CC BY
117
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
21
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК: 616.133.33.-007.64:612.6.05
Е.Ж. Медетов1, Б.Д. Джамантаева1, Е.Т. Махамбетов1, Е.В. Жолдыбаева2, А.М. Айткулова2
АО «Национальный центр нейрохирургии», г. Астана, Казахстан1
РГП «Национальный центр биотехнологии» КН МОН РК, г. Астана, Казахстан2
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ
Разрывы интракраниальных аневризм (ИА) являются основной причиной субарахноидальных кровоизлияний (САК), которые приводят к тяжелой инвалидизации и смертности. К факторам повышающим риск разрыва аневризм относят курение, артериальную гипертонию и чрезмерное потребление алкоголя. Однако основным методом профилактики первичных и повторных разрывов аневризм является хирургическое выключение аневризмы из кровотока путем микрохирургического клипирования, либо эндоваскулярной эмболизации аневризм. Этиология образования ИА мало изучена. Некоторые исследования указывают на определенную роль генетических факторов. Полногеномные исследования ассоциаций на основе восприимчивости локусов свидетельствуют о том, что некоторые локусы могут содержать один или более предрасполагающих генов. Идентификация восприимчивых генов может привести к пониманию механизма формирования и разрыва, и возможно, к развитию альтернативных методов лечения. В данной статье изложены современные представления о генетических факторах развития интракраниальных аневризм.
Ключевые слова: Интракраниальные аневризмы, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, полногеномный анализ, ген-кандидат
Сокращения: ИА-интракраниальные аневризмы; ОНП (SNP)-одиночный нуклеотидный полиморфизм; КТ-компьютерная томография; МРТ-магнитнорезонансная томография; КТА-компьютерная томография с ангиографией; МРА-магнитно-резонансная томография с ангиографией; НарМар-haplotype map, карта гаплотипов, международный проект изучающий различные вариации генома человека; GWAS-Полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies) - направление биологических (как правило, биомедицинских) исследований, связанных с исследованием ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками. Часто под полногеномным поиском ассоциаций подразумевают только поиск связей между однонуклеотидными полиморфизмами и заболеваниями человека; ASP-метод (ASP - affected sib pai^-анализ в сибсовых парах;
Введение
Разрывы ИА являются одними из острых и самых разрушительных состояний в области ней-рошсудистых заболеваний [2]. Разрыв аневризмы первично выявляется по данным КТ головного мозга в виде излившейся крови в субарахноидальное пространство. На втором этапе диагностики золотым стандартом является церебральная и 3-D ротационная ангиография. Так же можно провести менее инвазивные исследования, такие как КТА и МРА сосудов головного мозга. Учитывая мощность современных аппаратов, данные исследования являются достаточно информативными. Такие факторы как курение, артериальная гипертензия и употребление алкоголя, известны как факторы риска формирования и разрыва аневризм [3-5]. Несмотря на то, что генетические факторы, как полагают, играют важную роль в патогенезе ИА в дополнение к ранее опубликованным экзогенным факторам [26, 27], в последние несколько лет прогресс в области молекулярной
генетики позволил исследовать возможные генетические детерминанты этого заболевания. В случае выявления достоверного генетического маркера, ответственного за повышенный риск образования и разрыва ИА, возможно проведение скрининга для раннего выявления и лечения ИА. Появление так называемых семейных аневризм, предполагает участие генетических факторов в развитии заболевания [6-7]. Хотя семейная предрасположенность является сильнейшим фактором риска для развития ИА, законы Менделя в большинстве семей являются сомнительными. Таким образом, в этиологии ИА считается, что несколько генетических факторов участвуют в развитии заболевания. Соответственно, исследователи применили непараметрические связи и совместные исследования случай-контроль для генетического анализа ИА. В результате были выявлены несколько генов-кандидатов, обуславливающие развитие ИА. Предложены две гипотезы, ''распространенный ва-риант-распространенное заболевание'' и ''редкий вариант - распространенное заболевание''. Обсуждение восприимчивости общего заболева-
Е.Ж. Медетов, e-mail: yerkrn.medetov@mail.ru
22
НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА
№3 (40), 2015
4^
ния привело к выводу о том, что скорее всего, обе гипотезы верны, и зависят от типа заболевания. Тем не менее подходы в обнаружении причинной связи, концептуально отличаются в обеих гипотезах. Имеющиеся результаты по генетике ИА наталкивают на поиск обнаружения причинноследственных связей [25]. Хотя и проведены полногеномные исследования человека, вопрос о генетических маркерах, вызывающие риск развития ИА изучен не до конца. [8-13].
