CC BY
70
ОБЗОРЫ
УДК 159.9
генетические факторы формирования индивидуальных различий депрессивности у детей
A.n. БЕЛОВА*
Учреждение Российской академии образования «Психологический институт», Москва
В обзоре рассматриваются психогенетические аспекты возникновения депрессивности. В подавляющем большинстве исследований подтверждается увеличение роли генетической компоненты с возрастом. Влияние общей среды если и вносит свой вклад в вариативность депрессив-ности в детстве, то становится практически незначимой к 16 годам. Одни и те же генетические и средовые факторы влияют на индивидуальные различия по депрессивности на всем континууме оценок. Результаты, полученные преимущественно на взрослых испытуемых, позволяют сделать предположение о наличие генотип-средовой корреляции и генотип-средового взаимодействия в отношении депрессивности.
Ключевые слова: депрессивность, психогенетические особенности, онтогенез.
Введение
В последние десятилетия отмечается значительное увеличение числа страдающих от депрессии как в России, так и за рубежом. Согласно статистическим данным, в конце XX - начале XXI вв., депрессия вышла на первое место по распространенности среди психических расстройств фактически во всех странах Западной и Восточной Европы (включая Россию) и США. По данным популяционных исследований, хотя бы один раз в жизни депрессию переживают от 10 до 15% мужчин и от 20 до 30% женщин [89, 85].
Депрессия в клиническом смысле слова - это болезнь, которая может вывести человека из эмоционального равновесия и значительно ухудшить качество его жизни. Депрессия может возникнуть как ответная реакция на предшествующую психологическую травму или отрицательное событие (смерть близкого человека, поте-
© Белова А.П., 2010
* Для корреспонденции:
Белова А.П., мл.н.с.,
Учреждение РАО «Психологический институт» 125009 Москва, ул. Моховая, 9, стр. 4 E-mail: [email protected]
ря работы, неудачи в личной жизни и т.д.), однако часто она развивается без видимой причины.
В МКБ-10 и DSM-IV установлены следующие основные критерии депрессивного эпизода: пониженное настроение, утрата интересов и удовольствия, снижение энергичности, которое может приводить к повышенной утомляемости и сниженной активности, сниженная способность к сосредоточению, заниженная самооценка и неуверенность в себе, идеи виновности и уничижения, мрачное пессимистическое видение будущего, идеи или действия, направленные на самоповреждение или суицид, нарушенный сон, сниженный аппетит.
при изучении этиологии депрессивных расстройств широкое применение имеет подход генетики поведения, который позволяет оценить роль генетических и средовых факторов в формировании предрасположенности к психическому расстройству.
Поскольку близнецовый метод является одним из самых популярных и применяемых в генетике поведения, очень важным представляется вопрос о сопоставимости данных, полученных на близнецах и оди-
ночно рожденных детях. Ведь от этого зависит правомерность перенесения результатов исследований с близнецов на популяцию в целом. Сомнения в возможности такого переноса связаны с гипотезой, что сам факт близнецовости (то есть наличие особой социальной ситуации развития, в которой присутствует брат или сестра того же возраста), может стать условием, провоцирующим возникновение некоторых психологических особенностей, в том числе психопатологии. Например, имеются данные о том, что уход за близнецами создает для их родителей больше стрессовых ситуаций [81] и каждый из близнецов получает меньше внимания родителей, чем одиночно рожденный ребенок, из-за присутствия в семье второго ребенка того же возраста [82].
Однако при прямом сопоставлении результатов одиночно рожденных детей и близнецов данная гипотеза не нашла подтверждения. Так, в исследовании Moilanen [56], где использовалась самооценка депрессивных переживаний по опроснику CDI (Children Depression Inventory - детский опросник депрессии; предложен M. Kovacs в 1983 году) и оценка поведения ребенка родителями по опроснику CBCL (Child Behavior CheckList - лист поведения ребенка; предложен Achenbach, пересмотрен в 1991 году) не было найдено различий в средних оценках депрессивности у одиночно рожденных детей и близнецов.
В более позднем исследовании Angold [2] не только не было обнаружено достоверных различий в оценках близнецов и одиночно рожденных детей по уровню де-прессивности, но и было доказано наличие сходной связи пола и возрастной динамики показателей депрессивности для обеих подгрупп.
Такие результаты, безусловно, являются обнадеживающими для генетики поведения и позволяют говорить о возможности переноса полученных на близнецах данных на популяцию в целом.
Изучение депрессии в генетике поведения
Изучение наследственных факторов, участвующих в передаче предрасположенности к депрессии, в контексте клинических исследований имеет длинную историю. Данные этих исследований, как правило, подтверждают присутствие роли генетических факторов в формировании предрасположенности к депрессии. Однако степень наследования депрессивных расстройств в значительной степени варьирует в разных работах.
Так, по оценке Kerry L. Jang et al. [31], наследуемость клинической депрессии колеблется в пределах от 0 до 70%. В исследованиях на детском и подростковом возрастах разброс данных даже шире - от 0 до 80%.
Такая значительная рассогласованность результатов стала очевидной после выхода в свет в конце XX - начале XXI вв. серии работ, посвященных мета-анализу накопленных данных [23, 33, 17, 31 и др.]. Эти же работы положили начало поиску факторов, которые объясняли бы существующее расхождение в данных.
Наиболее очевидным из таких факторов является различие в диагностических критериях депрессии, проанализированных на основе ряда работ:
- семейных исследований [23, 57, 38], в которых риск переживания депрессии для родственников больных депрессией составил от 5 до 25% при использовании разных диагностических критериев;
- исследований приемных детей [55, 86, 9, 83], по результатам трех из которых подтверждается участие генетических факторов в формировании предрасположенности к депрессии, а по результатам четвертого, проведенного с использованием другой методологии, - нет;
- близнецовых исследований, где кон-кордантность в парах МЗ близнецов была от 23 до 49%, а в парах ДЗ близнецов - от 16 до 42%, в зависимости от выбора одно-
го из девяти диагностических определений депрессии [37].
Имеет значение и то, каким образом протекает депрессия. Так, в четырех исследованиях [26, 87, 84, 25], в которых сравнивался риск заболевания депрессией у родственников здоровых и больных испытуемых, было показано, что риск заболеть для членов семьи больного с депрессией (11-18%) значительно выше, чем для членов семьи здорового испытуемого контрольной группы (0,7-7%). При этом вероятность заболевания членов семьи пациента зависела от того, каким образом протекает и когда началась его депрессия. Еще в 1936 году E. Slater (цит. по: [84]) было замечено, что наиболее «семейными» являются депрессии с возвратным (рекуррентным) течением. А в результате исследования Weissman М.М. et al. [84] выяснилось, что наибольшей предрасположенностью к заболеванию обладают родственники больных с ранней манифестацией депрессии. Следовательно, наибольший семейный риск представляют ситуации, когда у одного из членов семьи наблюдается ранняя депрессия с повторяющимися эпизодами. Более того, было продемонстрировано, что риск для родственников таких пациентов вдвое превышает риск для родственников пациентов с поздним началом депрессии [46]. Эти же результаты подтверждаются в близнецовых исследованиях - большое количество эпизодов и значительная степень выраженности депрессивной симптоматики увеличивают риск заболевания второго близнеца в монозиготных женских парах [38].
