CC BY
94
ФАРМАКОГЕНЕТИКА / PHARMACOGENETICS
УДК 615.065
https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64 Обзорная статья | Review
К) Check for updates
С«)]
BY 4.0
Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций
Д.А. Сычев1, М.С. Черняева2-13, О.Д. Остроумова1,3
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, Москва, 125993, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А, Москва, 121359, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация
Н Контактное лицо: Черняева Марина Сергеевна doctor@cherniaeva.ru
РЕЗЮМЕ
Применение лекарственных средств (ЛС) в ряде случаев может быть сопряжено с развитием нежелательных реакций (НР), в том числе лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ), что ведет к повышению уровней заболеваемости, смертности и/или к возникновению симптомов, вынуждающих пациента обратиться за медицинской помощью или приводящих к госпитализации. Причиной развития НР могут быть изменения в генотипе пациента, которые влекут за собой нарушения фармакологического ответа. Цель работы: анализ и систематизация данных литературы о генетических факторах риска, обусловливающих развитие НР или вызывающих ЛИЗ. Показано, что полиморфизм генов, кодирующих ферменты метаболизма ЛС (CYP, UGT, NAT, TPMT, EPHX, GST и др.) или переносчики (транспортеры) ЛС (P-gp, BCRP, MRP, OATP, OCT и др.), может изменять фармакокинетику ЛС, влияя на их активность. Полиморфизм генов RYR1, CACNA1S, MT-RNR1, VKORC1 и др., кодирующих рецепторы-мишени ЛС, и гена HLA лейкоцитарного антигена человека может влиять на фармакодинамику ЛС, модифицируя мишени ЛС или изменяя чувствительность биологических путей к фармакологическим эффектам ЛС. Изменение фармакокинетики и фармакодинамики ЛС могут стать причиной развития ЛИЗ и других НР. Использование фармакогенетических тестов позволит персонализированно подойти к лечению пациента и предпринять превентивные меры для предотвращения или своевременного выявления потенциально возможных НР на фоне проводимой терапии. Перед назначением некоторых ЛС клиницистам целесообразно использовать информацию по их дозированию на основе фармакогенетических тестов, размещенную на официальных сайтах исследовательской сети фармакогено-мики (Pharmacogenomics Research Network, PGRN), базы данных по фармакогеномике (Pharmacogenomics Knowledgebase, PharmGKB), а также клинические рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC). Результаты проводимых в настоящее время клинических исследований влияния полиморфизма генов на безопасность ЛС в ближайшем будущем позволят повысить персонализацию выбора фармакотерапии и предотвратить развитие многих НР, в том числе ЛИЗ.
© Д.А. Сычев, М.С. Черняева, О.Д. Остроумова, 2022
Ключевые слова: нежелательные реакции; лекарственно-индуцированные заболевания; факторы риска; лекарственные средства; фармакогенетика; фармакокинетика; фармакодинамика; полиморфизм; консорциум по внедрению клинической фармакогенетики
Для цитирования: Сычев Д.А., Черняева М.С., Остроумова О.Д. Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(1):48-64. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64
Genetic Risk Factors for Adverse Drug Reactions
D.A. Sychev1, M.S. Chernyaeva20, O.D. Ostroumova13
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russian Federation
2 Central State Medical Academy,
19, bld. 1A Marshal Timoshenko St., Moscow 121359, Russian Federation
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8/2 Trubetskaya St., Moscow 2119991, Russian Federation
H Corresponding author: Marina S. Chernyaeva doctor@cherniaeva.ru
ABSTRACT
The use of medicines may in some cases be associated with the development of drug-induced diseases (DIDs) and other adverse drug reactions (ADRs), which leads to an increase in morbidity/mortality rates, and/or symptoms forcing a patient to seek medical attention or resulting in hospitalisation. ADRs may develop due to changes in a patient's genotype, which entail an inadequate pharmacological response. The aim of the study was to analyse and summarise literature data on genetic risk factors that cause DIDs and other ADRs. It was shown that the polymorphism of genes encoding enzymes of drug metabolism (CYP, UGT, NAT, TPMT, EPHX, GST, etc.) or carriers (transporters) of drugs (P-gp, BCRP, MRP, OATP, OCT, etc.) can change the pharmacokinetics of drugs, affecting their activity. Polymorphism of RYR1, CACNA1S, MT-RNR1, VKORC1, and other genes encoding receptors targeted by drugs, and human leukocyte antigen (HLA) gene, may affect drug pharmacodynamics by modifying drug targets or changing the sensitivity of biological pathways to pharmacological effects of medicines. Changes in drug pharmacokinetics and pharmacodynamics may cause DIDs and other ADRs. The use of pharmacogenetic tests will allow a personalised approach to patients' treatment and prevention or timely detection of potential ADRs during therapy. Before prescribing some medicines, clinicians should use recommendations on their dosing based on pharmacogenetic tests, which are posted on the official websites of Pharmacogenomics Research Network (PGRN), Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB), and Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). The results of ongoing clinical studies on the effect of gene polymorphism on drug safety will soon allow for higher personalisation of the choice of pharmacotherapy and prevention of many ADRs, including DIDs.
Key words: adverse drug reactions; drug-induced diseases; risk factors; medicines; pharmacogenetics; pharmacokinetics; pharmacodynamics; polymorphism; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
For citation: Sychev D.A., Chernyaeva M.S., Ostroumova O.D. Genetic risk factors for adverse drug reactions. Bezo-pasnost' i riskfarmakoterapii=Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(1):48-64. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64
Список сокращений / List of abbreviations
ABCB1 (multiple drug resistance gene formerly known as MDR1 gene) - ген множественной лекарственной устойчивости, ранее известный как ген MDR1.
BCRP (breast сancer resistance protein) - белок резистентности рака молочной железы. CACNA1S (calcium voltage-gated channel subunit alphal S) - субъединица alS кальциевого канала с регулируемым напряжением. CYP (сytochrome Р-450) - цитохром Р-450. DPYD (dihydropyrimidine dehydrogenase) - ди-гидропиримидиндегидрогеназа. EPHX (epoxide hydrolase) - эпоксидгидролаза. GST (glutathione S-transferase) - глутатион S-SH-трансфераза.
GSTM (glutathione S-transferases class |) - глутатион S-SH-трансфераза класса GSTT (glutathione S-transferases class 0) - глутатион S-SH-трансфераза класса 0. GSTP (glutathione S-transferases class п) - глутатион S-SH-трансфераза класса п. HLA (human leukocyte antigen) - лейкоцитарный антиген человека.
MRP1, MRP2, MRP3, MRP4 (multidrug resistance associated proteins) - белки множественной лекарственной устойчивости 1, 2, 3, 4. MT-RNR1 (mitochondrially encoded 12S ribosomal RNA gene) - ген митохондриальной субъединицы 12s рРНК.
NAT (N-acetyltransferase) - N-ацетилтрансфераза.
Введение
Развивающиеся при применении многих лекарственных средств (ЛС) нежелательные реакции (НР) и лекарственно-индуцированные заболевания (ЛИЗ), которые рассматривают как вариант НР, повышают уровни заболеваемости, смертности и/или являются причиной возникновения симптомов, вынуждающих пациента обратиться за медицинской помощью или приводящих к его госпитализации [1]. Общее понимание вклада генетических особенностей пациента в формирование фармакологического ответа на применение ЛС за последнее десятилетие значительно расширилось. Фармакогеномные исследования, в том числе полногеномное се-квенирование и поиск гена-кандидата, позволили выявить варианты генов, которые увеличивают риск развития НР [2]. Идентификация этих генетических вариантов повысила способность клиницистов прогнозировать развитие
NUDT15 (Nudix hydrolase 15 gene) - ген Nudix гидролазы.
