CC BY
49
202
Вопросы физиологии и патологии системы гемостаза
С. И. Капустин, Ж. Ю. Сидорова, В. М. Шмелева,
В. В. Бураков, Н. Б. Салтыкова, Л. П. Папаян,
В. Е Солдатенков, А. В. Чечеткин
Генетические факторы риска венозного тромбоэмболизма
ФГБУ "Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России"
Несмотря на значительные достижения современной медицин ы, тромбоэмболические заболевания остаются одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения в индустриально развитых странах и представляют, таким образом, серьезную медико-социальную проблему. В России показатели заболеваемости и смертности от тромбозов различной локализации являются одними из самых высоких. Частота возникновения венозного тромбоэмболизма (ВТ) у лиц европеоидной расы составляет, в среднем, 1-2 случая на тысячу жителей ежегодно. Патогенез ВТ носит многофакторный характер, а его клинические проявления могут быть весьма разнообразными - от бессимптомных до фатальных. На практике наиболее часто диагностируются тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей или/и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что в основе патогенеза тромбозов лежит взаимодействие разнообразных генетических и приобретенных факторов риска. Но если приобретенные, или “классические”, факторы риска для ВТ уже давно охарактеризованы, то в отношении генетической составляющей его патогенеза пока остается немало вопросов. Между тем, значимость выявления наследственных факторов риска при этой патологии не вызывает сомнения по многим причинам. Прежде всего, значительную часть тромботических эпизодов составляют идиопатические случаи, патогенез которых, по всей видимости, связан исключительно с наличием эндогенных, в том числе генетически обусловленных расстройств различных метаболических и функциональных систем
Генетические факторы риска венозного тромбоэмболизма
203
организма человека. Кроме того, выявление генетического, т.е. постоянно действующего, фактора риска может коренным образом повлиять на тактику ведения пациента с тромбозом, а также поставить вопрос о проведении профилактических мероприятий у его ближайших родственников.
Для ВТ наличие генетического фактора риска традиционно ассоциируется с термином “наследственная тромбофилия” (НТ). Однако, на сегодняшний день, отсутствуют четкие критерии НТ, равно как и стандартизированные подходы к ведению таких пациентов. Общепринятая за рубежом классификация НТ включает дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов C и S), а также мутации в генах факторов II (G20210A) и V (G1691A, FV Leiden) свертывания крови. Однако указанные генетические дефекты могут быть обнаружены менее чем у трети больных с ВТ, в том числе и с положительным семейным анамнезом, и с ранним дебютом заболевания. Все это свидетельствует о необходимости продолжения исследований в области молекулярного патогенеза ВТ с целью поиска новых генетических факторов риска этого заболевания и выработки более четких критериев наличия у индивида наследственной тромбофилии. Главным вектором этого поиска является концепция о полигенном характере предрасположенности к тромбозу, сформулированная в связи со значительной степенью вариабельности, т.е. полиморфизмом, генов практически всех компонентов гемостаза и постулирующая наличие в большинстве тромботических эпизодов сразу нескольких генетических факторов риска. В соответствии с данной концепцией, в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России проводится исследование молекулярных основ наследственной предрасположенности к ВТ в Северо-западном регионе РФ.
На сегодняшний день база данных обследованных больных с ВТ включает более 1000 человек, а количество исследуемых генов составляет несколько десятков. Особый интерес представляет проблема развития ВТ у лиц молодого возраста (до 45 лет включительно). С целью установления генетических факторов риска ВТ в этой группе, был проведен анализ аллельного полиморфизма 25 генов, вовлеченных в регуляцию гемостаза, у 200 пациентов с ранним дебютом ВТ. Группу сравнения составили 100 больных с дебютом ВТ после 45 лет, в контрольную группу вошли 155 здоровых лиц. Для комплексной молекулярногенетической характеристики системы гемостаза было проведено типирование генов, ассоциированных с активностью ее плазменного звена (гены факторов I, II, V, XII, XIII-А, тканевого акти-
204
Вопросы физиологии и патологии системы гемостаза
ватора плазминогена - ТРА, ингибитора активатора плазминогена I типа - PAI-1, витамин К-эпоксид редуктазы - VKORC1), тромбоцитарного звена (гены гликопротеинов Ia, Ib и IIIa, рецептора АДФ - P2Y12) и сосудистого эндотелия (гены эндотелиального рецептора протеина С - EPCR, метилентетрагидрофолат редуктазы - MTHFR, ангиотензиногена - AGT, ангиотензин-превращающего фермента - АСЕ, рецептора ангиотензина II 1 типа - ATGR1, эндотелиальной синтазы оксида азота - eNOS, аполипопротеина Е - АроЕ, гемохроматоза - HFE, |33-субъединицы G-белка - GNB3, фактора некроза опухоли альфа -TNFA, интерлейкина-6 - IL-6 и интерлейкина-^ - IL-1B). Для оценки межгрупповых различий в распределении аллелей и генотипов указанных генов использовали точный метод Фишера, с определением коэффициента “отношения шансов” (OR - odds ratio) и р-значения.
