ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ АДЕНОМИОЗА С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
А.В. Сорокина, Л.Д. Оразмурадова, Ф.А. Паенди
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, 117198, Москва, Россия
Все большее количество исследований подтверждает гипотезу о нарушении экспрессии продуктов определенных генов при аденомиозе. Изучение физиологических индукторов и ингибиторов апоптоза клеток эндометрия, а также выявление роли интегринов в процессе межклеточного функционирования способствует улучшению понимания причин возникновения и прогрессирования аденомиоза, а также позволяет наметить пути для усовершенствования диагностики и лечения этого заболевания.
Исследования последних лет позволяют трактовать аденомиоз как самостоятельную форму патологии, стоящую особняком от заболевания «эндометриоз», которая характеризуется инвазией клеток эутопического эндометрия в подлежащие слои миометрия и автономным ростом эктопической эндометриоидной ткани, возникающих в результате нарушения баланса между пролиферативной активностью и интенсивностью процессов апоптоза клеток эндометрия.
Развитие теоретической медицины позволяет расширить представления о причинах и механизмах возникновения заболеваний и искать новые подходы к их лечению и профилактике. В отношении аденомиоза это стало возможно после открытия ряда биологически активных субстанций, осуществляющих межклеточные коммуникации, и попыток рассмотреть эту патологию с точки зрения сбоя программы нормального межклеточного взаимодействия.
В настоящее время появляется все больше данных о влиянии генетических факторов на развитие эндометриоза, на что указывает повышенная распространенность эндометриоза у родственников первой степени и монозиготных близнецов.
Большое количество исследований подтверждает гипотезу о нарушении экспрессии продуктов определенных генов в нормально расположенном эндометрии у женщин с эндометриозом, что может быть связано как с развитием самого заболевания, так и с ассоциированным с эндометриозом бесплодием. Некоторые авторы обнаружили при эндометриозе изменение молекулярных маркеров имплантационной готовности эндометрия, а также недостаточную экспрессию интегрина бхв3 и отсутствие нормального повышения уровня мРНК HOXA10 и HOXA 11 во время окна имплантации. Другие авторы указывают на повышение ангиогенной активности и нарушения регуляции апоптоза в нормально расположенном эндометрии, что может приводить к развитию эндометриоза [7].
Известно, что ткани матки (как миометрий, так и эндометрий) обладают высокой чувствительностью к половым гормонам. Было показано, что клетки эктопически расположенного эндометрия при аденомиозе мало чувствительны к половым гормонам, что частично может объясняться преимущественным сходством этих клеток с базальным компонентом эндометрия.
Было продемонстрировано, что различные очаги аденомиоза обладают сильно различающейся реакцией на гормональное воздействие. Очаги, расположенные непосредственно под базальным слоем эндометрия, часто нечувствительны к гормонам. Однако очаги, расположенные глубже в миометрии, могут быть как чувствительными, так и нечувствительными к гормональному воздействию и при этом располагаться рядом. Поверхностно расположенные очаги аденомиоза обычно не вызывают появления симптомов, в то время как глубоко расположенные очаги обычно приводят к возникновению симптомов [1].
Роль апоптоза в развитии аденомиоза. Апоптоз - это процесс программируемой гибели клетки, который регулирует жизнедеятельность клеток различных тканей, включая ткани матки человека, при этом процесс сильно отличается от цепочки событий, имеющих место при некрозе. На микроскопическом уровне апоптоз связан со «сжатием» клеток, конденсацией хроматина и образованием маленьких сферических окруженных мембраной органелл, называемых апоптотическими телами, также наблюдается фрагментация ДНК.