OAT1, OAT2, OAT3 (оrganic anion transporter proteins) - транспортеры органических анионов 1, 2, 3. OATP (Drganic-anion-transporting polypeptides) -семейство органических анион-транспортирую-щих полипептидов.
OATP-A, OATP-B, OATP-C (organic anion transporting polypeptides) - белки, транспортирующие органические анионы А, В, С. OCT (organic cation transporter proteins) - транспортеры органических катионов. PEPT1, PEPT2 (peptide transporter 1, 2) - транспортеры олигопептидов 1, 2. P-gP (P-glycoprotein) - Р-гликопротеин. RYR1 (ryanodine receptor 1 gene) - ген рианоди-нового рецептора.
RyR1 (ryanodine receptors) - рианодиновые рецепторы 1-го типа.
SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family member 1B1) - ген белка семейства переносчиков органических анионов-переносчиков растворенных веществ 1B1. TPMT (thiopurine S-methyltransferase) - тиопу-рин^-метилтрансфераза.
UGT (uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase) -уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза. VKORC1 (vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1 gene) - ген субъединицы 1 эпоксид-К редуктазного комплекса.
тех НР, которые ранее были классифицированы как идиосинкратические [3].
Вариабельность фармакологического ответа на применение ЛС, связанная с генетическими особенностями пациента, может быть результатом однонуклеотидных полиморфизмов, де-леций, вставок, дупликаций или любых других изменений в последовательностях дезокси-рибонуклеиновой кислоты (ДНК) [4]. Каждый ген человека, за исключением митохондриаль-ных, существует в виде двух копий (аллелей) материнского и отцовского происхождения. Аллели пронумерованы в основном в соответствии с порядком обнаружения, при этом аллель *1 обычно обозначают как дикий тип (wildtype). Пациент, имеющий копию одного и того же аллеля из обоих источников (*1/*1), будет называться гомозиготным по аллелю дикого типа. И наоборот, гетерозиготный пациент имеет два разных аллеля гена [1].
Наиболее распространенные аллели генов, которые изменяют фармакокинетику и фарма-кодинамику ЛС и повышают риск развития НР (в том числе ЛИЗ), кодируют ферменты, мета-болизирующие ЛС, переносчики (транспортеры) ЛС, рецепторы-мишени ЛС или HLA [1, 5-7].
Цель работы - анализ и систематизация данных литературы о генетических факторах риска, обусловливающих развитие нежелательных реакций или вызывающих лекарственно-индуцированные заболевания.
Поиск информации осуществлялся в открытых источниках научной литературы и медицинской документации: научных статьях, индексируемых в базах данных eLIBRARY.RU, PubMed®, монографиях, материалах баз данных НР, клинических рекомендациях Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC).
Генетические факторы, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств
Выделяют следующие фазы биотрансформации ЛС [5-7]:
I фаза - реакция окисления/восстановления, осуществляемая главным образом изофермен-тами цитохрома Р-450 (CYP), в процессе которой ЛС переходят в более гидрофильные соединения за счет присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH);
II фаза - реакции конъюгации (соединения) ЛС и/или их метаболитов с эндогенными веществами, в результате чего образуются гидрофильные конъюгаты;
III фаза - активная секреция ЛС и/или их метаболитов в мочу или в желчь, осуществляемая P-gp, транспортерами органических анионов и катионов.
Функционирование системы биотрансформации и транспортеров ЛС определяет фармакокинетику ЛС, поэтому эффективность и безопасность ЛС зависят от факторов, воздействующих на участников этой системы, прежде всего от генетических факторов. На фармакокинетику ЛС могут влиять следующие генетические факторы:
• полиморфные варианты генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации ЛС;
• полиморфные варианты генов, кодирующих ферменты II фазы биотрансформации ЛС;
• полиморфные варианты генов, кодирующих транспортеры ЛС.
Причиной существенных межиндивидуальных различий генов, кодирующих ферменты I и II фазы биотрансформации, может быть генетический полиморфизм, то есть носительство определенных клинически значимых аллелей и генотипов, что приводит к различным клиническим фенотипам. Фенотипы могут варьировать от «сверхактивного» или «быстрого» метаболизатора (ultra-rapid metabolizer, UM), «нормального» или «экстенсивного» метаболи-затора (normal metabolizer, NM, или extensive metabolizer, EM), «промежуточного» метаболизатора (intermediate metabolizer, IM) до «медленного» метаболизатора (poor metabolizer, PM). Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛС оценивают по отношению концентрации ЛС-субстрата к концентрации его метаболита в плазме крови или в моче (так называемое метаболическое отношение) [5-7].
«Экстенсивные» метаболизаторы имеют нормальную скорость метаболизма ЛС и, как правило, гомозиготны по дикому аллелю гена соответствующего фермента. К «экстенсивным» метаболизаторам принадлежит большая часть населения. «Медленные» метаболизаторы имеют сниженную скорость метаболизма и, как правило, гомозиготны (при аутосомно-рецессив-ном типе наследования), гетерозиготны (при аутосомно-доминантном типе наследования) или имеют мутации гена, которые приводят к отсутствию синтеза фермента метаболизма. В результате у «медленных» метаболизаторов регистрируются более высокие значения метаболического отношения, при этом ЛС накапливается в организме, что приводит к появлению НР вплоть до интоксикации. В связи с этим для «медленных» метаболизаторов должен быть осуществлен тщательный подбор дозы ЛС: доза должна быть меньше, чем для «экстенсивных» метаболизаторов. «Быстрые» метаболизаторы имеют повышенную скорость метаболизма и, как правило, гомозиготны (при аутосомно-ре-цессивном типе наследования), или гетерозиготны (при аутосомно-доминантном типе наследования соответствующего фермента), или, что наблюдается чаще, являются носителями функциональных аллелей. У «быстрых» ме-таболизаторов регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита, в связи с чем для «быстрых» метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для «экстенсивных» метаболизаторов [5-7].