Наиболее значимыми факторами риска ВТ у лиц молодого возраста оказались мутации в генах факторов II и V (OR=4,7; p=0,001 и OR=4,0; p=0,0001, соответственно). На сегодняшний день указанные детерминанты НТ остаются исключительными в плане их высокой самостоятельной значимости как факторов риска ВТ. Тем не менее, данные генетические аномалии выявлялись лишь у 22,5% больных с ранним дебютом ВТ. При этом в группе пациентов старшего возраста мутации FII G20210A и FV G1691A встречались примерно с такой же частотой (23,0%).
В результате исследования были обнаружены новые генетические факторы риска ВТ у жителей Северо-западного региона РФ. Гомозиготное носительство варианта Ala312 А-субъединицы фибриногена (FI-A) в 2,5 раза чаще встречалось в группе пациентов с ВТ, чем в контроле (13.7% против 5.5%, OR=2,7; p=0,006). Генотип FI-A 312Ala/Ala наиболее часто выявлялся у лиц с ранним дебютом ВТ (16,0% против 9,0% в группе больных с первым эпизодом ВТ после 45 лет, OR=1,9; p=0,11). Сравнение с контролем подтвердило, что вариант FI-A 312Ala/Ala ассоциирован со значительным увеличением риска возникновения ВТ в молодом возрасте (OR=3,3; p=0,001), причем независимо от пола индивида. Кроме того, доля носителей варианта EPCR Gly219 в группе пациентов с ВТ существенно превышала таковую в здоровой популяции (25,7% против 18,7%, OR=1,5; p=0,1). Носительство соответствующего аллеля гена EPCR, как в гетеро-, так и в гомозиготном состоянии, в 2 раза чаще обнаруживалось у больных с ранней манифестацией ВТ, чем у лиц с дебютом тромбоза после 45 лет. Сравнение с контролем показало, что наличие варианта EPCR Gly219 ассоциировано со значительным увеличением риска
Генетические факторы риска венозного тромбоэмболизма
205
возникновения ВТ в молодом возрасте (OR=2,0; p=0,01), причем данное наблюдение оказалось справедливым даже для лиц с гетерозиготным генотипом EPCR (OR=1,9; p=0,018). Наконец, анализ распределения генотипов А-субъединицы фактора XIII (FXIII-A) выявил заметное увеличение доли гомозигот по аллелю 163Т в группе больных моложе 45 лет (8,5%), по сравнению с теми, у кого первый эпизод тромбоза был диагностирован в более позднем возрасте (5,0%) и контролем (5,3%). При этом среди пациенток молодого возраста доля лиц с генотипом FXIII-A 163ТТ была почти в 2 раза выше, чем в контроле (10,5% против 5,3%, соответственно; OR=2,1; p=0,1), тогда как у мужчин этот показатель (6,3%) оказался близким к норме. Наиболее выраженным отличием от контроля характеризовалась группа пациенток с ранним дебютом ВТ, не имевших мутаций в генах факторов II и V. Частота встречаемости гомозигот по аллелю FXIII-A 163Т в этой группе составила 12,8%, по сравнению с 5,3% в норме (OR=2,6, p=0,04). Полученный результат указывает на самостоятельную роль генотипа FXIII-A 163ТТ как фактора риска ВТ у женщин в возрасте до 45 лет. Диагностика указанных вариантов генов FI-A, FXIII-A и EPCR, а также классических детерминант НТ - мутаций в генах факторов II и V, позволяет установить наличие генетического фактора риска более чем у половины больных с ВТ (в обследованной группе пациентов - у 56,5% мужчин и у 58,8% женщин).