Этиология, эпидемиология, патогенез формирования ИА
Гемодинамическое давление в участках бифуркаций артерий может внести свой вклад в развитие ИА [28]. Однако неизвестно почему ИА развиваются в области бифуркаций артерий только у некоторых людей. Ряд наблюдений привели к гипотезе, что у некоторых имеет место врожденный дефект в мышечном слое стенки артерии. Благодаря этому внутренний слой артерии деформируется и образуются аневризмы. Однако было продемонстрировано, что дефекты в мышечном слое имеются как у больных с аневризмами, так и без аневризм [29], к тому же эти дефекты заполнены плотными коллагеновыми нитями [30,31]. Кроме того, дефект мышечного слоя расположен в стенке аневризмы, а не на шейке аневризмы [29]. Возможно, факторы риска приводят к утолщению интимы и увеличению нагрузки в более эластичных частях стенки сосуда [32]. Структурные аномалии белков внеклеточного матрикса были идентифицированы в артериальной стенке на расстоянии от самой аневризмы. Морфометрический компьютерный анализ показал, что ретикулярные волокна в средней части мозговых артерий значительно меньше у пациентов с аневризмами. Кроме того, эти волокна были распределены неравномерно и сокращены по сравнению с таковыми в контрольных группах [33]. Точная этиология формирования ИА остается неясной.
Общая распространенность ИА в общей популяции составляет приблизительно 3,2% [1]. Субарахноидальное кровоизлияние в 1,6 раза чаще происходит у женщин, чем у мужчин [34] и в 2,1 раза чаще у афро-американцев, чем у европеоидов [35]. Эпидемиологические исследования указывают, что для ИА характерны и семейные формы заболевания: среди родственников первой степени родства вероятность развития САК от 3 до 7 раз больше, чем в общей популяции [36-39]. В группе второй степени родства показатели идентичны с показателями группы общей популяции [36]. Распространенность неразорвавшихся ИА значительно выше (10.5-13.5%) в японской подгруппе семейных ИА [40-41]. Распространенность среди населения в возрасте старше 30 лет составляет от 3,6 и 6,5% [42-45]. Риск разрыва ИА зависит от размера и расположения аневризмы [46, 27], 2,7% в японской популяции [47] и 1,9% в европейской популяции [34].
Идентификация генов восприимчивости
Используются два взаимодополняющих основных подхода: анализ сцепления генов и анализ ассоциаций. Сцепление генов изучают в семейных исследованиях, где прослеживают совместное наследование 2 признаков, передающихся от родителя к ребенку. Для этого анализируют ОНП, поскольку эти маркеры позволяют выявить совместное наследование 2 признаков или аллелей, расположенных близко друг к другу в хромосомных локусах. Гены, кодирующие 2 признака, обычно локализуются в непосредственной близости друг от друга, следовательно, их аллели сцеплены.