Таким образом, если генотип пациента известен, то можно прогнозировать его фенотип,
Таблица 1. Ассоциации между носительством аллельных вариантов генов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства, и изменением фармакологического ответа [7-27]
Table 1. Associations between the carriage of allelic variants of genes affecting drug pharmacokinetics and pharmacodynamics and changes in the pharmacological response [7-27]
Аллельные варианты генов / гены Allelic variants of genes / genes Изменение активности фермента Changes in enzyme activity Лекарственные средства Medicines Изменение фармакологического ответа или клинические последствия Changes in pharmacological response or clinical consequences
CYP2C9*2 CYP2C9*3 Снижение активности фермента CYP2G9 Decreased CYP2C9 enzyme activity Непрямые антикоагулянты (варфарин) Indirect anticoagulants (warfarin) Кровотечения Bleeding
Нестероидные противовоспалительные препараты Non-steroidal antiinflammatory drugs Желудочно-кишечные кровотечения Gastrointestinal bleeding
Пероральные саха-роснижающие лекарственные средства Oral hypoglycaemic drugs Гипогликемия Hypoglycaemia
Лозартан Losartan Ослабление гипотензивного эффекта Weaker hypotensive effect
Ирбесартан Irbesartan Усиление гипотензивного эффекта Stronger hypotensive effect
Торасемид Torasemide Увеличение экскреции калия, натрия, хлора. Угнетение экскреции мочевой кислоты Increased excretion of potassium, sodium, chlorine. Inhibition of uric acid excretion
CYP2C19*17 Усиление экспрессии гена и образование изофермента с высокой ферментативной активностью Increased gene expression and formation of an isoenzyme with high enzymatic activity Клопидогрел Clopidogrel Увеличение риска кровотечения Increased risk of bleeding
CYP2C19 Снижение активности фермента CYP2C19 Decreased CYP2C9 enzyme activity Ингибиторы прото-новой помпы Proton pump inhibitors Желудочно-кишечные и респираторные инфекции, мальабсорбция витаминов и минералов, переломы костей, целиакия, хроническая болезнь почек Gastrointestinal and respiratory infections, vitamin and mineral malabsorption, bone fractures, celiac disease, chronic kidney disease
Вориконазол Voriconazole Гепатотоксичность, нейротоксичность (зрительные галлюцинации, энцефалопатия и невропатия), фотопсия, кожная сыпь, светочувствительность, нарушения зрения, периостит с гиперфторозом или без него Hepatotoxicity, neurotoxicity (visual hallucinations, encephalopathy, and neuropathy), photopsia, skin rash, photosensitivity, visual disturbances, periostitis with or without hyperfluorosis
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Selective serotonin reuptake inhibitors Нежелательные реакции со стороны ЦНС (бессонница, головная боль), ЖКТ, ССС (вплоть до серьезных - аритмия, вызванная удлинением интервала OT), сексуальная дисфункция Adverse reactions from the central nervous system (insomnia, headache), gastrointestinal tract, cardiovascular system (including serious, like arrhythmia caused by prolongation of the QT interval), sexual dysfunction
Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)
Аллельные варианты генов / гены Allelic variants of genes / genes Изменение активности фермента Changes in enzyme activity Лекарственные средства Medicines Изменение фармакологического ответа или клинические последствия Changes in pharmacological response or clinical consequences
CYP2C19 Снижение активности фермента CYP2C19 Decreased CYP2C9 enzyme activity Трициклические антидепрессанты Tricyclic antidepressants Нежелательные реакции со стороны ЦНС, ССС, холинергические эффекты Adverse reactions from the central nervous system, cardiovascular system, cholinergic effects
CYP2B6 Снижение активности фермента CYP2B6 Decreased CYP2B6 enzyme activity Эфавиренз Efavirenz Нежелательные реакции со стороны ЦНС Adverse reactions from the central nervous system
CYP2D6*3, CYP2D64, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41 Снижение активности фермента CYP2D6 Decreased CYP2D6 enzyme activity Метопролол Metoprolol Бронхоспазм, гипотензия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада Bronchospasm, hypotension, bradycardia, atrioventricular block
Тимолол (капли глазные) Timolol (eye drops) Системные нежелательные реакции: гипотензия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада Systemic adverse reactions: hypotension, bradycardia, atrioventricular block
Дилтиазем Diltiazem Брадикардия Bradycardia
Флекаинид Flecainide Желудочковые тахиаритмии Ventricular tachyarrhythmias
Пропафенон Propafenone Нейротоксичность, бронхоспазм Neurotoxicity, bronchospasm
Фенформин Phenformin Молочнокислый ацидоз Lactic acidosis
Тиоридазин Thioridazine Желудочковая тахикардия по типу «пируэт» Ventricular tachycardia of the "pirouette" type
Нортриптилин Nortriptyline Гипотензия, ажитация, сонливость Hypotension, agitation, drowsiness
Флувоксамин Fluvoxamine Нежелательные реакции со стороны ЖКТ Adverse reactions from the gastrointestinal tract
Галоперидол Haloperidol Экстрапирамидные расстройства Extrapyramidal disorders
Симвастатин Simvastatin Повышение активности трансаминаз, миалгии Increased transaminase activity, myalgia
Метоклопрамид Metoclopramide Экстрапирамидные расстройства, гепатоток-сичность Extrapyramidal disorders, hepatotoxicity
Блокаторы Hj-рецепторов H} receptor blockers Сонливость Drowsiness
Копии функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 CYP2D6*1, CYP2D6*2 copies of functional alleles Повышение активности фермента CYP2D6 Increased CYP2D6 enzyme activity Миртазапин Mirtazapine Гипотензия Hypotension
Опиоиды Opioids Более высокий риск развития серьезных нежелательных реакций Higher risk of serious adverse reactions
Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)
Аллельные варианты генов / гены Allelic variants of genes / genes Изменение активности фермента Changes in enzyme activity Лекарственные средства Medicines Изменение фармакологического ответа или клинические последствия Changes in pharmacological response or clinical consequences
CYP2D6 Снижение активности фермента CYP2D6 Decreased CYP2D6 enzyme activity Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Selective serotonin reuptake inhibitors Нежелательные реакции со стороны ЦНС (бессонница, головная боль), ЖКТ, сексуальная дисфункция Adverse reactions from the central nervous system (insomnia, headache), gastrointestinal tract, sexual dysfunction
Трициклические антидепрессанты Tricyclic antidepressants Нежелательные реакции со стороны ЦНС, ССС, холинергические эффекты Adverse reactions from the central nervous system, cardiovascular system, cholinergic effects
A290G, CYP3A4*4 Снижение активности фермента CYP3A4 Decreased CYP3A4 enzyme activity Аторвастатин, симва-статин Atorvastatin, simvastatin Усиление гиполипидемического действия Stronger lipid-lowering effect
CYP3A4*3 Сакролимус Sacrolimus Требуется низкая доза у пациентов после пересадки почки Low dose required in kidney transplant patients
CYP3A4*1B Фентанил Fentanyl Интоксикация Intoxication
Доцета ксель Docetaxel Миелотоксичность Myelotoxicity
CYP3A5*3 Снижение активности фермента CYP3A5 Decreased CYP3A5 enzyme activity Фентанил Fentanyl Интоксикация Intoxication
Такролимус Tacrolimus Требуется низкая доза у пациентов после пересадки почки Low dose required in kidney transplant patients
Кетоконазол Ketoconazole Удлинение интервала OT на электрокардиограмме Prolongation of the QT interval on the electrocardiogram
DPYD Снижение активности фермента DPYD Decreased DPYD enzyme activity 5-фторурацил 5-fluorouracil Повышенный риск тяжелых или даже фатальных нежелательных реакций Increased risk of severe or even fatal adverse reactions
TPMT, NUDT15 Снижение активности фермента TPMT Decreased TPMT enzyme activity Азатиоприн, меркаптопурин Azathioprine, mercaptopurine Лейкопения, нейтропения, миелосупрессия Leukopenia, neutropenia, myelosuppression
UGT1A1 (UGT1AD28) Снижение активности фермента UGT Decreased UGT enzyme activity Иринотекан Irinotecan Миелосупрессия Myelosuppression
UGT1A1 Диарея Diarrhea
UGT1A1*1B, UGT1A1*26, UGT1A1*60 Гипербилирубинемия Hyperbilirubinaemia
UGT1A1 Атазанавир Atazanavir Гипербилирубинемия и желтуха Hyperbilirubinaemia and jaundice
