CC BY
45
DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12115
Сахарный диабет и когнитивные нарушения
Генетические факторы механизмов формирования когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом на основании анализа GWAS
М.В. Матвеева1, Ю.Г. Самойлова1,2, Н.Г. Жукова3
ФГБОУВО "Сибирский государственный медицинский университет " МЗ РФ, Томск
1 Кафедра эндокринологии и диабетологии
2 Кафедра пропедевтики детских болезней
3 Кафедра неврологии и нейрохирургии
Развитие когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом не всегда ассоциировано с манифестацией и длительностью заболевания, а также со степенью компенсации углеводного обмена, что заставляет задуматься о наличии генетических предикторов нарушений со стороны центральной нервной системы. В обзоре литературы проанализированы различные факторы формирования когнитивных нарушений, а также генетические полиморфизмы и гены, ассоциированные с этим осложнением, с использованием базы данных полногеномного поиска ассоциаций — GWAS (genome-wide association studies).
Ключевые слова: сахарный диабет, когнитивные нарушения, GWAS.
Сахарный диабет (СД) является широко распространенным метаболическим заболеванием. По данным некоторых авторов, частота легких когнитивных расстройств у таких больных выше, чем у лиц без СД [1]. В американском исследовании была подтверждена гипотеза о том, что СД 2-го типа ассоциирован с более высоким риском развития когнитивных нарушений [2]. В итальянском исследовании также было подтверждено значимое увеличение частоты легких когнитивных нарушений у больных СД, а в канадской работе — еще и связь СД с сосудистыми осложнениями [3, 4]. Кроме того, выявлено, что инсулинотера-пия и длительность заболевания ассоциированы с высоким риском развития легких и умеренных когнитивных нарушений [5].
Многокомпонентность и разнородность СД определяют полигенность формирования когнитивных нарушений [6, 7]. Для ис-
Контактная информация: Матвеева Мария Владимировна, matveeva.mariia@yandex.ru
следования генетической предрасположенности при такого рода заболеваниях используется метод общегеномных ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). В процессе анализа создаются чипы высокого разрешения, при помощи которых удается проанализировать большое количество однонуклеотидных полиморфизмов для индивидуальной ДНК (single nucleotide polymorphism, SNP) [8]. Генетические полиморфизмы могут определять вариабельность когнитивных расстройств у больных СД. С учетом патофизиологии все механизмы формирования когнитивных нарушений у больных СД можно разделить на цереброваскулярные и нецереброваску-лярные. Для некоторых из них выявлены генетические маркеры или SNP.
К цереброваскулярным факторам формирования когнитивных нарушений при СД относят инфаркты головного мозга, которые связаны с более высоким риском развития деменции, а также признаки лей-Лечебное дело 2.2019
Обзоры
коареоза, который вызывает церебральную амилоидную ангиопатию и является сосудистым маркером когнитивных нарушений при СД [9-11].
К нецереброваскулярным факторам относят гиперинсулинемию. Пути, связывающие уровень инсулина с развитием когнитивных нарушений, являются множественными и сложными. Известно, что инсулин может проходить через гематоэн-цефалический барьер, а его рецепторы расположены в области гиппокампа - отдела, ответственного за когнитивные функции [12]. Установлено, что инфузия периферического инсулина у пожилых людей может влиять на уровни амилоида Р42 в центральной нервной системе [13]. Кроме того, инсулинразрушающий фермент связан с клиренсом Р-амилоида в головном мозге, а инсулин и Р-амилоид являются конкурирующими субстратами для этого фермента [14].
Также инсулин в головном мозге может увеличить осаждение фосфорилированно-го тау-белка, который является центральным звеном в патогенезе развития болезни Альцгеймера [15]. Х.Н. Yao й а1. предполагают, что полиморфизм АКТ1 ге2498786 в пути передачи сигналов инсулина может быть связан с риском когнитивных нарушений, а различные генотипы могут влиять на уровни экспрессии белка. Тем не менее этот полиморфизм не является исключительным у пациентов с СД и болезнью Альцгеймера [ 12].
К несосудистым факторам также относятся конечные продукты гликирования, которые могут влиять на прогрессирова-ние осложнений СД [16]. При болезни Альцгеймера может быть зафиксирована повышенная экспрессия рецепторов к этим продуктам, которая усиливается в кровеносных сосудах вблизи отложений Р-амилоида [17, 18].
Маркером когнитивных расстройств считают изменение содержания в центральной нервной системе дофамина, который является нейротрансмиттером ка-
Лечебное дело 2.2019-
техоламинов и модулирует нейронную активность в префронтальной коре [19]. При проведении GWAS-анализа был сделан вывод, что полиморфизм гена декарбокси-лазы (ге62445903) ассоциирован со снижением когнитивных функций у больных СД 2-го типа [20, 21].