Bcl-2 - один из регуляторов процесса апоптоза. Повышение уровня bcl-2 может привести к возникновению устойчивости клеток к гибели. Считается, что bcl -2 ингибирует апоптоз в клетках человеческого эндометрия во время фазы пролиферации. Meserman с коллегами (2000) продемонстрировали увеличение экспрессии белка bcl-2 в пролиферирующем эктопически расположенном эндометрии, полученном от женщин с эндометриозом, по сравнению со здоровыми женщинами из контрольной группы [18]. Однако в ходе исследования, проведенного H. Yang et al. (2004), экспрессия bcl -2 в стромальных клетках эндометрия не различалась у женщин с аденомиозом и без аденомиоза [29]. Эти результаты позволяют предположить, что снижение апоптоза стромальных клеток эндометрия (СКЭ) при аденомиозе регулируется другими медиаторами. Также эти результаты могут быть связаны с тем, что клетки эндометрия изучали в ранней и в середине секреторной фаз, в то время как Meresman с коллегами (2000) проводили изучение клеток эндометрия в стадии пролиферации [18].
Апоптоз обнаруживают в основном в железистых клетках во время секреторной фазы, и значительно реже - в пролиферирующем эндометрии, что позволяет говорить о важной роли апоптоза в менструальном цикле. Белок, кодируемый геном bcl-2, был обнаружен с помощью моноклональных антител и иммуногистохимических методов. Было показано, что он играет важную роль в подавлении процессов клеточной гибели. Существует обратная связь между
уровнем экспрессии белка bcl -2 и индукцией апоптоза в нормальном эндометрии матки человека [10]. Некоторые исследования, посвящены индукции апоптоза в эндометриодных кистах, однако данные о характере протекания процессов апоптоза, по сравнению с нормально расположенными клетками эндометрия, противоречивы [26]. Еще меньше известно об апоптозе и экспрессии bcl-2 в эктопически расположенном эндометрии при аденомиозе.
Маркер Ki-67 экспрессируется только в ядрах пролиферирующих клеток, но не экспрессируется в клетках, находящихся в покое. Экспрессия Ki-67 в функциональном слое эндометрия сравнительно выше, чем в базальном слое, а иммунореактивность Ki-67 в стромальных клетках эндометрия низка в фазе пролиферации и увеличивается в секреторной фазе. Существует несколько исследований пролиферативной активности в очагах эндометриоидного поражения, однако их результаты неоднозначны. Так, Li с коллегами (1993) обнаружили более высокую пролиферативную активность в очагах эндометриоза по сравнению с нормально расположенным эндометрием [15], в то время как Jones с коллегами (1995) обнаружили более низкую пролиферативную активность в очагах эндометриоза [8].
Белок Ki-67 относится к ядерным белкам, жестко связанным с пролиферацией клеток. Детальный анализ клеточного цикла показал, что антиген к Ki-67 имеется в ядрах клеток во время митоза, а также в G1, S и G2 фазах клеточного цикла. Клетки, находящиеся в состоянии покоя или в фазе G0, не экспрессируют антиген Ki-67. При иммуногистохимическом исследовании большее количество меченых по Ki-67 клеток обнаруживалось среди СКЭ, полученных от женщин с аденомиозом, по сравнению с контрольной группой. Имеющиеся результаты исследования экспрессии Ki-67 при аденомиозе очень скудные [28].
Конкретных прогностических факторов возникновения аденомиоза до настоящего момента обнаружено не было. Средний процент клеток, меченых по Ki-67, при аденомиозе составляет 7,7%, в то время как фракция Ki-67 положительных клеток в контрольной группе обычно ниже 2%. Хотя на сегодняшний день остается неизвестным, изменяется ли экспрессия Ki-67 до и после развития аденомиоза, повышение экспрессии Ki-67 может быть потенциальным индикатором аденомиоза. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения места этого показателя в прогнозировании развития и диагностике аденомиоза.
Предварительные данные, полученные Matsumoto с коллегами (1999), показали, что индукция апоптоза встречается в очагах аденомиоза чаще, чем в нормально расположенном эндометрии. Это позволяет предположить, что эндометрий в очаге аденомиотического поражения может отличаться по своим свойствам от нормально расположенного эндометрия [16].