UGT2B15*2 Лоразепам Lorazepam Выраженный седативный эффект Pronounced sedative effect
Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)
Аллельные варианты генов / гены Allelic variants of genes / genes Изменение активности фермента Changes in enzyme activity Лекарственные средства Medicines Изменение фармакологического ответа или клинические последствия Changes in pharmacological response or clinical consequences
UGT2B7 Снижение активности фермента UGT Decreased UGT enzyme activity Морфин Morphine Снижение концентрации метаболита мор-фин-6-глюкуронида Decreased concentration of morphine-6-glucuronide metabolite
UGT1A1*6, UGT2B7*3 Карведилол Carvedilol Снижение глюкуронирования карведилола Decreased glucuronidation of carvedilol
UGT1A1, UGT1A9 Фуросемид Furosemide Снижение клиренса фуросемида Decreased clearance of furosemide
NAT2*5, NAT2*6, NAT2*7, NAT2*14 и др. NAT2*5, NAT2*6, NAT2*7, NAT2*14 etc. Снижение активности фермента NAT2 Decreased NAT2 enzyme activity Изониазид Isoniazid Полиневриты Polyneuritis
Сульфасалазин Sulfasalazine Диспепсия Dyspepsia
Гидралазин Hydralazine Волчаночноподобный синдром Lupus-like syndrome
Прокаинамид Procainamide Волчаночноподобный синдром Lupus-like syndrome
NAT Увеличение активности фермента NAT Increased NAT enzyme activity Левосимендан Levosimendan У «быстрых» метаболизаторов в сравнении с «медленными» С активного метаболита " max OR-1896 значительно выше, AUC активного метаболита OR-1896 в 3,5 раза выше In rapid metabolisers, in comparison with poor metabolisers, C of the OR-1896 active metabol- ' max J ite is significantly higher, the AUC of the OR-1896 active metabolite is 3.5 times higher
EPHX1 Снижение активности фермента EPHX1 Decreased EPHX1 enzyme activity Фенитоин Phenytoin Врожденные аномалии плода у женщин, принимающих во время беременности фенитоин Congenital foetal anomalies in women taking phenytoin during pregnancy
GSTT1 (нулевые аллели) или GSTM1 (нулевые аллели) GSTT1 (null alleles) or GSTM1 (null alleles) Снижение активности фермента GSTT1 или GSTM1 Decreased GSTT1 or GSTM1 enzyme activity Троглитазон Troglitazone Гепатотоксичность Hepatotoxicity
GSTM1 (нулевые аллели) GSTM1 (null alleles) Снижение активности фермента GSTM1 Decreased GSTM1 enzyme activity Пеницилламин Penicillamine Повышение эффективности терапии ревматоидного артрита Increased efficacy of rheumatoid arthritis therapy
GSTP1 (GSTP1*A/*B) Снижение активности фермента GSTP1 Decreased GSTP1 enzyme activity Доцета ксел Docetaxel Миелотоксичность Myelotoxicity
ABCB1: С3534Т, G2677T, G2677A, C1236T Снижение активности Р-гликопротеина / экспрессии гена Decreased P-glycoprotein activity/gene expression Дигоксин Digoxin Гликозидная интоксикация Glycoside intoxication
Лоперамид Loperamide Миоз (сужение зрачка) Miosis (pupil constriction)
Нортриптилин Nortriptyline Гипотензия Hypotension
Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)
Аллельные варианты генов / гены Allelic variants of genes / genes Изменение активности фермента Changes in enzyme activity Лекарственные средства Medicines Изменение фармакологического ответа или клинические последствия Changes in pharmacological response or clinical consequences
ABCB1: С3534Т, G2677T, G2677A, C1236T Снижение активности Р-гликопротеина / экспрессии гена Decreased P-glycoprotein activity/gene expression Циклоспорин Cyclosporine Нефротоксичность и нейротоксичность Nephrotoxicity and neurotoxicity
ABCB1: С3534Т, G2677T, G2677A, C1236T Снижение активности Р-гликопротеина / Такролимус Tacrolimus Нейротоксичность Neurotoxicity
экспрессии гена Decreased P-glycoprotein activity/gene expression Фексофенадин Fexofenadine Сонливость Drowsiness
Блокаторы медленных кальциевых каналов Slow calcium channel blockers Гиперплазия десен Gum hyperplasia
Доцета ксел Docetaxel Миелотоксичность Myelotoxicity
OATP-С: T1628G Снижение активности OATP Decreased OATP activity Правастатин, аторва-статин Pravastatin, atorvast-atin Повышение риска развития миопатии Increased risk of myopathy
OATP-С: G-11187A Репаглинид Repaglinide Гипогликемия Hypoglycaemia
BCRP (носитель-ство аллели А по полиморфному маркеру С421А) BCRP (carriage of the A allele of C421A polymorphism) Снижение активности фермента BCRP Decreased BCRP enzyme activity Розувастатин Rosuvastatin Удлинение периода полувыведения, увеличение AUC, максимальной концентрации, снижение клиренса Prolongation of the half-life, increased AUC and maximum concentration, decreased clearance
SLCO1B1 Снижение активности фермента SLCO1B1 Decreased SLCO1B1 enzyme activity Симвастатин Simvastatin Миопатия, рабдомиолиз Myopathy, rhabdomyolysis
HLA-B*57:01 - Абакавир Abacavir Реакция гиперчувствительности Hypersensitivity reaction
HLA-B*15:02 - Фенитоин Phenytoin Синдром Стивенса-Джонсона Stevens-Johnson Syndrome
Карбамазепин Carbamazepine Синдром Стивенса-Джонсона, экзантема или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами Stevens-Johnson Syndrome, exanthema or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
Окскарбазепин Oxcarbazepine Синдром Стивенса-Джонсона Stevens-Johnson Syndrome
HLA-B*58:01 - Аллопуринол Allopurinol Тяжелые кожные нежелательные реакции Severe skin adverse reactions
MT-RNR1 - Аминогликозиды Aminoglycosides Потеря слуха Hearing loss
Примечание. «-» - не связано с активностью ферментов; ЦНС - центральная нервная система; ССС - сердечно-сосудистая система; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; Cmax - максимальная (пиковая) концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови; AUC- площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»; ABCB1 - ген множественной лекарственной устойчивости, ранее известный как ген MDR1; BCRP - белок резистентности рака молочной железы; CACNA1S - субъединица alS кальциевого канала с регулируемым напряжением; CYP - цитохром Р-450; DPYD - дигидропиримидиндегидрогеназа; EPHX - эпок-сидгидролаза; GST - глутатион S-SH-трансфераза классов | (GSTM), б (GSTT), п (GSTP); HLA - лейкоцитарный антиген человека; MT-RNR1 - ген митохондриальной субъединицы 12s рРНК; NAT - N-ацетилтрансфераза; NUDT15 - ген Nudix гидролазы; OATP -семейство органических анион-транспортирующих полипептидов; RYR1 - ген рианодинового рецептора; SLCO1B1 - ген белка семейства переносчиков органических анионов-переносчиков растворенных веществ 1B1; TPMT - тиопурин^-метилтрансфераза; UGT - уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза; VKORC1 - ген субъединицы 1 эпоксид-К редуктазного комплекса. Note. - not related to enzyme activity; Cmax-maximum (or peak) serum concentration; AUC-агеа under the pharmacokinetic curve; ABCB1-multiple drug resistance gene formerly known as MDR1 gene; BCRP-breast сancer resistance protein; CACNA1S-calcium voltage-gated channel subunit alphal S; CYP-сytochrome Р-450; DPYD-dihydropyrimidine dehydrogenase; EPHX-epoxide hydrolase; GST-glutathione S-transferases classes | (GSTM), б (GSTT), п (GSTP); HLA-human leukocyte antigen; MT-RNR1 -Mitochondrial^ encoded 12S ribosomal RNA (Ribonucleic acid) gene; NAT-N-acetyltransferase; NUDT15-Nudix hydrolase 15 gene; OATP^^^^ anion-transporting polypeptides; RYR1 -ryanodine receptor 1 gene; SLCO1B1 -solute carrier organic anion transporter family member 1B1; TPMT-thiopurine S-methyltransferase; UGT-uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase; VKORC1 -vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1 gene.
Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)
Аллельные варианты генов / гены Allelic variants of genes / genes Изменение активности фермента Changes in enzyme activity Лекарственные средства Medicines Изменение фармакологического ответа или клинические последствия Changes in pharmacological response or clinical consequences
RYR1 или CAC-NA1S RYR1 or CACNA1S - Летучие анестетики и сукцинилхолин Volatile anesthetics and succinylcholine Злокачественная гипертермия Malignant hyperthermia
VKORC1 - Варфарин Warfarin Кровотечения Bleeding
а также отсутствие надлежащего терапевтического ответа или повышенный риск развития НР. Ассоциации между носительством аллельных вариантов генов, влияющих на фармакокинети-ку и фармакодинамику ЛС [7-27], представлены в таблице 1.