При проверке влияния тяжести диагностируемой депрессии на величину коэффициента наследуемости был также выявлен интересный факт, касающийся гендерных различий. Так, в результате применения различных критериев депрессии на женской близнецовой выборке Kendler K.S. et al. были получены достаточно похожие коэффициенты наследуемости, большинство из которых варьировало в пределах 30-40%,
с тенденцией к некоторому увеличению для более тяжелых форм (цит. по: [31]). В исследованиях на мужчинах - участниках войны во Вьетнаме Lyons M.J. et al. были получены другие результаты [49]. При использовании наиболее строгого критерия, с помощью которого диагностировалась психотическая депрессия, был получен коэффициент наследуемости 39%. Когда критерий был смягчен и в «депрессивную» группу вошли мужчины с легкой или средней степенью выраженности депрессивного расстройства, коэффициент наследуемости стал равен 0. Это позволило авторам предположить, что для мужчин характерно значимое влияние генетических факторов только на более тяжелые формы депрессии, в то время как для женщин такая закономерность не была выявлена. В целом, коэффициент наследуемости депрессии у женщин оказался несколько выше, особенно в исследованиях, в которых депрессия определялась широко [5, 30, 76]. В работах, в которых использовалось узкое определение депрессии [16, 40, 72], не было получено доказательств в пользу разного влияния генов на депрессию у мужчин и у женщин.
кроме тяжести депрессивного расстройства, заслуживает внимания вопрос о неоднородности депрессивных симптомов. Дело в том, что, согласно стандартным интегрированным критериям, отдельные симптомы депрессии входят в общую оценку состояния на равных условиях, вне зависимости от их специфики и тяжести. С целью проверки гипотезы о том, что «невротические» и «эндогенные» симптомы депрессии могут наследоваться в разной степени, Jang K.L. et al. было проведено исследование с использованием наиболее популярных опросников самооценки депрессивного состояния [32]. В результате данного исследования было показано, что только 7 факторов из 14, выделенных методом факторного анализа, имели коэффициент наследуемости отличный от нуля. Это следующие факторы: инсомния/ гиперсомния, потеря сексуального влече-
ния/удовольствия, позитивная эмоциональность, потеря аппетита, чувство вины и беспомощности, суицидальные мысли и физические симптомы беспокойства. Одновременно такие факторы, как чувство одиночества, страхи, головные боли и боли в спине, желание плакать, межличностные проблемы и психомоторная заторможенность, объяснялись действием исключительно индивидуальной или общей среды. Это позволило указанным авторам сделать предположение, что во вторую группу входят «реактивные» симптомы, выраженность которых в большей степени зависит от психосоциальных факторов.
Таким образом, результаты исследований клинической депрессии, с одной стороны, подтверждают влияние генетических факторов на депрессию, с другой, свидетельствуют о влиянии на коэффициент наследуемости депрессии таких факторов, как: выбранное определение и разновидность депрессии, ее тяжесть и особенности протекания, гендерные различия и неоднородность депрессивных симптомов.
Кроме изучения клинической депрессии, в настоящее время все чаще можно встретить работы, посвященные исследованию депрессивности как индивидуальной особенности. Наиболее популярны такие работы на детском и подростковом возрастах. Под депрессивностью как индивидуальной особенностью понимается склонность человека испытывать депрессивные переживания в различных жизненных ситуациях, которая может быть в различной степени свойственна разным людям. Де-прессивность, в отличие от клинической депрессии, которая определяется с помощью медицинских критериев, измеряется посредством специально сконструированных опросников. Депрессивность может быть выраженной количественно (в зависимости от количества отмеченных пунктов в выбранном опроснике, испытуемому присваивается та или иная степень выраженности черты). Среди наиболее популярных опросников депрессивности, которые при-
меняются для диагностики у детей и подростков, следующие: детский опросник депрессии (CDI, Kovacs M., 1983), опросник настроения и чувств (Mood and Feelings Questionnaire - MFQ, Angold A., Costello E.J., 1987), соответствующая шкала листа поведения ребенка (CBCL, Achenbach, пересмотрен в 1991 году). Все эти опросники предлагают респонденту оценить выраженность у него определенных депрессивных проявлений, таких как: подавленное настроение (у детей и подростков - еще и раздражительность), нарушение сна и аппетита, сложности концентрации внимания и запоминания, потеря интереса к привычным делам, ощущение собственной малоценности или виновности, недовольство своей внешностью и отношениями со сверстниками, чувство одиночества, суицидальные мысли и т.д. Большинство опросников подразумевает оценку симптомов не только детьми и подростками, но и значимыми взрослыми (например, MFQ - родителями, а CBCL -родителями и учителями).
В психологической литературе депрессия часто рассматривается как крайний полюс депрессивности, поскольку в клинических и психологических наблюдениях не было выявлено каких-либо качественных изменений при переходе из болезненного состояния в нормальное, и наоборот [89]. С точки зрения генетики поведения, эту гипотезу проверили T.C. Eley, J. Stevenson [19] и R.D. Rende et al. [67]. Они провели исследования, в которых ставился вопрос о том, одни и те же ли генетические и средо-вые факторы влияют на индивидуальные различия в депрессивности при сильной и средней выраженности этого признака. Полученные результаты говорят об отсутствии значимых различий в степени влияния генетических и средовых факторов на индивидуальную вариативность депрессивных проявлений в группах с высокой (более 1 стандартного отклонения) и средней выраженностью депрессивности. однако для группы с очень высоким уровнем депрессивности было отмечено увеличе-
ние роли общей среды и уменьшение роли генетического компонента по сравнению со средними оценками [67]. Но, как отмечает T.C. Eley [17], статистическая проверка значимости этих различий не дала подкрепляющего результата.
изучение детской и подростковой депрессивности в генетике поведения. Несмотря на то, что психогенетические исследования депрессивности у детей и подростков значительно менее популярны, чем исследования на взрослых, к настоящему времени накоплен довольно обширный эмпирический материал о роли генетических и средовых факторов в детерминации индивидуальных различий по уровню депрес-сивности у детей и подростков.
Рядом авторов уже были предприняты попытки обобщения накопленных данных. результаты такого анализа, проведенного T.C. Eley [17], представлены ниже. Результаты более поздних исследований также рассматриваются ниже по схеме, предложенной T.C. Eley. (см. табл. 1).
Данные этих исследований свидетельствуют о наличии трех возможных моделей, описывающих структуру фенотипи-ческой дисперсии депрессивности. Первая модель подразумевает влияние генотипа и индивидуальной среды, при невыраженной или незначимой роли общей среды; вторая модель включает в себя действие аддитивных генетических, индивидуальных и общих средовых факторов (такие результаты были получены на детском возрасте и преимущественно по оценкам родителей); третья модель (исключительно по результатам исследований на детском возрасте) отрицает генетическое влияние и включает в себя лишь общесредовой и индивидуальносредовой компоненты. При этом оценки как генетической, так и сре-довых компонент варьируют в достаточно широких пределах по результатам различных исследований.
Обнаруженное в исследованиях расхождение в результатах свидетельствует о влиянии на них ряда специфических факторов.
На наш взгляд, можно выделить две группы таких факторов: 1) особенности измеряемого фенотипа в зависимости от возраста, пола испытуемых и т.д.; 2) особенности измерения, связанные со способом организации исследования, методикой и точностью измерения. Ниже мы рассмотрим влияние этих факторов более подробно.