Существуют различные мнения о происхождении эктопически расположенного эндометрия. Считалось, что он происходит из эндометрия, выстилающего внутреннюю поверхность матки. В настоящее время полагают, что эндометрий из полости матки проникает в пространства, расположенные в
стенке матки. С другой стороны, эктопически расположенный эндометрий может происходить из остатков эмбриональных клеток. Некоторые исследователи поддерживают эту теорию, предполагая возможность того, что гистопатогенез аденомиоза связан с метаплазией остатков мюллерова протока [20].
При аденомиозе также наблюдается снижение уровня экспрессии гена протеинкиназы С-е (PRKCE), которая участвует в индукции апоптоза [24]. Возникающие вследствие описанных выше процессов нарушения апоптоза, вероятно, вносят вклад в выживание клеток эндометрия в пределах миометрия, а также в возникновение гиперплазии миометрия при аденомиозе. Обнаружено изменение экспрессии генов семейства факторов RAS и RASSF. В литературе широко описана роль онкогенных белков RAS в развитии нарушений клеточного цикла и неконтролируемой клеточной пролиферации. Однако в настоящее время известно, что онкогенные белки RAS также могут оказывать влияние на процесс апоптоза и влияют на активность апоптотических молекул, включая BAD и BCL2 [3]. Следовательно, белки RAS могут вносить вклад в патогенез аденомиоза, нарушая баланс факторов, регулирующих клеточный цикл, пролиферацию клеток и запрограммированную гибель клеток.
Также были обнаружены изменения экспрессии генов следующих молекул, принимающих участие в запрограммированной клеточной смерти, регуляции клеточного цикла, формировании структуры ткани и организации клеток в ткани, движении клеток, репликации ДНК, ее рекомбинации восстановлении: RB1, CCND1, BCL6, эндотелина-1 (EDN1), гомолога вирусного онкогена эритробластной лейкемии 2 (ERBB2), PTEN, интерлейкина 15 (ИЛ 15), рецептора инсулина (ИР), пресенилина 1 (PSEN1), гипоксия-индуцируемого фактора 1 и др.
На основании полученных данных Matsumoto с коллегами (1999) предположили, что в очагах аденомиоза наблюдается постоянная пролиферативнная активность, на которую мало влияет уровень эндогенных половых гормонов, особенно прогестерона [16]. Что касается патогенеза аденомиоза, в настоящее время большинство исследователей принимает теорию прямого растяжения. Однако данные об отличиях в биологической и пролиферативной активности эндометрия в очагах аденомиотического поражения от нормально расположенного эндометрия не поддерживают теории метаплазии остатков мюллерова протока, которую выдвинули Nisolle и Donnez (1997) [20]. Если будет возможным объяснить эти результаты в рамках теории прямого растяжения, можно будет предположить, что только определенные популяции клеток базального слоя, которые отличаются высокой способностью к пролиферации и в меньшей степени чувствительны к прогестерону, могут проникать глубоко в миометрий.
Обнаружено снижение чувствительности к апоптозу клеток эктопически расположенного эндометрия, а также нормально расположенного эндометрия при эндометриозе, по сравнению с фертильными женщинами из контрольной
группы. Впервые снижение апоптоза и увеличение пролифериции нормально расположенного эндометрия у женщин с аденомиозом было показано в ходе исследования H. Yang et al. (2004) [29]. Авторы продемонстрировали резистентность стромальных клеток эндометрия к позднему апоптозу после инкубации в течение 24 часов, по сравнению с контрольной группой. Различия в подверженности клеток, полученных от женщин с аденомиозом и от здоровых женщин, апоптозу было обнаружено при обработке перекисью водорода. Перекись водорода вызывает повреждение и гибель многих клеток организма как путем апоптоза, так и некроза. Полученные данные позволяют предположить, что резистентные к апоптозу стромальные клетки эндометрия могут избежать запрограммированной клеточной смерти и привести к развитию аденомиоза, имплантируясь в эктопических местах.
Каспаза-3 - ключевая протеаза, активируемая на ранней стадии апоптоза. В ходе исследования H.Yang et al. (2004) не было обнаружено различий по степени экспрессии каспазы-3 в СКЭ у женщин с аденомиозом и без аденомиоза [28]. Эти результаты совпадают с ранее полученными данными о том, что в программируемой гибели клеток участвуют также не связанные с каспазами пути апоптоза [2].