Ферменты семейства цитохрома Р-450 ^Р), например CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, в основном ответственны за катализирование реакций I фазы метаболизма ЛС [7]. Примером полиморфно экспрессируе-мого фермента CYP является CYP2C9. Субстраты для CYP2C9 - фенитоин, глипизид, S-варфарин (активный энантиомер) и др. Фенотипические вариации CYP2C9 могут варьироваться от «быстрого», «экстенсивного», «промежуточного» до «медленного» метаболизатора, причем фенотип CYP2C9 можно прогнозировать на основе генотипа пациента. Носителям аллелей CYP2C9*2 или CYP2C9¥'3 обычно требуется меньшая начальная доза варфарина, чем пациентам, являющимся носителями алле-ля дикого типа, однако при этом необходимо учитывать другие генетические и клинические факторы, влияющие на подбор дозы вар-фарина. Кроме того, гомозиготы по аллелям CYP2C9*2 или CYP2C9¥'3 имеют более высокий
риск серьезных кровотечений из-за снижения элиминации активного энантиомера варфарина [28, 29].
Во время II фазы метаболизма происходит соединение (конъюгация) ЛС и/или их метаболитов с эндогенными веществами посредством реакций глюкуронирования, ацетилирования, S-метилирования, сульфатирования, водной конъюгации или конъюгации с глутатионом [7]. Большинство конъюгированных метаболитов фармакологически неактивны, но есть примеры конъюгированных метаболитов, которые являются биологически активными, в частности метаболит морфина - морфин-6-глюкуронид [7].
Глюкуронирование является наиболее важной реакцией II фазы метаболизма ЛС. Данная реакция представляет собой присоединение УДФ-глюкуроновой кислоты к субстрату UGT [7]. Иринотекан, высокоэффективный цитостатик, применяющийся для лечения колоректального рака, метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до активного метаболита 7-этил-10-гидроксикамптотецина (SN-38) с последующим глюкуронированием с помощью фермента UGT1A1. Пациенты с синдромом Жильбера (причиной которого является снижение активности UGT в результате мутации в гене
UGT1A1), носители генотипов UGT1A1*28/*28 или UGT1A1*6/*6 предрасположены к жизнеугро-жающей миелосупрессии на фоне применения иринотекана [7, 30].
Ацетилирование осуществляется ферментом NAT с использованием коэнзима А. Генетический полиморфизм гена NAT2 может приводить к снижению активности фермента NAT2 и кумуляции ЛС в организме, что в свою очередь может приводить к развитию НР [7].
TPMT является ферментом, который катализирует реакцию S-метилирования производных тиопурина - основной путь метаболизма цитостатиков из группы антагонистов пурина (меркаптопурина, тиогуанина и азатиоприна) [7]. Меркаптопурин используется для лечения острого лимфобластного лейкоза, а также в качестве иммунодепрессанта при воспалительных заболеваниях кишечника [31]. Меркаптопурин частично инактивируется реакцией S-метилиро-вания посредством фермента TPMT [6]. В ряде исследований было выявлено, что у носителей определенных аллелей гена TPMT тиопурин^-ме-тилтрансфераза неактивна или ее активность низкая, что приводит к повышению концентрации одного из активных метаболитов меркапто-пурина - 6-тиогуанинового нуклеотида в сыворотке крови и тем самым может вызвать развитие тяжелой супрессии костного мозга [32].
Реакции водной конъюгации катализирует фермент EPHX, однонуклеотидная мутация (rs1051740) в гене EPHX1 приводит к низкой активности фермента EPHX1 в амниоцитах, что является серьезным фактором риска врожденных аномалий развития плода у женщин, принимавших фенитоин во время беременности [7, 33, 34].
Конъюгация с глутатионом катализируется ферментом GST, выявленные ассоциации между аллельными вариантами генов GSTи изменениями фармакологического ответа представлены в таблице 1.
III фаза биотрансформации осуществляется посредством транспортеров ЛС, которые играют существенную роль не только в выведении ЛС, но и в других фармакокинетических процессах - всасывании и распределении ЛС в организме. Среди наиболее важных транспортеров ЛС выделяют P-gp, кодируемый АВСВ1, белки BCRP, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, транспортеры олигопептидов PEPT1, PEPT2, транспортеры органических анионов OATP-A, OATP-B, OATP-C, OAT1, OAT2, OAT3 и транспортеры органических катионов OCT [7]. Полиморфизм генов, кодирующих транспортеры ЛС, может существенно
влиять на фармакокинетику ЛС, изменяя фарма-кодинамику и, в конечном счете, эффективность и безопасность ЛС.
P-gp - один из основных участников адаптационного механизма защиты организма человека от воздействия ксенобиотиков, основной функцией которого является предотвращение всасывания ксенобиотиков, а при их попадании в организм - скорейшее выведение. P-gp, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток, представляет собой АТФ-зависимый насос, который осуществляет выведение ксенобиотиков, включая ЛС, в кишечник, в желчь, в мочу, а локализованный на эндоте-лиоцитах гистогематических барьеров - препятствует проникновению ЛС в ЦНС, яичники, яички, через плаценту. Было продемонстрировано, что полиморфизм гена ABCB1, кодирующего этот гликопротеин, служит причиной сниженной функции P-gp, вследствие чего концентрация в плазме крови ЛС, относящихся к субстратам данного транспортера, при применении в общепринятой дозе может быть выше референсных значений за счет увеличенной абсорбции, уменьшенного клиренса и увеличенного проникновения в ЦНС (табл. 1). Это может повысить риск развития НР, в том числе ЛИЗ, при применении ЛС - субстратов P-gp. Примером может служить развитие гликозидной интоксикации у носителей генотипа ТТ (rs1045642) при приеме дигоксина [35].
OAT, OATP и ОСТ - трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану большого числа соединений, включая эндогенные субстраты (гормоны, нутриенты, метаболиты), клинически значимые ЛС и их метаболиты в печени, почках, головном мозге и кишечнике. Они играют важную роль во всасывании, распределении и, самое главное, выведении ЛС из организма. ОСТ и OAT участвуют в активной секреции гидрофильных ЛС в мочу в проксимальных почечных канальцах, а OATP - в секреции ЛС из гепатоцитов в желчь [7]. Хорошо изучено влияние генетического полиморфизма ОАТР-С на фармакокинетику статинов. Носительство определенных аллель-ных вариантов гена, кодирующего полипептид С, транспортирующий органические анионы (SLCO1B1), приводит к снижению активности ОАТР-С, что проявляется увеличением периода полувыведения и AUC со снижением клиренса ряда статинов (питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин), гиполипидемиче-ского препарата эзетимиба и его глюкуронида
(активный метаболит), сахароснижающего ЛС репаглинида [7]. Носители аллеля С.521С гена SLCO1B1 (^4149056) предрасположены к мио-патии, индуцированной симвастатином, причем риск наиболее высок у гомозиготных носителей. Поэтому пациентам с этим генотипом рекомендуется начинать терапию симвастатином с более низких доз или рассмотреть возможность назначения альтернативного препарата [21]. Цисплатин широко используется для лечения солидных опухолей, его прием ассоциирован с нефротоксичностью и ототоксичностью. У пациентов с минимальной экспрессией генов ОСТ1 и ОСТ2 или только ОСТ2 вероятность развития цисплатин-индуцированной нефроток-сичности меньше [36].
Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику
Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации генов белков, являющихся фармакологическими мишенями для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), а также других белков, тем или иным образом связанных с фармакодинамикой ЛС.