Влияние возраста. От 4 до 16 лет наблюдается увеличение доли генетической составляющей в оценках компонент индивидуальной вариативности по степени выраженности депрессивных переживаний. Роль общесредовых факторов уменьшается и к 16 годам становится несущественной. Влияние индивидуальной среды также несколько падает, но продолжает определять около четверти индивидуальных различий в степени выраженности депрессивных проявлений. Эти результаты подтверждаются данными ряда исследований. Так, по результатам исследования Thapar А., McGuffin P. [80], генетическая компонента объясняет 18% дисперсии в 8-11 лет и около 70% - в возрасте 12-16 лет. Murray K.T., Sines J.O. [58] показали возрастание роли генетической компоненты от 0% в 4-6 лет до 46% в 7-12 лет. Eley T.C., Stevenson J. [19] также обнаружили усиление влияние аддитивной генетической компоненты с возрастом, особенно у мальчиков. В исследовании Rice F., Harold G.T., Thapar А. [69] с использованием материнских оценок депрессивных проявлений детей и подростков было показано увеличение генетической компоненты в структуре фенотипической дисперсии признака от 0 в 8-10 лет до 29% в 11-17. Результаты этих и других исследований схематично представлены на рисунке 1.
В ряде клинических и популяционных исследований показана высокая степень фенотипической преемственности депрессивных проявлений в подростковом и взрослом возрастах. Около 70% детей, столкнувшихся с депрессивными проявлениями в подростковом возрасте, продолжают испытывать депрессивные эпизоды и во взрослой жизни [27, 44].
Таблица 1
Результаты изучения депрессивности в генетике поведения
Источник Компоненты
Исследование Испытуемые Возраст Методика дисперсии
данных а2 c2 e2
707 пар однополых
Rende R.D. et al., 1993 близнецов, сиблингов, полусиблингов и гене- 8-16 лет CDI дети 34 4 62
тически не связанных братьев
218 пар близнецов 8-16 лет родители 48 31 21
Thapar A. & 114 пар детей 8-11 лет MFQ родители 18 60 22
McGuffin P., 1994 108 пар подростков 12-16 лет родители 78 4 18
108 пар подростков 12-16 лет подростки 76 0 24
Murray K.T. & 364 пары однополых 4-6 лет Опросник родители 0 29 71
Sines J.O., 1996 близнецов 7-12 лет Синса родители 46 0 54
Eaves L.J. et al., 1997 1412 однополых близнецов 8-16 лет Оценка матери 65 0 35
8-16 лет отцы 60 0 4
8-16 лет симптомов дети 15 20 65
Eley T.C. et al., 1997 395 однополых близнецов 8-16 лет CDI дети 48 10 42
180 пар приемных детей и родителей 7-12 лет Mneuro&CBCL матери, дети 5 13 72
Eley T.C. 227 пар родных детей и родителей 7-12 лет Mneuro& Asher/Kandell матери, дети 3 1 96
et al., 1998 77 пар приемных сиблингов 7-12 лет CBCL дети 0 51 49
93 пары родных сиблингов 7-12 лет Asher/Kandell дети 0 21 79
405 пар однополых
O'Connor T.G. et al., 1998 близнецов, сиблингов, полусиблингов и гене- 10-18 лет Суммарный показатель оценки родителей и детей 22 14 64
тически не связанных
Rice F. et al., 2002 1463 пар близнецов и их родители (матери) 8-10 матери 28 48 24
11-17 MFQ матери 15 59 26
11-17 дети 55 4 41
5-11 лет 0 49 51
(мальчики)
Scourfield J. 670 пар близнецов 12-17 (мальчики) MFQ родители 68 0 32
et al., 2003 5-11 лет 41 35 24
(девочки)
12-17 80 0 20
(девочки)
Rice F., Harold G.T. & Thapar A., 2005 1468 пар близнецов 8-17 матери 21 5 74
Внимание: контролировались измеряемые 11-17 MFQ дети 45 0 55
средовые факторы
Eley T.C. et al., 2008 300 пар близнецов 8 CDI 16 14 70
Примечание: Данные исследований до 1999 года цитируются по Eley T.C., 1999 [17]. Результаты исследований с 1999 по 2008 годы цитируются по Rice F. et al., 2002 [69], Scourfield J. et al., 2003 [74], Rice F., Harold G.T. & Thapar A., 2005 [70], Eley T.C., 2008 [22]
Рис. 1. Размер аддитивной генетической компоненты дисперсии по показателю депрессив-ности, полученный в различных исследованиях на детях и подростках в возрасте 4-16 лет. Линиями обозначены различные исследования. Точками на линиях - те возрастные интервалы, которые это исследование покрывает. Использовались данные следующих исследований: Thapar А. & McGuffin P., 1994 [80], Murray K.T. & Sines J.O., 1996 [58], Eaves L.J. et al., 1997 [16], Eley T.C. et al., 1998 [18], Eley T.C. & Stevenson J., 1999 [19], Rice F. et al., 2002 [69].
В связи с обнаруженным в исследованиях влиянием возраста на соотношение генетических и средовых (особенно обще-средовых) факторов в депрессивности, возникает вопрос о том, как генетические и средовые факторы влияют на динамику депрессивности в разных возрастах.
Для определения источников вариабельности генетической и средовой обусловленности депрессии в количественной генетике используются данные лонгитюд-ных исследований. Основная идея такого подхода заключается в том, что если на различных временных отрезках корреляция по выраженности свойства для монозиготных близнецов выше, чем для дизиготных, можно говорить о том, что постоянство свойства связано с действием генетических факторов.
В целом, предполагается, что генетическое влияние способствует скорее постоянству признака, чем его изменениям. В работе O'Connor T.G. et al. [60], проведен-
ной на большой выборке подростков 10-18 лет, показано, что изменения в степени выраженности депрессивности за четырехлетний период происходили за счет влияния условий среды, специфических для каждого члена семьи. В то время как стабильность качества (r=0,59) сохранялась за счет генетических факторов (64% стабильности) и факторов общей среды (36% стабильности). В исследовании Eley T.C., Lau J. [20], проведенном на подростках 12-19 лет, которые заполняли опросник депрес-сивности трижды с промежутком 8 и 25 месяцев, было показано, что генетические влияния, обнаруженные при первом измерении, отвечали за постоянство признака во всех трех измерениях, а те, которые появились на второй волне, влияли также на результаты третьей. Во всех трех возрастах отмечались специфические влияния индивидуальной среды.
Аналогичные данные были получены на выборке близнецов старшего возраста
(59-70 лет) в исследовании Carmelli D. et al. [10]. Близнецы дважды заполняли опросник самооценки депрессивности с промежутком в 10 лет. Стабильность симптомов, так же, как и в предыдущих исследованиях, оказалась обусловлена, прежде всего, генетическими влияниями.
В исследовании Scourfield J. et al. [74] на выборке детей и подростков было показано, что в подростковом возрасте, по сравнению с детским, обновляется 92% генетических и 94% индивидуальносредовых факторов, а действие факторов общей среды перестает быть значимым в более старших возрастах.
Таким образом, можно заключить, что данные исследований свидетельствуют о том, что в пубертатном периоде факторы, влияющие на индивидуальные особенности депрессивных проявлений, изменяются по сравнению с детским возрастом, а далее, в течение всего подросткового возраста, во взрослом и даже старческом возрастах остаются скорее неизменными и обуславливают стабильность депрессивных проявлений.