Значение интегринов при эндометриозе. В настоящее время исследователи значительное внимание уделяют изменениям экспрессии интегринов при эндометриозе как в клетках эктопически расположенного эндометрия, так и в нормально расположенном эндометрии. С интегринами связывают возможный патогенез заболевания, а также причины снижения вероятности имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Исследований изменения уровня экспрессии интегринов, как в очагах аденомиоза, так и в нормально расположенном эндометрии у женщин с аденомиозом, не проводилось.
Интегрины являются поверхностными рецепторами клетки. Большинство таких рецепторов функционально соединяют ее с внеклеточным матриксом (посредством соединения с коллагеном, фибронектином, ламинином, а также с фибриногеном и др.) и с другими клетками. К настоящему времени известно, что интегрины участвуют во многих клеточных процессах, включая имплантацию и эмбриональное развитие, рост и метастазирование опухолевых клеток, апоптоз, свертывание крови и перемещение клеток в зоны воспаления [27]. Кроме того, интегрины могут кооперировать с другими рецепторами своей клеточной поверхности (например, с PDGF) и тем самым влиять на пути передачи сигналов [22].
Всего известно 16 классов б- и 8 классов в- субъединиц интегринов. Вступая в нековалентное взаимодействие, б- и в- субъединицы образуют гетеродимеры, тем самым обеспечивая существование интегриновых комплексов с разной специфичностью, 20 из которых уже идентифицированы.
Помимо того, что интегрины, являясь поверхностными рецепторами, обеспечивают взаимодействие клеток друг с другом и с внеклеточной средой, они способны контактировать с внутриклеточным матриксом, в первую очередь
с белками цитоскелета. Причем известно, что такие связи могут возникать и в местах фокальных контактов, и за их пределами. Такой способностью отличаются, по крайней мере, субъединицы в2 и в3 [11].
Кроме этого, в современной литературе много внимания уделяется связи между действием интегринов и регуляцией апоптоза. Так, например, известно, что одним из этапов апоптоза клетки является изменение конформации ее плазматической мембраны, что в сочетании с наличием в мембране интегриновых (бв3) рецепторов для витронектина делает клетку более притягательной для макрофага. Вместе с этим неоспоримым является тот факт, что интегрины, обладая способностью связываться со специфическими белками экстрацеллюлярного матрикса, являются компонентом каскада передачи сигнала, запрещающего апоптоз. Разрыв же связи рецептор - лиганд, наоборот, генерирует сигнал, индуцирующий апоптоз [4].
Участие интегринов в процессе апоптоза рассматривается с позиции передачи сигналов, влияющих на активность специфических генов или их продуктов (Bcl-2, Bax, p53 и др.), непосредственно реализующих гибель клетки. Полагают, что взаимосвязь рецептора с соответствующим субстратом передает сигнал, разрешающий гибель клеток.
Наибольший интерес в связи с вышесказанным вызывает гликопротеиновая в-субъединица типа III, подтипа а (GPIIIa), представленная двумя аллельными формами: PLA1 и PLA2. Среднепопуляционная частота встречаемости аллеля PLA2 гена GPIIIa для населения Европы составляет по разным данным около 14% [23]. Аллель PLA2 отличается заменой тимидинового нуклеотида на цитозиновый в позиции 196 мРНК GPIIIa, что влечет за собой включение пролина (вместо лейцина) в позиции 33 белковой молекулы. GP IIIa кодируется одноименным геном, локализованным в длинном плече 17 хромосомы (17q21-q23).
Нельзя не отметить, что возможно и нарушение функции совершенно нормальных интегриновых рецепторов, которое, в первую очередь, может быть связано с их пониженной экспрессией или аномальной кластеризацией в мембране клетки. В этих случаях перечисленные заболевания могут возникать с повышенной вероятностью у носителей нормальных, а не мутантных аллелей GPIIIa [17].