VKORC1 - ген трансмембранного белка, основного фермента цикла витамина К, который служит фармакологической мишенью для вар-фарина [37]. Фермент VKORC1 превращает неактивный эпоксид витамина К в активный витамин К, который необходим для синтеза нескольких факторов свертывания крови, включая VII, IX и X. Замена -1639G>A снижает активность промотора гена VKORC1 и экспрессию белка VKORC1. Таким образом, пациенты с генотипом 1639АА имеют более высокий риск развития НР, ассоциированных с приемом варфарина, и им следует назначать более низкие поддерживающие дозы препарата. Особенно это касается пациентов со сниженной ферментативной активностью CYP2C9 (носители аллелей *2 и *3) [6].
Большинство провоспалительных эффектов брадикинина реализуются через В2-брадики-ниновые рецепторы. Генетический полиморфизм в промоторной области -58С/Тгена, кодирующего В2-брадикининовые рецепторы, может влиять на развитие сухого кашля, индуцированного применением ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [7].
Применение некоторых ЛС вызывает удлинение интервала ОТ на электрокардиограмме (ЭКГ) [38], а у пациентов с синдромом удлиненного интервала ОТ - повышает риск возникновения опасных для жизни аритмий, поэтому
такие препараты абсолютно противопоказаны для данной категории пациентов. Причиной удлинения интервала ОТ является носительство вариантов генов, кодирующих калиевые каналы или белки, регулирующие трансмембранные токи ионов калия и натрия [7].
Изменение фармакодинамики ЛС может также происходить вследствие полиморфизма гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, который ответственен за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран. У носителей подобных полиморфизмов из-за недостаточной активности данного фермента возникает гемолиз эритроцитов при применении таких ЛС, как дапсон, фура-золидон, нитрофуран, нитрофурантоин, суль-фаметоксазол, сульфаниламид, сульфапиприд, сульфасалазин, хинидин, налидиксовая кислота, стрептоцид [7].
Еще один вариант изменения фармакодина-мики является причиной возникновения такого жизнеугрожающего состояния, как злокачественная гипертермия. В основе его патогенеза лежит увеличение концентрации внутриклеточного кальция, возникающее при применении местных анестетиков, средств для ингаляционного наркоза, сукцинилхолина. Возникновение злокачественной гипертермии связывают с носи-тельством ряда аллельных вариантов гена RYR1, кодирующего рианодиновые рецепторы RyR1, которые отвечают за высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума в клетку, в связи с чем обсуждается вопрос о целесообразности идентификации этих мутаций перед применением указанных ЛС [7].
Генетические факторы, способствующие развитию реакций гиперчувствительности II типа
Ключевой молекулой иммунного ответа является антиген HLA, представляющий собой гли-копротеины, которые находятся на поверхности всех ядерных клеток организма. Основная функция HLA - распознавать вирусы или бактерии и передавать информацию эффекторным клеткам иммунной системы (Т-киллеры, Т-хелперы, система комплемента). Существуют три основных класса этих антигенов: HLA класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C), HLA класса II ^А^, HLA-DО и HLA-DP) и HLA класса III [1].
Результаты нескольких фармакогенетиче-ских исследований продемонстрировали важную роль генов HLA в развитии ряда НР, которые
ранее рассматривали как идиосинкразические реакции на ЛС [2]. На 3-й хромосоме находится локус, содержащий большое количество генов HLA классов I и II, связанных с иммунной системой человека, которые важны для ее нормального функционирования [39]. В ряде исследований показано наличие ассоциаций между аллелями HLA и развитием НР, наиболее распространенные из которых - лекарственное поражение печени и реакции гиперчувствительности. Серьезными НР, связанными с полиморфизмом гена HLA, являются тяжелые кожные реакции гиперчувствительности [2] немедленного или отсроченного типа [40]. Развитие реакции гиперчувствительности немедленного типа (типа I) опосредовано иммуноглобулином E, и роль генетических полиморфизмов в этом типе реакции не ясна. Реакция гиперчувствительности отсроченного типа (типа II) зависит от Т-клеток иммунной системы и варьируется от легкой кожной сыпи до очень тяжелого синдрома гиперчувствительности, причем могут развиваться не только серьезные поражения кожи, но и других органов и тканей, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз) [2, 40].
Прием карбамазепина наиболее часто вызывает синдром Стивенса-Джонсона у носителей аллельного варианта гена HLA-B*1502 (rs3909184 и rs2844682) [41]. Население Азии подвержено более высокому риску развития кар-бамазепин-индуцированного синдрома Стивенса-Джонсона из-за более высокой частоты встречаемости аллелей HLA-B*1502 (rs3909184 и rs2844682) у лиц данной популяции по сравнению с евро-пиоидами [41]. У пациентов европеоидной расы с развитием синдромом Стивенса-Джонсона ассоциировано наличие аллельного варианта гена HLA-A*3101 (rs1061235) [42]. Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) было принято решение об использовании для карбамазепина специальной маркировки «black box» («предупреждение черного ящика»), которая является рекомендацией для потребителей, что применение данного препарата может иметь серьезные и потенциально опасные побочные эффекты. Маркировка представляет собой заметный ярлык, размещенный
1 https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64-tabl
2 https://cpicpgx.org
3 https://www.pgrn.org
4 https://www.pharmgkb.org
5 https://cpicpgx.org/guidelines
6 https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64-tabl
в черном квадрате, весь текст напечатан жирным шрифтом и заглавными буквами [1].
Другие важные ассоциации между генотипами HLA и синдромом Стивенса-Джонсона [43, 44] представлены в таблице 2 (опубликована на сайте журнала1). Для прогнозирования HLA-ассоциированных реакций гиперчувствительности у пациентов монголоидной расы перед началом терапии ЛС, прием которых ассоциирован с повышенным риском развития таких реакций, используют фармакогенетиче-ское тестирование HLA.
Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики
В 2009 г. был создан Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC)2, который объединил членов исследовательской сети фармакогеномики (Pharmacogenomics Research Network, PGRN)3, сотрудников базы данных по фармакогеномике (Pharmacogenomics Knowledgebase, PharmGKB)4 и экспертов в области фармакогенетики, фармакогеномики и лабораторной медицины. На сайтах PGRN и PharmGKB в открытом доступе размещена структурированная информация для клиницистов об имеющихся знаниях в области фармакогенетики, позволяющая рационально использовать фар-макогенетические тесты для повышения эффективности фармакотерапии и предотвращения НР, в том числе ЛИЗ. Представленные на сайтах данных регулярно обновляются и дополняются.
Группой экспертов CPIC на сегодняшний день опубликовано 26 клинических рекомендаций по дозированию некоторых ЛС на основе фар-макогенетических тестов5. В таблице 2 (опубликована на сайте журнала6) обобщены рекомендации CPIC по применению ЛС, для которых развитие НР ассоциировано с различными генетическими вариациями: варфарин [8], эфавиренз [10], вориконазол [14], атазанавир [20], симва-статин [21], абакавир [22], фенитоин [23], карба-мазепин [24], окскарбазепин [24], аллопуринол [25], некоторые представители групп нестероидных противовоспалительных препаратов [9], ингибиторов протонной помпы [13], селективных ингибиторов обратного захвата серотонина
[15], трициклических антидепрессантов [16], опиоидов [17], 5-фторурацила [18], тиопуринов [19], аминогликозидов [26], летучих анестетиков и сукцинилхолина [27]. Информация по клопи-догрелу, представленная в таблице 2, касается только генетических вариаций, которые могут привести к развитию НР. Данные о генетических вариациях, способствующих снижению эффективности этого препарата [11, 12], в таблицу 2 не включены, поскольку выходят за рамки тематики статьи. В таблицу 2 также не вошла информация о ЛС, которые не зарегистрированы в Российской Федерации (расбуриказа [45]), а также ЛС, применение которых у пациентов с некоторыми генетическими полиморфизмами может сопровождаться снижением эффективности (ивакафтор [46], атомоксетин [47], ондансет-рон и трописетрон [48], тамоксифен [49], такро-лимус [50], рибавирин, пэгинтерферон альфа-2а, пэгинтерферон альфа-2Ь [51]).