Еще одним маркером формирования когнитивных изменений при СД можно считать нарушение работы семейства рецепторов липопротеидов, которые влияют на липидный обмен и опосредуют транспорт Р-амилоида в головном мозге [22]. При СД уменьшается количество рецепторов липопротеида низкой плотности-1, что не влияет на уровни липидов [23]. У латиноамериканского населения Карибского региона выявлена тесная корреляционная связь двух SNP рецептора липопротеида низкой плотности-3 (т482 и 3и38) с когнитивными и метаболическими маркерами при СД 2-го типа [24]. В некоторых исследованиях также сообщалось о взаимосвязи между СД 2-го типа и аллелем аполипопро-теина е4, в то время как другие авторы не обнаружили этой взаимосвязи [25, 26].
Еще одним механизмом развития когнитивных нарушений является нейровоспа-ление. Так, инсулинорезистентность может приводить к повышению уровня провос-палительных цитокинов (фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-1Р и т.д.) как в периферической, так и в центральной нервной системе. Некоторые провоспалительные цитокины, такие как ФНО-а и ИЛ, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер [27]. При патолого-анатомическом исследовании у пациентов с болезнью Альцгеймера и СД 2-го типа были выявлены более высокие уровни ИЛ-6 в сравнении с лицами без СД [28]. В эксперименте у мышей с генотипом "болезнь Альцгеймера и СД 2-го типа" были зарегистрированы когнитивные нарушения, цереброваскулярное воспаление и тяжелая церебральная амилоидная ангиопатия. При этом провоспалительные элементы наблюдались еще до отложения
Сахарный диабет и когнитивные нарушения
амилоида, что свидетельствует о вкладе гипергликемии в развитие нейровоспаления и деменции [29].
В экспериментальных моделях в кровеносных сосудах отмечались повышенные уровни цитокинов и ФНО-а, а также увеличенные отложения Р-амилоида, что приводило к синаптической дисфункции [29]. Основными подтвержденными нарушениями при СД 2-го типа, сходными с болезнью Альцгеймера, являются нейродегенерация нейритов, гиперфос-форилирование тау-белка и снижение Р-амилоидного клиренса [30]. В генетическом исследовании у пациентов с болезнью Альцгеймера и СД 2-го типа была обнаружена тесная взаимосвязь этих заболеваний с ге4420638, который находится рядом с геном аполипопротеина С1 (р = 0,002). Кроме того, выявлены значимые связи между ге7547519 (активатор транскрипции кальмодулина 1) и ге1130214 (путь инсулина АКТ1), а также между ге429358 (аполи-попротеин Е) и ге6265 (нейротрофический фактор мозга) (р < 0,05) [24].
При анализе условной частоты ложных обнаружений было выявлено 8 плейотроп-ных БКР для болезни Альцгеймера и СД 2-го типа, из которых 5 БКР (ге6982393, М734295, ге7812465, 1810510109, п242Ш6) были найдены впервые. Кроме того, сре-
ди 8 SNP, представленных в 6 разных генах, 3 соответствующих гена (TP53INP1, TOMM40 и C8orf38) были связаны с мито-хондриальной дисфункцией, окислительным стрессом, которые потенциально могут служить этиологическими факторами развития как болезни Альцгеймера, так и СД 2-го типа [31].
Также некоторые ученые считают, что одно из направлений для будущих исследований — это использование когнитивных способностей для оценки полигенных рисков прогнозирования СД 2-го типа в соответствии с гипотезой обратной связи, согласно которой у людей с более низкими когнитивными способностями чаще имеет место СД 2-го типа [32].
Таким образом, в представленном обзоре выделены основные пути нарушения когнитивных функций при СД и указаны гены, ассоциированные с ними. Кроме того, при анализе исследований GWAS в этой области было установлено, что при СД и болезни Альцгеймера существуют общие генетические маркеры когнитивных нарушений. Изучение этих генетических предикторов, возможно, позволит прогнозировать развитие деменции у пациентов с СД.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Genetic Factors of Mechanisms of Development of Cognitive Disorders in Patients with Diabetes Melius Based on GWAS Analysis M.V. Matveeva, Yu.G. Samoilova, and N.G. Zhukova
The development of cognitive disorders in patients with diabetes mellitus is not always associated with onset and duration ofthe disease, as well as with degree of compensation of carbohydrate metabolism. Therefore some genetic predictors may be involved. The literature review analyzes various factors of development of cognitive disorders, as well as genetic polymorphisms and genes associated with this complication using GWAS (genome-wide association studies).
Key words: diabetes mellitus, cognitive disorders, GWAS.