Влияние пола. Для проверки наличия или отсутствия половых различий, в генетике поведения используется сравнение моделей, в одной из которых подразумевается равенство компонент дисперсии для обоих полов, а во второй их различие. Такая модель подразумевает, что компоненты дисперсии равны для всех женщин-близнецов и равны для всех мужчин-близнецов, но мужские и женские оценки не обязательно равны между собой.
Eaves L.J. et al. [16] показал отсутствие достоверных различий структуры фено-типической дисперсии у мальчиков и девочек, как по результатам самооценки, так и по результатам родительских оценок. В двух исследованиях [58, 19] была найдена чуть большая наследуемость индивидуальных различий в интенсивности депрессивных проявлений для мальчиков, чем для девочек, особенно в подростковом возрасте и по оценкам родителей. Однако
для старших подростков имеются данные о большем влиянии генетических факторов на депрессию у девочек [30]. В исследовании Scourfield J. et al. на детском возрасте [74] были получены результаты, согласно которым, генетическая компонента вносит ощутимый вклад в дисперсию выраженности депрессивных проявлений у девочек в возрасте до 11 лет, в то время как для мальчиков больше подходит средовая модель.
оценки компонент фенотипической дисперсии по параметру депрессивности зависят также от того, какие типы родственников принимали участие в исследованиях. Так, например, результаты, полученные на близнецах, довольно сильно отличаются от результатов, полученных на родителях и детях, а также сиблингах разной степени родства.
В работах, проведенных с участием родных и генетически не связанных друг с другом сиблингов, показано выраженное влияние компонент общей среды на индивидуальную вариативность депрессивных проявлений при практически невыраженной роли генетической составляющей. согласно данным исследования приемных детей [18], в котором оценивалась структура фенотипической дисперсии депрессивных проявлений, диагностированных методом самоотчета, продемонстрировано незначимое влияние генотипа и общей среды при доминирующей роли индивидуаль-носредовой компоненты. В исследовании O'Connor T.G. et al. [60] принимали участие как однополые близнецы, так и родные, сводные и не связанные кровными узами братья и сестры. В результате совместного анализа результатов, полученных на этих типах родственников, исследователи получили оценку генетической составляющей, равную 0,22, общесредовой - равную 0,14 и индивидуальносредовой - равную 0,64. однако при интерпретации подобного рода данных, на наш взгляд, важно также иметь в виду различия в структуре генетически-средовой обусловленности депрессивных проявлений в различных возрастах. Пока-
занное в ряде исследований наличие такой разницы свидетельствует об ограничении методов с участием испытуемых различных возрастов для психогенетического изучения депрессивности.
Кроме того, согласно данным литературы, соотношение вклада генетических, общесредовых и индивидуально-средовых факторов в структуру фенотипической дисперсии депрессивности зависит от того, кто выступал в роли рейтеров (оценщиков) выраженности депрессивных проявлений у детей и подростков. Сложность сопоставления оценок различных рейтеров на детских и подростковых выборках обусловлена тем, что зачастую в исследованиях родительские оценки используются для детей младших возрастов, а самоотчет -для подростков. В связи с этим данных, позволяющих сравнить оценки родителей и детей на одном и том же возрасте, немного. По данным, полученным Eaves L.J. et al. [16] и Thapar A., McGuffin P. [80] на основании родительских оценок, вклад генетических компонент в индивидуальную вариативность депрессивности у подростков колеблется от 0,48 до 0,78, а в случае самоотчета подростков - от 0,16 до 0,76.
В целом, структура фенотипической дисперсии депрессивных проявлений представляется более повторяемой из исследования в исследование, если базируется на родительских оценках, а не на самоотчете. Это может быть связано с тем, что младшим подросткам и тем более детям сложно дать адекватный самоотчет о переживаемых ими эмоциях из-за недостаточного уровня развития рефлексии. В то же время при анализе данных, основанных на родительских оценках, чаще выделяется компонента общей среды, чем при анализе данных самоотчета. это может быть связано с так называемым эффектом рейтера, поскольку один родитель оценивает обоих близнецов и общность искажения оценок, если такая имеет место, будет вносить свой вклад именно в общесредо-вую компоненту.
Генотип-средовая корреляция. В генетике поведения принято считать, что кроме аддитивного влияния генетических и средовых факторов на выраженность признака может иметь место эффект генетически-средовой корреляции. Она заключается в том, что человек, являющийся носителем определенного генотипа, обладает повышенной вероятностью оказаться в соответствующих условиях среды. Эта корреляция может быть пассивной (когда члены семьи передают ребенку не только гены, но и обеспечивают соответствующие условия среды), реактивной (гены предрасполагают человека к определенному способу поведения, который, в свою очередь, вызывает соответствующий ответ окружающей среды, например, в лице других людей) и активной (человек с определенным генотипом сам ищет (создает себе) особую окружающую среду.
Генотип-средовая корреляция устанавливается с помощью подсчета «наследуемости» средовых характеристик. Так, было установлено, что такие «средовые» характеристики, как стрессовые события жизни [65, 53, 43, 24], стиль воспитания [71, 35] и социальная поддержка [34], сами находятся под влиянием генетических факторов. Plomin R. et al. [66] показал, что все жизненные затруднения определяются на 40% генетическими предпосылками, влияние общего средового окружения на них не было им отмечено. Kendler K.S., Karkowski L.M., Prescott C.A. [34] обнаружили, что события жизни за последний год в большой близнецовой выборке связаны с генетическими факторами и с факторами общей среды: и те и другие определяют примерно по 20% дисперсии. Жизненные события, выявленные на основе самоотчетов детей и подростков, оказались под влиянием генетических факторов [6, 79]. Наибольшая связь с наследственными факторами была показана для событий жизни, которые являются следствием поведения самого человека (контролируемые события), по сравнению с неконтролируемыми, которые от него не
зависят [6, 66, 73]. Согласно Kendler K.S. et al., события, связанные с жизнью в обществе (особенно в отношении со значимыми другими) обусловлены в основном общими условиями среды; личные события связаны с влиянием генетических факторов от 14% (проблемы в личной жизни) до 40% (финансовые затруднения); межличностные трудности связаны и с общими средовыми влияниями и с генетическими факторами. В исследовании на женской выборке было показано, что генетическая склонность к клинической депрессии значительно повышает риск испытать жизненные трудности в межличностной и социальной/финансовой сферах. Во взаимоотношениях с другими людьми - серьезные проблемы в браке, развод или разрыв, проблемы в общении с родственниками и друзьями, значительные финансовые трудности, серьезные заболевания и реже - насилие и потеря работы [35]. У детей и подростков [78] депрессивные симптомы и некоторые жизненные события (общее число стрессов) связаны с общими генетическими влияниями, а ко-вариация депрессивных симптомов с независимыми событиями жизни объясняется общими средовыми факторами.
Было предложено несколько механизмов генетически-средовой корреляции. Предположительно, влияние генотипа на столь отдаленные фенотипические проявления, как стрессовые события жизни опосредовано более тесно связанными с генотипом личностными особенностями [48], настроением [41] и склонностью к употреблению психотропных веществ, которые повышают вероятность переживания жизненного стресса. В частности, связь генотипа и событий жизни может быть опосредована нейротизмом, экстраверсией и открытостью новому опыту. Эта связь, согласно исследованию, проведенному на женской выборке [73], обязана своим появлением влиянию генетических факторов и индивидуальных факторов среды. У мальчиков-подростков корреляция между контролируемыми событиями
жизни и личностными особенностями объяснялась частично ролью генетических факторов [6].