Значительную роль в различных клеточных процессах играют белки внеклеточного матрикса (ВКМ) и интегрины, что позволяет предположить значительную роль взаимодействия ВКМ и рецепторов интегринов в развитии эндометриоза. Известно, что пролиферативная способность многих типов клеток в значительной степени зависит от влияния ВКМ. Например, активация интегринов компонентами ВКМ приводит к активации циклина и регулирует вхождение клетки в клеточный цикл [12].
Klemmt с коллегами (2007) в ходе проведенного исследования культур клеток продемонстрировали, что клетки, полученные из очагов эндометриоза, отличаются от клеток здорового миометрия нарушением экспрессии интеринов
и увеличением адгезионной способности и способности к пролиферации. Эти процессы проходят при участии определенных компонентов ВКМ, таких как ламинин, коллаген 4-го типа и гиалуронан, что предполагает участие определенных интегринов [9].
Ламинин-5 - это молекула ВКМ, которая обеспечивает статическую адгезию. Однако после расщепления под воздействием матриксных металлопротеаз она ускоряет миграцию и инвазию. Экспрессия ламинина-5 обнаруживается при различных злокачественных опухолях, таких как опухоли толстой кишки, печени, шейки матки и др.
Данные, полученные в исследовании Gianelli с коллегами (2003), показывают, что молекула ВКМ, ламинин-5 (Ln-5), а также ее основной лиганд, интегриновый рецептор б3в1, участвуют в инвазивной активности клеток при эндометриозе. Это утверждение основано на том, что при эндометриозе наблюдается изменение экспрессии Ln-5 в базальной мембране эндометриоидных кист и в железистом эндометрии; обе субъединицы интегрина б3в1 поляризуются измененным образом в железистом эпителии при эндометриозе. При этом исследователи не обнаружили изменений других компонентов ВКМ, таких как ламинин-1 и коллаген 4-го типа, а также соответствующих рецепторов-интегринов [5,6].
Исследования показывают, что определенные виды интегринов подвержены специфическим изменениям в течение менструального цикла и могут играть важную роль в процессе имплантации [14]. Эндометрий обычно не благоприятствует имплантации, кроме критического периода в середине секреторной фазы. Этот период - известный как «имплантационное окно» -совпадает с появлением на поверхности клеток эндометрия трех интегринов: бхв3, б1в1 и б4в1. Экспрессия этих трех интегринов наблюдается только в течение 4 дней с 20 по 24 дни менструального цикла. В связи с временным характером экспрессии этих белков и их отсутствием при бесплодии, полагают, что эти интегрины могут играть ключевую роль и быть потенциальным маркером способности эндометрия к созданию условий для имплантации. В ходе исследований было продемонстрировано нарушение экспрессии этих интегринов при эндометриозе.
В ходе исследования, проведенного Thomas с соавт. (2003), не было получено статистически значимых различий, подтверждающих нарушение экспрессии интегринов в нормально расположенном эндометрии, что совпадает с некоторыми ранее проведенными исследованиями [25]. В то же время Lesley с коллегами (1994) обнаружили снижение экспрессии в3 при эндометриозе, причем количественная оценка уровня экспрессии бхв3 являлась хорошим диагностическим маркером наличия эндометриоза [13]. Вместе с тем Hii и Rogers (1998) указывают на присутствие бхв3 интегрина в железистом эпителии в течение всего цикла, наличие эндометриоза не влияло на уровень экспрессии этого интегрина. Lessley с коллегами (1996) ставили под сомнение результаты указанного выше исследования в связи с использованием фиксации образцов формалином [14].
Проблема аденомиоза становится все более актуальной в связи с ростом заболеваемости и «омоложения» контингента пациенток с этим заболеванием. Несмотря на существующие достижения и объем проведенных исследований, аденомиоз является состоянием, причины возникновения которого, способы лечения и профилактики, а также последствия, связанные с изменением функции нормально расположенного эндотелия матки, остаются слабо изученными.