Заключение
В результате анализа данных, представленных в литературе, выявлен ряд генетических факторов, которые способны повышать риск развития НР или вызвать ЛИЗ. Полиморфизм генов, кодирующих ферменты метаболизма ЛС (CYP, UGT, NAT, TPMT, EPHX, GST и др.) или переносчики (транспортеры) ЛС (P-gp, BCRP, MRP, OATP, OCT и др.), может изменять фармакокинетику ЛС, что влияет на их эффективность и безопасность. Полиморфизм генов RYR1, CACNA1S, MT-RNR1,
Литература / References
1. TisdaLe JE, Miller DA, eds. Drug Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 3rd ed. Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists; 2018.
2. Daly AK. Pharmacogenomics of adverse drug reactions. Genome Med. 2013;5(1):5. https://doi.org/10.1186/gm409
3. Uetrecht J, Naisbitt DJ. Idiosyncratic adverse drug reactions: current concepts. Pharmacol Rev. 2013;65(2):779-808. https://doi.org/10.1124/pr.113.007450
4. Ma 0, Lu AY. Pharmacogenetics, pharmacogenomics, and individualized medicine. Pharmacol Rev. 2011;63(2):437-59. https://doi.org/10.1124/pr.110.003533
5. Belle DJ, Singh H. Genetic factors in drug metabolism. Am Fam Physician. 2008;77(11):1553-60. PMID: 18581835
6. Sim SC, Kacevska M, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes: a recent update on clinical implications and endogenous effects. Pharmacogenomics J. 2013;13(1):1-11. https://doi.org/10.1038/tpj.2012.45
VKORC1 и др., кодирующих рецепторы-мишени ЛС и ген HLA лейкоцитарного антигена человека, может влиять на фармакодинамику ЛС, модифицируя мишени ЛС или же нарушая биологические пути, которые изменяют чувствительность организма к фармакологическим эффектам ЛС. Учитывая, что генетические факторы риска относятся к немодифицируемым, использование фар-макогенетических тестов позволит персонализи-рованно подойти к лечению пациента и принять меры для предотвращения или своевременного выявления потенциально возможного развития НР на фоне проводимой терапии - например, оптимизировать режим дозирования ЛС, проводить тщательный мониторинг состояния пациента, обучить пациента замечать у себя развитие определенных НР и своевременно обращаться к врачу. Перед назначением ЛС, рассмотренных в статье, врачам целесообразно изучить информацию, размещенную на официальных сайтах PGRN, РЬшпт^КВ, а также представленную в клинических рекомендациях СРЮ
Обобщение и анализ результатов активно проводящихся в настоящее время клинических исследований по изучению влияния полиморфизма генов на фармакокинетику, фармако-динамику, эффективность и безопасность ЛС, а также по изучению оптимальных режимов дозирования ЛС в зависимости от генотипа пациента, в ближайшем будущем позволят повысить персонализированность выбора фармакотерапии и предотвратить развитие многих НР.
7. Кукес ВГ, ред. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007. [Kukes VG, ed. Clinical pharmacogenetics. Moscow: GEOTAR-Media; 2007 (In Russ.)]
8. Johnson JA, Caudle KE, Gong L, Whirl-Carrillo M, Stein CM, Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics - guided warfarin dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397-404. https://doi.org/10.1002/cpt.668
9. Theken KN, Lee CR, Gong L, Caudle KE, Formea CM, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. https://doi.org/10.1002/cpt.1830
10. Desta Z, Gammal RS, Gong L, Whirl-Carrillo M, Gaur AH, Sukasem C, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2B6 and efavirenz-containing antiretroviral
therapy. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(4):726-33. https://doi.org/10.1002/cpt.1477
11. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, Schuster T, Braun S, Stegherr J, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation. 2010;121(4):512-8. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.885194
12. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, Hulot JS, Mega JL, Roden DM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacoge-netics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-23. https://doi.org/10.1038/clpt.2013.105
13. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, Desta Z, Van Driest SL, Rouby NE, et al. Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2C19 and proton pump inhibitor dosing. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(6):1417-23. https://doi.org/10.1002/cpt.2015
14. Moriyama B, Obeng AO, Barbarino J, Penzak SR, Henning SA, Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP2C19 and voriconazole therapy. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. https://doi.org/10.1002/cpt.583
15. Hicks JK, Bishop JR, Sangkuhl K, Müller DJ, Ji Y, Leckband SG, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(2):127-34. https://doi.org/10.1002/cpt.147
16. Hicks JK, Sangkuhl K, Swen J, Ellingrod VL, Müller DJ, Shimoda K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricy-clic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):37-44. https://doi.org/10.1002/cpt.597
17. Crews KR, Monte AA, Huddart R, Caudle KE, Khar-asch ED, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT genotypes and select opioid therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):888-96. https://doi.org/10.1002/cpt.2149
18. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, Barbarino J, Schellens JHM, Swen JJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for di-hydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluo-ropyrimidine dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210-16. https://doi.org/10.1002/cpt.911
19. Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, Su-arez-Kurtz G, Pui CH, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-105. https://doi.org/10.1002/cpt.1304
20. Gammal RS, Court MH, Haidar CE, Iwuchukwu OF, Gaur AH, Alvarellos M, et al. Clinical Pharmacogenet-
ics Implementation Consortium (CPIC) guideline for UGT1A1 and atazanavir prescribing. Clin Pharmacol Ther. 2016;99(4):363-9. https://doi.org/10.1002/cpt.269
21. Ramsey LB, Johnson SG, Caudle KE, Haidar CE, Voora D, Wilke RA, et al. The clinical pharmaco-genetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(4):423-8. https://doi.org/10.1038/clpt.2014.125
22. Martin MA, Hoffman JM, Freimuth RR, Klein TE, Dong BJ, Pirmohamed M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and abacavir dosing: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(5):499-500. https://doi.org/10.1038/clpt.2014.38
23. Karnes JH, Rettie AE, Somogyi AA, Huddart R, Foh-ner AE, Formea CM, et al. Clinical Pharmacogenet-ics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2C9 and HLA-B genotypes and phenytoin dosing: 2020 update. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(2):302-9. https://doi.org/10.1002/cpt.2008
24. Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, Müller DJ, Dunnenberger HM, Chantratita W, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for HLA genotype and use of carbamazepine and oxcarbazepine: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):574-81. https://doi.org/10.1002/cpt.1004
25. Saito Y, Stamp LK, Caudle KE, Hershfield MS, Mc-Donagh EM, Callaghan JT, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update. Clin Pharmacol Ther. 2016;99(1):36-7. https://doi.org/10.1002/cpt.161
26. McDermott JH, Wolf J, Hoshitsuki K, Huddart R, Caudle KE, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmaco-genetics Implementation Consortium guideline for the use of aminoglycosides based on MT-RNR1 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(2):366-72. https://doi.org/10.1002/cpt.2309
27. Gonsalves SG, Dirksen RT, Sangkuhl K, Pulk R, Al-varellos M, Vo T, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for the use of potent volatile anesthetic agents and succi-nylcholine in the context of RYR1 or CACNA1S genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(6):1338-44. https://doi.org/10.1002/cpt.1319
28. Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM, Yarandi HN, Tromberg JS, Mohuczy D, et al. Influence of coagulation factor, vitamin K epoxide reductase complex subunit 1, and cytochrome P450 2C9 gene polymorphisms on warfarin dose requirements. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(4):291-302. https://doi.org/10.1016/j~.clpt.2005.11.011
29. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Witt-kowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 2002;287(13):1690-8. https://doi.org/10.1001/jama.287.13.1690
30. Takano M, Sugiyama T. UGT1A1 polymorphisms in cancer: impact on irinotecan treatment. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:61-8. https://doi.org/10.2147/PGPM.S108656
31. Booth RA, Ansari MT, Loit E, Tricco AC, Weeks L, Doucette S, et al. Assessment of thiopurine S-meth-yltransferase activity in patients prescribed thi-opurines: a systematic review. Ann Intern Med. 2011;154(12):814-23. https://doi.org/10.7326/0003-4819-154-12-201106210-00009
32. Lennard L, Van Loon JA, Weinshilboum RM. Pharma-cogenetics of acute azathioprine toxicity: relationship to thiopurine methyltransferase genetic polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 1989;46(2):149-54. https://doi.org/10.1038/clpt.1989.119
33. Azzato EM, Chen RA, Wacholder S, Chanock SJ, Kleba-noff MA, Caporaso NE. Maternal EPHX1 polymorphisms and risk of phenytoin-induced congenital malformations. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(1):58-63. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e328334b6a3
34. Tao J, Li N, Liu Z, Deng Y, Li X, Chen M, et al. The effect on congenital heart diseases of maternal EPHX1 polymorphisms modified by polycyclic aromatic hydrocarbons exposure. Medicine (Baltimore). 2019;98(30):e16556. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000016556
35. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation ot one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(7):3473-8. https://doi.org/10.1073/pnas.050585397
36. Filipski KK, Mathijssen RH, Mikkelsen TS, Schinkel AH, Sparreboom A. Contribution of organic cation transporter 2 (OCT2) to cisplatin-induced nephro-toxicity. Clin Pharmacol Ther. 2009;86(4):396-402. https://doi.org/10.1038/clpt.2009.139
37. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, et al. Effect of VKORCl hap-lo-types on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med. 2005;352(22):2285-93. https://doi.org/10.1056/NEJMoa044503
38. Остроумова ОД, Голобородова ИВ. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала OT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика. Consilium Medicum. 2019;21(5):62-7. [Ostroumova OD, Goloborodova IV. Drug-induced long OT interval: prevalence, risk factors, treatment and prevention. Consilium Medicum = Consilium Medicum. 2019;21(5):62-7 (In Russ.)]