Генотип-средовое взаимодействие. В генетике поведения рассматривается также явление генотип-средового взаимодействия, которое заключается в том, что определенный генотип делает его носителя более чувствительным к определенным жизненным стрессорам. Следовательно, генетические и средовые факторы риска не просто суммируются как независимые переменные, но и влияют на степень выраженности друг друга. Идея генотип-средового взаимодействия предполагает, что генетическая предрасположенность обнаруживается только в определенных условиях (таких как семейные проблемы, стрессовые жизненные события), а конкретные условия среды несут риск лишь для соответствующего генотипа. Косвенным методом изучения генотип-средового взаимодействия служит отслеживание того, как один генотип проявляет себя в разных средовых условиях. Однако если имеет место генотип-средовая корреляция, то такой подсчет может быть недостаточным. один из способов обнаружения генотип-средовой корреляции заключается в том, чтобы посчитать кросс-корреляции между средовым окружением одного близнеца и выраженностью черты у другого [28]. Если кросс-корреляция незначима, то нет основания предполагать наличие генотип-средовой корреляции и может осуществляться анализ генотип-средового взаимодействия.
В исследовании на взрослых были получены свидетельства в пользу наличия генетически-средового взаимодействия применительно к депрессивности. В исследовании №а1 et а1. приняли участие 570 женских МЗ пар, со средним возрастом участниц 23,77±3,65 лет и 349 пар женских ДЗ пар, у которых средний возраст составил 23,66±3,93 лет. Используя ответ на вопрос о семейном положении, они были разделены на 3 группы: 1) конкордантные по семейно-
му статусу замужние; 2) конкордантные по семейному статусу незамужние; 3) дискор-дантные по семейному положению (близнец 1 - не замужем; близнец 2 - замужем). В результате этого исследования было установлено, что наследуемость депрессии составляет 42% для одиноких и 30% для замужних близнецов. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что брак или аналогичные отношения служат буфером, уменьшающим вероятность проявления наследственной предрасположенности к депрессии.
На подростковом возрасте Eley T.C., Lau J. [21] также было показано наличие как генотип-средовой корреляции, так и генотип-средового взаимодействия применительно к негативным жизненным событиям и жесткому обращению со стороны матери. Интересно, что авторами были собраны доказательства в пользу одновременного влияния генотип-средовой корреляции и взаимодействия.
В поиске конкретных генов
Поиск генов осуществляется, как правило, на выборках взрослых пациентов, страдающих клиническими формами депрессивного расстройства. подробный обзор работ в данной области проделан Kalidindi S., McGuffin P. [33].
Анализ сцепления. Идея метода анализа сцепления (Linkage analysis) заключается в том, что участки хромосомы, находящиеся в непосредственной близости друг от друга, наследуются вместе. Если расстояние между участками большое или они находятся на разных хромосомах, то велика вероятность того, что они разойдутся в момент деления клетки и не будут наследоваться вместе. Таким образом, зная, вместе с какими участками наследуется интересующий нас признак, можно примерно определить местонахождение соответствующего гена на хромосоме.
применение линкедж-анализа для выявления генов, участвующих в передаче
предрасположенности к биполярному расстройству (это - расстройство настроения, при котором депрессивные эпизоды, характеризующиеся общей подавленностью, чередуются с маниакальными, характеризующимися повышенным тонусом, приподнятым настроением, беспорядочной активностью и т.д.), имеет гораздо более длительный период исследования, чем аналогичное изучение депрессии. В ранних работах (Baron et al., 1987; Mendlewicz, Fleiss, & Fieve, 1972; Reich, Clayton, & Winokur, 1969, цит. по: [33]) установлена связь наследования биполярного расстройства с локуса-ми X хромосомы. Несмотря на некоторую противоречивость данных этих исследований, связанную с методологическими трудностями [33], указанный подход имеет долгую историю. Однако X-связанное наследование не может полностью объяснить передачу предрасположенности к биполярному расстройству в семьях, поскольку были опубликованы случаи наследования предрасположенности к заболеванию от отца к сыну (Hebebrand, 1992, цит. по: [33]). В ряде более поздних работ были описаны ауто-сомные варианты передачи заболевания (аутосома - это хромосома, морфологически идентичная со своей гомологичной парой: аутосомами являются все хромосомы, кроме половых). Так, Blackwood D.H.R. et al. [7] выделили ряд участков на хромосоме 4р, часть из которых была повторно выделена в последующих исследованиях [12]. Berrettini W.H. et al. был выделен участок 12q23-q24 на 18 хромосоме [4], Pekkarinen P.J. et al. - участок Xq24-q26 [63], Craddock N., Lendon C. в 1999 г. - участок 15qll-q13 [13]. Определенный интерес представляют локусы хромосомы 21. Кроме того, что они были выделены в исследованиях с использованием линкедж-анализа, Craddock a. Owen [14] предположили, что уменьшение маниакальных проявлений при трисомии 21 хромосомы свидетельствует в пользу гипотезы об участии локуса на 21 хромосоме в передаче предрасположенности к аффективным расстройствам.
Исследования депрессии с использованием линкедж-анализа имеют сравнительно недолгую историю, и в настоящий момент полученные данные не позволяют прийти к какому-либо позитивному выводу [51].
Как правило, исследователи старались пойти по пути выделения генов, связанных с особенностями нейроэндокринной или нейротрансмиттерной систем, которые, в свою очередь, связываются с униполярной депрессией ([76], Neiswanger et al., 1998, цит. по: [33]) или путем проверки тех локусов, которые вовлечены в формирование предрасположенности к биполярному расстройству (Balciuniene et al., 1998, цит. по: [33]).
В часто цитируемой работе Zubenko G.S., Hughes H.B., Stiffer J.S. [88] была найдена связь между аллелем 124-bp маркера D2S2944 с униполярной депрессией у женщин. Это дало возможность ряду авторов предположить, что данный ген может быть связан с рецепторами эстрогена и служить одним из объяснений того, что женщины страдают депрессиями чаще, чем мужчины [59].
эти результаты были воспроизведены Philibert R. et al. в 2003 году на небольшой выборке испытуемых [64]. Однако последующие исследования, имевшие целью повторить полученные Zubenko G.s. et al. результаты, зачастую не оканчивались успехом. Так, в работе Holmans P. et al. результаты оказались независимыми от пола [29], а в исследовании Abkevich et al. [1] связь оказалась значимой только для мужчин. Beem A.L. et al. на большей выборке испытуемых [3] не удалось найти подтверждения связи данного локуса с депрессией у женщин, однако была обнаружена небольшая связь с тревожной депрессией у мужчин.
Анализ ассоциаций. Анализ ассоциаций (Association analysis) заключается в сравнении определенных генов или группы генов у больных и здоровых испытуемых. Наиболее популярным среди исследователей является поиск «генов-кандидатов».
Этот подход заключается в изучении генов, связанных с синтезом белков, ответственных за функционирование нейромедиа-торных систем, вовлеченных в проявления заболевания. По современным данным, наиболее вероятными кандидатами представляются серотонинергическая, дофами-нергическая, норадренергическая системы, а также глутаминергические и ГАМКерги-ческие пути.