В настоящее время аденомиоз признается отличным от эндометриоза заболеванием, хотя у этих двух нозологических форм существуют определенных общие черты. В течение последних десяти лет все большее число исследований касается определения молекулярных механизмов проникновения клеток эндометрия в толщу миометрия и их выживания в этом, в общем-то, «чуждом» для них микроокружении. Считается, что основную роль в этом процессе могут играть вещества, относящиеся к широкому классу молекул, обеспечивающих межклеточные взаимодействия, хотя и не отрицается общее влияние гормонов на развитие этого заболевания.
Также значительное внимание исследователи уделяют изменениям нормально расположенного эндометрия у женщин, страдающих аденомиозом. Существующие результаты говорят о значительных изменениях экспрессии определенных молекул клетками нормально расположенного эндометрия, что может играть роль в нарушении имплантации оплодотворенной яйцеклетки и других патофизиологических процессах, связанных с этим заболеванием.
По результатам имеющихся на сегодняшний день исследований можно предположить, что в недалеком будущем некоторые гены могут стать не только маркерами, облегчающими диагностику заболевания, но и мишенями для лекарственной терапии аденомиоза, а также средствами его профилактики.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Ascher SM, Jha RC and Reinhold C. Benign myometrial conditions: leiomyomas and adenomyosis.//Top Magn Reson Imaging 2003, 14,4,281-304.
[2] Bouscary D, Chen YL, Guesnu M, Picard F, Viguier F, Lacombe C, Dreyfus F and Fontenay-Roupie M. Activity of the caspase-3/CPP32 enzyme is increased in "early stage" myelodysplastic syndromes with excessive apoptosis, but caspase inhibition does not enhance colony formation in vitro.// Exp Hematol 2000, 28,784-791.
[3] Cox AD and Der CJ. The dark side of Ras: regulation of apoptosis.// Oncogene 2003,22,56,8999-9006.
[4] Frish S.M., Screaton R.A. Anoikis mechanisms // Curr Opin Cell Biol. 2001, 13,555-562.
[5] Giannelli G, Antonaci S. Biological and clinical relevance of laminin-5 in cancer.//Clin Exp Metastasis 2001, 18, 439-43.
[6] Giannelli G, Fransvea E, Bergamini C, Marinosci F, Antonaci S. Laminin-5 chains are expressed differentially in metastatic and nonmetastatic hepatocellular carcinoma.//Clin Cancer Res 2003, 9, 3684-91.
[7] Harada T, Kaponis A, Iwabe T et al. Apoptosis in human endometrium and endometriosis.//Hum Reprod Update 2004,10,29-38.
[8] Jones RK, Bulmer JN, Searle RF. Immunohistochemical characterization of proliferation, oestrogen receptor and progesterone receptor expression in endometriosis: Comparison of eutopic and ectopic endometrium with normal cycling endometrium.//Hum Reprod 1995,10,3272-3279.
[9] Klemmt PA, Carver JG, Kennedy SH, Koninckx PR, Mardon HJ. Stromal cells from endometriotic lesions and endometrium from women with endometriosis have reduced decidualization capacity.//Fertil Steril 2006,85,564-572.
[10] Kokawa K, Shikone T and Nakano R. Apoptosis in the human uterine endometrium during the menstrual cycle.//J Clin Endocrinol Metab 1996, 81,4144-4147.
[11] Kucik D.F., O'Toole T.E., Zheleznyak A. et all. Actination-enhanced 6IIbB3-Integrin-Cytoskeleton Interactions Outside of Focal Contacts Require the 6-Subunit. //Mol Biol Cell. 2001,12,1509-1518.
[12] Lee JW, Juliano R. Mitogenic signal transduction by integrin- and growth factor receptor-mediated pathways.//Mol Cells 2004,17,188-202.
[13] Lessey, B.A., Castelbaum, A.J., Sawin, S.W., Buck, C.A., Schinnar, R., Bilker, W. and Strom, B.L. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis.//J. Clin. Endocrinol. Metab.,1994,79,643-649.
[14] Lessey, B.A., Ilesanmi, A.O., Lessey, M.A., Riben, M., Harris, J.E., and Chwalisz, K. Luminal and glandular endometrial epithelium express integrins differentially throughout the menstrual cycle: implications for implantation, contraception, and infertility.//Am. J. Reprod. Immunol.,1996,35,195-204.