39. Stephens C, Lucena MI, Andrade RJ. Genetic variations in drug-induced liver injury (DILI): resolving the puzzle. Front Genet. 2012;3:253. https://doi.org/10.3389/fgene.2012.00253
40. Svensson CK, Cowen EW, Gaspari AA. Cutaneous drug reactions. Pharmacol Rev. 2001;53(3):357-79. PMID: 11546834
41. Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-
Johnson syndrome. Nature. 2004;428(6982):486. https://doi.org/10.1038/428486a
42. McCormack M, ALfirevic A, Bourgeois S, FarreLL JJ, Kas-peraviciutè D, Carrington M, et aL. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med. 2011;364(12):1134-43. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1013297
43. MaLLaL S, NoLan D, Witt C, MaseL G, Martin AM, Moore C, et aL. Association between presence of HLA-B'5701, HLA-DR7, and HLA-D03 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet. 2002;359(9308):727-32. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(02)07873-x
44. MaLLaL S, PhiLLips E, Carosi G, MoLina JM, Workman C, Tomazic J, et aL. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008;358(6):568-79. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706135
45. ReLLing MV, McDonagh EM, Chang T, CaudLe KE, McLeod HL, Haidar CE, et aL. CLinicaL Pharmacogenetics ImpLementation Consortium (CPIC) guideLines for rasburicase therapy in the context of G6PD deficiency genotype. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(2):169-74. https://doi.org/10.1038/cLpt.2014.97
46. CLancy JP, Johnson SG, Yee SW, McDonagh EM, CaudLe KE, KLein TE, et aL. CLinicaL Pharmacoge-netics ImpLementation Consortium (CPIC) guideLines for ivacaftor therapy in the context of CFTR genotype. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(6):592-7. https://doi.org/10.1038/cLpt.2014.54
47. Brown JT, Bishop JR, SangkuhL K, Nurmi EL, MueLLer DJ, Dinh JC, et aL. CLinicaL Pharmacogenetics ImpLementation Consortium guideLine for cytochrome P450 (CYP)2D6 genotype and atomoxetine therapy. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(1):94-102. https://doi.org/10.1002/cpt.1409
48. BeLL GC, CaudLe KE, WhirL-CarriLLo M, Gordon RJ, Hikino K, Prows CA, et aL. CLinicaL Pharmacogenet-ics ImpLementation Consortium (CPIC) guideLine for CYP2D6 genotype and use of ondansetron and tropisetron. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(2):213-8. https://doi.org/10.1002/cpt.598
49. Goetz MP, SangkuhL K, GucheLaar HJ, Schwab M, Province M, WhirL-CarriLLo M, et aL. CLinicaL Pharmacogenetics ImpLementation Consortium (CPIC) guideLine for CYP2D6 and tamoxifen therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(5):770-7. https://doi.org/10.1002/cpt.1007
50. BirdweLL KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W, et aL. CLinicaL Pharmacogenetics ImpLementation Consortium (CPIC) guideLines for CYP3A5 genotype and tacroLimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(1):19-24. https://doi.org/10.1002/cpt.113
51. Muir AJ, Gong L, Johnson SG, Lee MTM, WiLLiams MS, KLein TE, et aL. CLinicaL Pharmacogenetics ImpLementation Consortium (CPIC) guideLines for IFNL3 (IL28B) genotype and PEG interferon-a-based regimens. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):141-6. https://doi.org/10.1038/cLpt.2013.203
Вклад авторов. Д.А. Сычев - существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ данных литературы, интерпретация результатов исследования, критический пересмотр содержания рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; М.С. Черняева - сбор, анализ данных литературы, интерпретация результатов исследования, написание текста, обработка данных, подготовка табличного материала; О.Д. Остроумова - существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ данных литературы, интерпретация результатов исследования, написание и редактирование текста, критический пересмотр его содержания, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.
Благодарности. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Д.А. Сычев является членом редколлегии журнала «Безопасность и риск фармакотерапии». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Authors' contributions. Dmitry A. Sychev-particip-ation in the elaboration of the study concept and design, review and analysis of literature, interpretation of the study results, revision of the paper; approval of the final version of the paper for publication; Marina S. Chernyaeva-review and analysis of literature, interpretation of the study results, writing of the text, processing of the data nad preparation of the tables; Olga D. Ostroumova-participation in the elaboration of the study concept and design, review and analysis of literature, interpretation of the study results, writing and editing of the paper; revision of the paper, approval of the final version of the paper for publication.
Acknowledgements. The study was performed without external funding.
Conflict of interest. Dmitry A. Sychev is a member of the Editorial board of the Safety and Risk of Pharmacotherapy. The other authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
Об авторах / Authors
Сычев Дмитрий Алексеевич, член-корр. РАН, д-р мед. наук, профессор.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680 Черняева Марина Сергеевна, канд. мед. наук. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3091-7904 doctor@cherniaeva.ru
Остроумова Ольга Дмитриевна, д-р мед. наук, профессор. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225 ostroumova.olga@mail.ru
Статья поступила 20.09.2021 После доработки 31.01.2022 Принята к печати 11.03.2022
Dmitry A. Sychev, Corr. Member of the RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680 Marina S. Chernyaeva, Cand. Sci. (Med.). ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3091-7904 doctor@cherniaeva.ru
Olga D. Ostroumova, Dr. Sci. (Med.), Professor. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225 ostroumova.olga@mail.ru
Article was received 20 September 2021
Revised 31 January 2022
Accepted for publication 11 March 2022