Дофаминергическая система. Предположение о роли дофаминергической системы в формировании депрессивных расстройств основывается на том факте, что многие лекарственные препараты, снижающие интенсивность депрессивные проявлений, оказывают эффект именно на нее. Так, широко применяемые раньше препараты лития ослабляют циркуляцию дофамина, а антипсихотические препараты, снимающие манию и психотическую депрессию, блокируют дофаминовые рецепторы. Психостимуляторы, например, амфетамины, временно повышающие настроение у депрессивных больных, увеличивают активность дофаминергических синапсов, а среди препаратов, вызывающих медикаментозную депрессию, в основном, антагонисты дофаминовых рецепторов (Avissar & Schreiber, 1992; Elphick, Yang, & Cowen, 1990; Little, 1988; Siris, 1999, цит. по: [33]).
Таким образом, гены, связанные с рецепторами и транспортерами дофамина, являются хорошими кандидатами. гены рецепторов дофамина D2, D3 и D4 (DRD2, DRD3, DRD4, соответственно) имеют функциональные полиморфизмы, которые немного изменяют последовательность аминокислот в соответствующих белках (Gejman et al., 1994; Itokawa et al., 1993; Lannfelt et al., 1992; Van To1 et al., 1992, цит. по: [33]). При этом никаких функциональных полиморфизмов гена транспортера дофамина (DAT1) не было обнаружено, кроме полиморфизма повторяющихся последовательностей из 40 нуклеотидов на одном из концов этого гена.
Manki Н. et al. [52] проанализировали полиморфизмы этих генов в группах больных с униполярной депрессией, биполярным расстройством и здоровых испытуемых. В результате была продемонстрирована связь между коротким вариантом гена DRD4 (5 повторений участка из 48 пар азотистых оснований) и униполярным депрессивным расстройством.
Serretti A. et al. [75] нашли, что длинный вариант гена DRD4 (7 повторений) связан с наличием психотических проявлений и галлюцинаций при биполярной и униполярной депрессиях. Однако процент объясняемой предрасположенности оказался очень маленьким - 5,3%. Связь полиморфизма гена DRD4 при униполярной депрессии была показана также Macciardi F. et al. [50]. А в исследованиях Lim et al., 1994; Perez de Castro et al., 1994 (цит. по: [33]) не подтвердилась связь этого полиморфизма с биполярным расстройством, что позволяет предположить, что данная связь специфична для униполярной депрессии.
В исследовании Dikeos D.G. et al. [15] были получены также подтверждения связи полиморфизма гена DRD3 с униполярной депрессией, которые однако не всегда подтверждались в последующих работах.
Подводя итоги в своем литературном обзоре, Kalidindi S., McGuffin P. [33] делают вывод, что несмотря на то, что существуют весомые теоретические основания считать гены дофаминергической системы вовлечеными в наследственную передачу депрессии, в реальности существуют лишь ограниченные доказательства в пользу небольшого влияния на депрессивность функциональных полиморфизмов генов DRD3 и DRD4.
Норадренергическая система. Интерес к переносчику норадреналина возник в связи с тем, что он вовлечен в механизм действия некоторых антидепрессантов, которые уменьшают прием норадренали-на и серотонина при депрессии. однако связи депрессивности с известными поли-
морфизмами соответствующих генов обнаружено не было (Owen et al., 1999, цит. по: [33]).
Система ГАМК. Изменения в системе ГАМК, основного тормозного нейромеди-атора в коре больших полушарий, может повлиять на активность других медиа-торных путей, например, серотонинерги-ческого и дофаминергического, которые вовлечены в этиологию расстройств настроения (Goodwin, 1990; Petty, 1995, цит. по: [33]). Кроме того, около 20% рецепторов гАмК-А, которые обеспечивают торможение, обнаружены в гиппокампе, области, которая вовлечена в нейробио-логию аффективных расстройств [54]. и действительно, положительная связь полиморфизма гена рецептора гАмК (GABFtA5) и униполярной депрессии была обнаружена в исследованиях [62]. Однако эта связь была подтверждена не во всех исследованиях с использованием линкедж-анализа.
Глутаминергическая система также вовлечена в этиологию аффективных расстройств. Исследования, подтверждающие такое предположение, проводились преимущественно на животных (Berman et al., 2000; Layer et al., 1995; Meloni et al., 1993; Moryl, Danysz, & Quack, 1993; Trullas & Skolnick, 1990, цит. по: [33]). Levine J. et al. показали анормальное функционирование этой системы и у пациентов с депрессией [47]. Однако исследований о связи генов глутаминергической системы с депрессией в настоящее время не достаточно.
Серотонинергическая система. Большинство исследований, направленных на поиск генов-кандидатов в формировании предрасположенности к депрессии, сфокусировано на генах, связанных с работой серотонинергической системы. Среди наиболее вероятных кандидатов - ген, ответственный за синтез триптофангидрокси-лазы, который находится на 11 хромосоме. Исследования Mann et al. (1997) и Tsai et al. (1999) (цит. по: [33]) подтвердили наличие такой связи, а в работах Furlong et al. (1998)
и Kunugi et al. (1999) (цит. по: [33]) такой связи не было обнаружено.
Ген, ответственный за синтез транспортера серотонина 5-НТ (ген 5НТТ SLC6A4, расположенный на хромосоме 17q11.1-12), вызывает особый интерес, поскольку этот транспортер регулирует количество серотонина, поступающего в синаптическую щель, и многие современные антидепрессанты способствуют его работе (Asberg et al., 1976; Mann & Malone, 1997, цит. по: [33]). Однако исследований, однозначно подтверждающих или отрицающих роль этого гена в предрасположенности к депрессии, пока нет.
Еще одним геном-кандидатом является ген, связанный с синтезом 5-НТ2А рецептора, который находится на хромосоме 13q14.1-14.2. В исследованиях Zhang et al. (1997) и Du et al. (2000) (цит. по: [33]) показано, что этот ген оказался связанным с суицидальным поведением депрессивных больных.
Генетические исследования и генотип-средовое взаимодействие. Как свидетельствуют данные приведенных выше исследований, пока не удается подтвердить связь между наличием у человека определенных генов и возникновением депрессии. Результаты, как правило, оказываются противоречивыми. например, сообщение о связи униполярной депрессии с полиморфизмом гена человека, ответственного за транспорт серотонина на хромосоме 17q [61], было дважды опровергнуто [45, 77]. одной из возможных причин такой противоречивости в результатах является отсутствие учета эффектов генотип-средового взаимодействия в исследованиях, посвященных поиску генов, связанных с депрессией.
Поэтому самые последние работы в области генетики поведения ориентированы на проведение молекулярно-генетических исследований в комбинации с классическим семейным и близнецовым подходами [65]. К сожалению, подобные исследования на детском и подростковом возрастах нам
не известны. Поиска такой взаимосвязи через анализ взаимодействия генетических факторов и стрессовых событий жизни у взрослых людей применительно к гену 5-НТТ, кодирующему белок, ответственный за транспорт серотонина, была предпринята Caspi А. et а1. (2003) [11]. Именно этот ген теоретически считается наиболее связанным с развитием депрессии, так как большинство современных антидепрессантов блокирует синтезированный с него переносчик серотонина. Кроме того, связь этого гена с переживанием стресса уже была продемонстрирована на животных -мышах и обезьянах.
