit C.L., Barkovich A.J., Koch T.K., Ferriero D.M. Cerebral palsy: MR findings in 40 patients. Am. J. Neuroradiol. 1992; 13(1): 67-78.
19. Rajab A., Yoo S.Y., Abdulgalil A., Kathiri S., Ahmed R., Mochida G.H., et al. An autosomal recessive form of spastic cerebral palsy (CP) with microcephaly and mental retardation. Am. J. Med. Genet. Part A. 2006; 140(14): 1504-10. https://doi.org/10.1002/ajmg.a31288
20. Takezawa Y., Kikuchi A., Haginoya K., Niihori T., Numata-Ue-matsu Y., Inui T., et al. Genomic analysis identifies masqueraders of full-term cerebral palsy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2018; 5(5): 538-51. https://doi.org/10.1002/acn3.551
Обзоры литературы
21. Parolin Schnekenberg R., Perkins E.M., Miller J.W., Davies W.I.L., D'Adamo M.C., Pessia M., et al. De novo point mutations in patients diagnosed with ataxic cerebral palsy. Brain. 2015; 138(Pt. 7): 1817-32. https://doi.org/10.1093/brain/awv117
22. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E., Corbett M., Gardner A., Thompson S., et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol. Psychiatry. 2015; 20(2): 176-82. https://doi.org/10.1038/mp.2014.189
23. Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S., Zeng X., Sierant M.C., Shet-ty S., et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat. Genet. 2020; 52(10): 1046-56. https://doi. org/10.1038/s41588-020-0695-1
24. Zech M., Jech R., Boesch S., Skorvànek M., Weber S., Wagner M., et al. Monogenic variants in dystonia: an exome-wide sequencing study. Lancet Neurol. 2020; 19(11): 908-18. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30312-4
25. Zouvelou V., Yubero D., Apostolakopoulou L., Kokkinou E., Bila-nakis M., Dalivigka Z., et al. The genetic etiology in cerebral palsy mimics: The results from a Greek tertiary care center. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2019; 23(3): 427-37. https://doi.org/10.1016/j. ejpn.2019.02.001
26. Parrini E., Conti V., Dobyns W.B., Guerrini R. Genetic basis of brain malformations. Mol. Syndromol. 2016; 7(4): 220-33. https://doi. org/10.1159/000448639
27. Guerrini R., Dobyns W.B. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol. 2014; 13(7): 71026. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70040-7
28. Rainier S., Sher C., Reish O., Thomas D., Fink J.K. De novo occurrence of novel SPG3A/Atlastin mutation presenting as cerebral palsy. Arch. Neurol. 2006; 63: 445-7. https://doi.org/10.1001/arch-neur.63.3.445
29. Cailloux F., Gauthier-Barichard F., Mimault C., Isabelle V., Courtois V., Giraud G., et al. Genotype-phenotype correlation in inherited brain myelination defects due to proteolipid protein gene mutations. Eur. J. Hum. Genet. 2000; 8(11): 837-45. https://doi. org/10.1038/sj.ejhg.5200537
30. Chandra S.R., Christopher R., Ramanujam C.N., Harikrishna G.V. Hyperargininemia experiences over last 7 years from a tertiary care center. J. Pediatr. Neurosci. 2019; 14(1): 2-6. https://doi.org/10.4103/ jpn.JPN_1_19
31. Komur M., Okuyaz C., Ezgu F., Atici A. A girl with spastic tetraparesis associated with biotinidase deficiency. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2011; 15(6): 551-3. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2011.04.012
32. Livne M., Gibson K.M., Amir N., Eshel G., Elpeleg O.N. Holo-carboxylase synthetase deficiency: a treatable metabolic disorder masquerading as cerebral palsy. J. Child Neurol. 1994; 9(2): 170-2. https://doi.org/10.1177/088307389400900213
33. Brennenstuhl H., Jung-Klawitter S., Assmann B., Opladen T. Inherited disorders of neurotransmitters: classification and practical approaches for diagnosis and treatment. Neuropediatrics. 2018; 50(1): 2-14. https://doi.org/10.1055/s-0038-1673630
34. Pearson T.S., Pons R., Ghaoui R., Sue C.M. Genetic mimics of cerebral palsy. Mov. Disord. 2019; 34(5): 625-36. https://doi.org/10.1002/ mds.27655
35. Peall K.J., Lumsden D., Kneen R., Madhu R., Peake D., Gibbon F., et al. Benign hereditary chorea related to NKX2.1: expansion of the genotypic and phenotypic spectrum. Dev. Med. Child Neurol. 2014; 56(7): 642-8. https://doi.org/10.1111/dmcn.12323
36. Chang F.C.F., Westenberger A., Dale R.C., Smith M., Pall H.S., Perez-Duenas B., et al. Phenotypic insights into ADCY5-associated disease. Mov. Disord. 2016; 31(7): 1033-40. https://doi.org/10.1002/ mds.26598
37. Jinnah H.A., Visser J.E., Harris J.C., Verdu A., Larovere L., Cebal-los-Picot I., et al. Delineation of the motor disorder of Lesch-Nyhan disease. Brain. 2006; 129(Pt. 5): 1201-17. https://doi.org/10.1093/ brain/awl056
38. Mukhin K.Yu., Kuz'mich G.V., Mironov M.B. Epilepsy with cerebral palsy in children: electro-clinical features and prognosis. Vestnik Ros-siyskogogosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2011; (5): 37-41.]
39. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M.B., French J., Guilhoto L., et al. ILAE classification of the epilepsies: Position pa-
Обзоры литературы
per of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58(4): 512-21. https://doi.org/10.llll/epi.13709
40. Mirzaa G.M., Paciorkowski A.R., Marsh E.D., Berry-Kravis E.M., Medne L., Grix A., et al. CDKL5 and ARX mutations in males with early-onset epilepsy. Pediatr. Neurol. 2013; 48(5): 367-77. https:// doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2012.12.030
41. Pearson T.S., Akman C., Hinton V.J., Engelstad K., De Vivo D.C. Phenotypic spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1 DS). Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2013; 13(4): 342. https://doi.org/10.1007/s11910-013-0342-7
42. Levy A., Lang A.E. Ataxia-telangiectasia: A review of movement disorders, clinical features, and genotype correlations. Mov. Disord. 2018; 33(8): 1238-47. https://doi.org/10.1002/mds.27319
43. da Graça F.F., de Rezende T.J.R., Vasconcellos L.F.R., Pedroso J.L., Barsottini O.G.P., França M.C. Neuroimaging in hereditary spastic paraplegias: current use and future perspectives. Front. Neurol. 2019; 9: 1117.
44. Al-Hashim A.H., Blaser S., Raybaud C., MacGregor D. Corpus cal-losum abnormalities: neuroradiological and clinical correlations. Dev. Med. Child Neurol. 2016; 58(5): 475-84. https://doi.org/10.1111/ dmcn.12978
45. McIntyre S., Blair E., Goldsmith S., Badawi N., Gibson C., Scott H., et al. Congenital anomalies in cerebral palsy: where to from here? Dev. Med. Child Neurol. 2016; 58(Suppl. 2): 71-5. https://doi.org/10.1111/ dmcn.13015
46. Segel R., Ben-Pazi H., Zeligson S., Fatal-Valevski A., Aran A., Gross-Tsur V., et al. Copy number variations in cryptogenic cerebral palsy. Neurology. 2015; 84(16): 1660-8. https://doi.org/10.1212/ WNL.0000000000001494
47. Oskoui M., Gazzellone M.J., Thiruvahindrapuram B., Zarrei M., Andersen J., Wei J., et al. Clinically relevant copy number variations detected in cerebral palsy. Nat. Commun. 2015; 6: 7949. https://doi. org/10.1038/ncomms8949
48. Zarrei M., Fehlings D.L., Mawjee K., Switzer L., Thiruvahindrapuram B., Walker S., et al. De novo and rare inherited copy-number variations in the hemiplegic form of cerebral palsy. Genet. Med. 2018; 20(2): 172-80. https://doi.org/10.1038/gim.2017.83
49. McMichael G., Girirajan S., Moreno-De-Luca A., Gecz J., Shard C., Nguyen L.S., et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur. J. Hum. Genet. 2014; 22(1): 40-5. https://doi.org/10.1038/ ejhg.2013.93
50. Corbett M.A., van Eyk C.L., Webber D.L., Bent S.J., Newman M., Harper K., et al. Pathogenic copy number variants that affect gene expression contribute to genomic burden in cerebral palsy. NPJ Genom. Med. 2018; 3: 33. https://doi.org/10.1038/s41525-018-0073-4
51. Splinter K., Adams D.R., Bacino C.A., Bellen H.J., Bernstein J.A., Cheatle-Jarvela A.M., et al. Effect of genetic diagnosis on patients with previously undiagnosed disease. N. Engl. J. Med. 2018; 379(22): 2131-9. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1714458