[15] Li SF, Nakayama K, Masuzawa H, Fujii S. The number of proliferating cell nuclear antigen positive cells in endometriotic lesions differs from that in the endometrium. Analysis of PCNA positive cells during the menstrual cycle and in post-menopause.//Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1993,423,257- 63.
[16] Matsumoto Y, Iwasaka T, Yamasaki F and Sugimori H. Apoptosis and Ki-67 expression in adenomyotic lesions and in the corresponding eutopic endometrium.//Obstet Gynecol 1999, 94,71-77.
[17] Mc Dowall A., Inwald D., Leitinger B. et all. A novel form of integrin dysfunction involving b1, b2, and b3 integrins.// J Clin Invest.,2003,111,51-60.
[18] Meresman GF, Vighi S, Buquet RA, Contreras-Ortiz O, Tesone M and Rumi LS. Apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in eutopic endometrium from women with endometriosis.//Fertil Steril 2000,74,760-766.
[19] Nisolle M, Casanas-Roux F, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum: a different histopathogenesis?//Gynaecol Endosc 1997,6, 211-218.
[20] Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities.// Fertil Steril 1997,68,585-96.
[21] Parrott E, Butterworth M, Green A, White IN and Greaves P. Adenomyosis— a result of disordered stromal differentiation.//Am J Pathol 2001, 159,2,623-630.
[22] Potter J.C., Hogg N. Integrins.//Trends in Cell Biology.,1998,8,390-396.
[23] Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmits C. et all. PLA1/PLA2 polymorfism of platelet glycoprotein IIIa and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis.//Lancet. 1997,349,385-388.
[24] Thiam K, Loing E, Zoukhri D, Rommens C, Hodges R, Dartt D, Verwaerde C, Auriault C, Gras-Masse H and Sergheraert C. Direct evidence of cytoplasmic delivery of PKC-alpha, -epsilon and -zeta pseudosubstrate lipopeptides: study of their implication in the induction of apoptosis.//FEBS Lett 1999, 459,3,285-290.
[25] Thomas K, Thomson A, Wood S, Kingsland C, Vince G, Lewis- Jones J. Endometrial integrin expression in women undergoing in vitro fertilization and the association with subsequent treatment outcome.//Fertil Steril 2003,80,502-7.
[26] Watanabe H, Kanzaki H, Narukawa S, Inoue T, Katsuragawa H, Kaneko Y, et al. Bcl-2 and Fas expression in eutopic and ectopic human endometrium during the menstrual cycle in relation to endometrial cell apoptosis.//Am J Obstet Gynecol 1997,176,360-368.
[27] Woods D., Cherwinski H., Venetsanakos E. et all. Induction of b3 - Integrin Gene Expression by Activation of the Ras Regulated Raf-MEK-Extracellular Signal-Regulated Kinase Signaling Pathway.//Mol Cell Biol.,2001,21,3192-3205.
[28] Yang E, Korsmeyer SJ. Molecular thanatopsis: A discourse on the BCL-2 family and cell death.//Blood 1996,88,386-401.
[29] Yang JH, Chen MJ, Chen HF, Lee TH, Ho HN and Yang YS. Decreased expression of killer cell inhibitory receptors on natural killer cells in eutopic endometrium in women with adenomyosis.//Hum Reprod 2004,19,1974-1978.
GENETIC DETERMINANTY OF ADENOMYOSIS FROM POSITIONS OF EVIDENTIAL MEDICINE
A.V. Sorokina, L.D. Orazmuradova, F.A. Paendi
Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology of Peoples' Friendship University of Russia
Mikluho-Maklaya st., 8, Medical Faculty, 117198, Moscow, Russia
More and more researches confirm a hypothesis about violation of expression of products of certain genes at adenomyosis. Study of physiological inductors and inhibitors of apoptosis in endometrium and role of integrins in the process of the intercellular functioning is very interesting. It can help to understand the cause of adenomyosis and also allows to set ways for the improvement diagnostic and treatment of it.