Ген переносчика серотонина существует в двух модификациях - «короткой» и «длинной» (незначительно отличающихся по последовательности нуклеотидов). В результате этой нормальной генетической вариабельности, полиморфизма у людей с разными вариантами гена система переноса серотонина действует немного по-разному. «короткий» вариант производит меньший белок, что ведет к увеличению концентрации серотонина в синаптиче-ской щели и более продолжительному действию этого нейротрансмиттера на рецепторы постсинаптической мембраны. поэтому можно предположить, что этот вариант белка окажется менее эффективным при остановке передачи «нежелательного» сообщения и таким образом обусловит повышенную чувствительность человека к действию стрессора. В лонгитюдном исследовании Moffitt Т.Е. et а1. наблюдалось 847 испытуемых, родившихся с апреля 1972 по май 1973 гг., от рождения до 26 лет. В этой популяции примерно 17% испытуемых имели две копии «короткой» версии гена (повышающей риск депрессии в ответ на действие стресса), 31% - две копии «длинной» версии (уменьшающей риск) и 51% - по одной копии каждой версии гена. В возрасте от 21 до 26 лет у этих испытуемых фиксировались такие травмирующие жизненные события, как потеря работы, смерть кого-либо из близких, расставание
с любимым человеком или развод, продолжительная болезнь или болезнь, приведшая к нетрудоспособности, отсутствие жилья и подверженность насилию, а также другие стрессовые события, касающиеся занятости, финансовых проблем, жилья, здоровья и взаимоотношений с другими людьми. В результате, испытуемые были разделены на группы по числу стрессовых событий в жизни на тех, кто не испытал действия ни одного из этих стрессоров (30%), тех, кто столкнулся с одним из них (25%), тех, в чьей жизни произошло два (20%) и три (11%) подобных события, и тех, кто подвергся действию четырех и более стрессоров (15%). Среди испытуемых, оказавшихся в последней группе, у 33% из тех, кто был носителем одной или двух копий «короткой» версии гена, и 43% носителей двух копий «короткой» версии развилась депрессия. В то время как среди носителей двух копий «длинной» версии в тех же обстоятельствах депрессия возникла лишь у 17%.
Таким образом, генетические факторы влияют на взаимоотношения человека со стрессорами и это влияние бывает двоякого характера: 1) человек, предрасположенный к депрессии на генетическом уровне, чаще оказывается в ситуации стресса (генетически-средовая корреляция); 2) у таких людей больше вероятность того, что реакция на стрессовую ситуацию будет патологической, то есть разовьется в депрессию (генетически-средовое взаимодействие).
Заключение
В заключение можно сказать, что, несмотря на отсутствие полного соответствия результатов различных психогенетических исследований депрессивности, можно выделить ряд эмпирически подкрепляемых наблюдений. В абсолютном большинстве исследований подтверждается увеличение роли генетической компоненты с возрастом. Влияние общей среды если и вносит
свой вклад в вариативность депрессивно-сти в детстве, то становится практически незначимой к 16 годам. Одни и те же генетические и средовые факторы влияют на индивидуальные различия по депрессивно-сти на всем континууме оценок. Результаты, полученные преимущественно на взрослых испытуемых, позволяют сделать предположение о наличие генотип-средовой корреляции и генотип-средового взаимодействия в отношении депрессивности.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РГНФ в рамках научно-исследовательского проекта РГНФ («Генетические факторы формирования индивидуальных различий депрессивности у подростков»), проект №10-06-00337а,.
Литература
1. Abkevich V. et al. // Am. J. Hum. Genet. -2003. - Vol. 73(6). - P. 1271-1281.
2. Angold A. et al. // J. Child Psychol. Psychiatry.
- 2002. - Vol. 43(8). - P. 1052-1063.
3. Beem A.L. et al. // Behav. Genet. - 2006. - Vol. 36(1). - P. 127-136.
4. Berrettini W.H. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. -1994. - Vol. 91. - P. 5918-5921.
5. Bierut L.J. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -1999. - Vol. 56(6). - P. 557-563.
6. Billig J.P. et al. // Behav. Genet. - 1996. - Vol. 26. - P. 543-554.
7. Blackwood D.H.R. et al. // Nature Genetics. -1996. - Vol. 12. - P. 427-430.
8. Cadoret R.J. et al. // Am. J. Psychiatry. - 1996.
- Vol. 153(7). - P. 892-899.
9. Cadoret R.J. et al. // Am. J. Psychiatry. - 1978.
- Vol. 135(4). - P. 463-466.
10. Carmelli D. et al. // Psychol. Aging. - 2000. -Vol. 15(3). - P. 505-510.
11. Caspi A. et al. // Science. - 2003. - Vol. 18;301(5631). - P. 386-389.
12. Craddock N., & Jones I. // J. Med. Genet. -1999. - Vol. 36. - P. 585-594.
13. Craddock N., Lendon C. // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatric Genetics). - 1999. - Vol. 88. - P. 244-254.
14. Craddock N., Owen M. // J. of Intellectual Disability Research. - 1994. - Vol. 38. - P. 613-620.
15. Dikeos D.G. et al. // Psychiatric Genetics. -1999. - Vol. 9. - P. 189-195.
16. Eaves L.J. et al. // J. Child Psychol. Psychiatry.
- 1997. - Vol. 38(8). - P. 965-980.
17. Eley T.C. // Clin. Child Fam. Psychol. Rev. -1999. - Vol. 2(1). - P. 21-36.
18. Eley T.C. et al. // J. Child Psychol. Psychiatry. -
1998. - Vol. 39(3). - P. 337-345.
19. Eley T.C., Stevenson J. // J. Child Psychol. Psychiatry. -1999. - Vol. 40(8). - P. 12731282.
20. Eley T.C., Lau J. // British J. of Psychiatry. -2006. - Vol.189. - P. 422-427.
21. Eley T.C., Lau J. // J. Child Psychol. Psychiatry.
- 2008. - Vol. 49(2). P. 142-150.
22. Eley T.C. et al. // J. Abnorm. Child Psychol. -2008. - Vol. 36(1). - P. 55-65.
23. Faraone S.V., Kremen WS., Tsuang M.T. // Psychol. Bull. - 1990. - Vol. 108(1). - P. 109127.
24. Foley D.L., Neale M.C., & Kendler K.S. // Psychol. Medicine. - 1996. - Vol. 26. - P. 1239-1252.
25. Gershon E.S. // Prog. Clin. Biol. Res. - 1982. -Vol. 103. - P. 417-432.
26. Gershon E.S., Jonas W.Z. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1975. - Vol. 32(11). - P. 13511356.
27. Harrington R. et al. // Arch. Gen. Psychiat. -1990. - Vol. 47. - P. 465-473.
28. Heath A.C., Jardine R., Martin N.G. // J. Stud. Alcohol. - 1989. - Vol. 50. - P. 38-48.
29. Holmans P. et al. // Am. J. Hum. Genet. -2004. - V. 74(6). - P. 1154-1167.
30. Jacobson K.C., Rowe D.C. // Dev. Psychol. -
1999. - Vol. 35(4). - P. 926-939.
31. Jang K.L. The behavioral genetics of psychopathology. A clinical guide. - Lawrence Erlbaum Associates, Inc., Publishers.: Mahwah, New Jersey, 2005. - P. 224.
32. Jang K.L. et al. // J. of Affective Disorders. -2004. - Vol. 80. - P. 125-133.
33. Kalidindi S., McGuffin P. The genetics of affective disorders: present and future / In: Plomin R., DeFries J.C., Craig I.W., & McGuffin P. (Eds.). Behavioral genetics in the postgenomic era. - Washington, DC: American Psychological Association, 2003. -P. 481-501.
34. Kendler K.S., Karkowski L.M., Prescott C.A. // Am. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 156. - P. 837841.
35. Kendler K.S., Karkowski-Shuman L. // Psychol. Med. - 1997. - Vol. 27(3). - P. 539-547.
36. Kendler K.S. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -1993. - Vol. 50(11). - P. 853-862.
37. Kendler K.S. et al. // Arch. Gen. Psychiatry,
1992. - V. 49(4). - P. 257-266.
38. Kendler K.S. et al. // Br. J. Psychiatry. - 1994. -Vol. 165(2). - P. 66-72.
39. Kendler K.S. et al. // Behav. Genet. - 1995. -Vol. 25(3). - P. 217-232.
40. Kendler K.S., Prescott C.A. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1999. - Vol. 56(1). - P. 39-44.
41. Kendler K.S. et al. // Am. J. Psychiatry. - 1994.
- Vol. 151(11). - P. 1605-1614.
42. Kendler K.S. // Am. J. Psychiatry. - 1996. -Vol. 153. - P. 11-20.
43. Kendler K.S. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -
1993. - Vol. 50. - P. 789-796.
44. Klein D.N. et al. // J. Psychol. Med. - 2004. -Vol. 34. - P. 1-13.
45. Kunugi H. et al. // Mol. Psychiatry. - 1999. -Vol. 4(4). - P. 393-395.
46. Kupfer D.J. et al. // J. Affect. Disord, -1989. -Vol. 17(2). - P. 113-119.
47. Levine J. et al. // Biol. Psychiatry. - 2000. -Vol. 47. - P. 586-593.
48. Loehlin J.C. Genes and Environment in Personality Development. - Newbury Park, Calif., Sage Publications, 1992. - 523 p.
49. Lyons M.J. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -1998. - Vol. 5. - P. 468-472.
50. Macciardi F. et al. // Am. J. Human Genetics. -
1994. - Vol. 55. - P. 336.
51. Malhi G.S., Moore J., McGuffin P. // Current Psychiatric Reports. - 2000. - Vol. 2. - P. 165169.
52. Manki H. et al. // J. Affect. Disord, - 1996. -Vol. 9;40(1-2). - P. 7-13.
53. McGue M., Lykken D.T. // Psychol. Science. -1992. - Vol, 3. - P. 368-373.
54. McKernan R.M.W.P. // Trends in Neuroscience. - 1996. - Vol. 4. - P. 139-143.
55. Mendlewicz J., Rainer J.D. // Nature. - 1977. -Vol. 28,268(5618). - P. 327-329.
56. Moilanen I. & Pennanen P. // Acta Genetica, Medica and Gemellologica. - 1997. - Vol. 46(4). - P. 219-230.
57. Moldin S.O., Reich T, Rice J.P. // Behav. Genet.
- 1991. - Vol. 21(3). - P. 211-242.
58. Murray K.T., & Sines J.O. // J. Affect. Disord. -1996. - Vol. 38. - P. 23-34.
59. Nolen-Hoeksema S. Abnormal psychology. 4th ed. - McGraw Hill Higher Education, 2006.
60. O'Connor T.G. et al. // J. Child Psychol. Psychiatry. - 1998. - Vol. 39. - P. 323-336.
61. Ogilvie A.D. et al. // Lancet. - 1996. - Vol. 16;347(9003). - P. 731-733.
62. Oruc L. et al. // Neuropsychobiology. - 1997.
- Vol. 36. - P. 62-64.
63. Pekkarinen P.J. et al. // Genome Research. -1995. - Vol. 5. - P. 105-115.
64. Philibert R. et al. //Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2003. - Vol. 15, 121(1). - P. 39-43.
65. Plomin R., DeFries J.C., McClearn G.E., & McGuffin P. Behavioral Genetics (4th ed.). -New York, NY: Freeman, 2000. - 329 p.
66. Plomin R. et al. // Psychology & Aging. -1990. - Vol. 5. - P. 25-30.
67. Rende R.D. et al. // J. Child Psychol. Psychiatry. - 1993. - Vol. 34(8). - P. 13871398.
68. Rice F., Harold G., Thapar A. // J. Child Psychol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 43(1). - P. 65-79.
69. Rice F., Harold G.T., Thapar A. // J. Child Psychol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 43(8). - P. 1039-1051.
70. Rice F., Harold G.T, Thapar A. // J. Behavior Genetics. - 2005. - Vol. 35 (5). - P. 565-577.
71. Rowe D.C. // Developmental Psychology. -1981. - Vol. 17. - P. 203-208.
72. Rutter M. et al. // J. Child Psychol. Psychiatry.
- 1999. - Vol. 40(1). - P. 19-55.
73. Saudino K.J. et al. // J. of Personality & Social Psychology. - 1997. - Vol. 72. - P. 196-206.
74. Scourfield J. et al. // J. Child Psychol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 44. - P. 968-976.
75. Serretti A. et al. // Int. J. Neuropsychopharma-col. - 1998. - Vol. 1(2). - P. 125-129.
76. Silberg J. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -1999. - Vol. 56(3). - P. 225-232.
77. Stober G., Heils A., Lesch K.P. // Lancet. -1996. - Vol. 11;347(9011). - P. 1340-1410.
78. Thapar A., Harold G., McGuffin P. // J. Child Psychol. Psychiatry. - 1998. - Vol. 39(8). - P. 1153-1158.
79. Thapar A, McGuffin P. // Psychol Med. -1996. - Vol. 26(4). - P. 813-820.
80. Thapar A., McGuffin P. // Br. J. Psychiatry. -1994. - Vol. 165(2). - P. 259-265.
81. Thorpe K. et al. // BMJ. - 1991. - Vol. 13, 302(6781). - P. 875-878.
82. Tomasello M., Mannle S., Kruger A.C. // J. Developmental Psychology. - 1986. - Vol. 22. - P. 169-176.
83. von Knorring A.L. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1983. - Vol. 40(9). - P. 943-950.
84. Weissman M.M. et al. // J. Arch. Gen. Psychiatry. - 1984. - Vol. 41. - P. 845-852.
85. Weissman M.M. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1999. - Vol. 56. - P. 794-801.
86. Wender P.H. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -1986. - Vol. 43. - P. 923-929.
87. Winokur G. // Pharmacopsychiatry. - 1982. -Vol. 15. - P. 142-146.
88. Zubenko G.S., Hughes H.B., Stiffler J.S. // Mol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 7. - P. 460-467.
89. Хелл Д. Ландшафт депрессии / Пер. с нем. И.Я. Сапожниковой. - М.: Алетейа, 1999. -277 с.
genetic factors für formation of individual differences
in children depression
A.P. BELOVA Psychological Institute of RAE, Moscow
This review is psychogenetically aspects of depression. In the vast majority of researches confirms the increasing role of genetic component with age. The influence of shared environment if and contributes to the variability of depression in childhood, it becomes almost insignificant by age 16. The same genetic and environmental factors affect individual differences in depression throughout the continuum estimates. The results obtained mainly in adult subjects, suggesting the presence of genotype-environmental correlations and genotype-environmental interactions for depression.
Keywords: depression, psychogenetic peculiarities, ontogenesis.