Анализ ассоциаций (прямой или косвенный), определяющий потенциал аллелей заболевания в дизайне случай-контроль. В то же время, анализ сцепления, возможно, самый мощный метод для выявления локусов с участием редких аллелей высокого риска в заболеваниях Менделя. Многие считают, что анализ генетических связей, лучший способ для выявления генетических вариантов, связанных с распространенными и сложными заболеваниями, как в случае ИА. В проекте НарМар проведено исследование полногеномных ассоциаций, что является наиболее мощным способом выявления распространенных аллелей в распространенных заболеваниях. Относительно недавно появились гипотезы (гипотеза редкий вариант - распространенное заболевание), которые утверждают, что несколько редких вариантов генов участвуют в причинности заболевания распространенных болезней [48]. Если это так, то поиск ассоциаций (генотипирование ОНП на чипах высокой плотности) не сможет обнаружить ген болезни, потому что большинство ОНП в базе общих ОНП предназначены для отображения общих аллелей. Таким образом, исследования, основанные на изучении генетической связи в генеалогических исследованиях, а также поиск ассоциаций необходимы для полного понимания генетики ИА.
Хромосомные локусы при анализе сцепления
Хотя молекулярные основы заболевания неизвестны, генеалогические исследования показывают огромное влияние генетических факторов в формировании ИА. Способ передачи скрытой информации с участием нескольких локусов и множества генов при ИА неизвестен и генетика ИА кажется сложной [49]. В связи с этим исследования и анализ сцепления выявили хромосомные участки, которые могут содержать один или несколько восприимчивых генов, вовлеченных в развитие заболевания (Табл. 1). В некоторых случаях результаты исследования могут не повторяться, даже при рассмотрении результатов в одной этнической группе [5, 15, 49]. В исследованиях Onda et al. показана положительная ассоциация локусов 5q22-31 (maximum LOD score [MLS] MLS 2.24), 7q11 (MLS 3.22) и 14q22 (MLS 2.31) с ИА. Исследования проведены на японской популяции. В исследованиях Yamada et al.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
23
4
имеются положительные доказательства связи локусов на хромосоме 17cen (MLS 3.00), 19q13 (MLS 2.15) и Xp22 (MLS 2.16) с 29 расширенными генеалогическими исследованиями относительно ИА. Полученные данные нужно интерпретировать с осторожностью, так как расхождения могут быть из-за генетической гетерогенности и различия когорт пациентов (использование ASP против расширенных ядерных генеалогических исследований). Несомненно, необходимо дальнейшее проведение исследований, включающих большие размеры выборки, так как несколько взаимодействующих генов и факторов окружа-
ющей среды могут влиять на фенотип. Из приведенной таблицы можно увидеть, что два локуса, которые были подтверждены в обоих популяциях азиатской (японской) и европейской, находятся на хромосоме 7q [49,50] и 19q [15,51]. Альтернативно, редкие Менделевские формы болезни могут привести к идентификации генов или указать путь, который играет ключевую роль в патогенезе распространенных форм заболевания. В работе Nahed etal. изучались семейные формы с ИА, и было показано при аутосомно-доминантном наследовании положительная ассоциация с локусом 1p34.3-36.13 (LOD 4,2) [52].
Анализ сцепления
Таблица 1
Локализация на хромосоме Автор и год публикации Результат Пациенты
1p34-36 Nahed 2005 4.2 (LOD) 23 родственные члены
2p13 Roos 2004 3.55 (MLS) 98 родственники первой степени
5q22-31, 7q11, 14q22 Onda 2001 2.24, 3.22, 2.31 (MLS) 104 ASP
7q11 Farnham 2004 2.34 (многоточечный TLOD) 13 расширенные семьи (39 ИА)
недостаток сцепления7qП Yamada 2003 -8.04 (LOD), -0.643 (NPL) 14 семьи, 64 членов
17cen, 19q13, Xp22 Yamada 2004 3.00, 2.15, 2.16 (MNS) 29 семьи ИА с>3 пораженными членами
недостаток сцепления7сеп Krischek 2006 -12.74 (LOD), -0.91 (NPL) 253 семейные ИА, 111 ASP
19q13 Olson 2002 2.6 (MLS) 48SP
19q13.3 Vandervoet 2004 3.16 (LOD) 139 ASP + 83 другие относительно пораженные пары
Серый фон - найдены хромосомные локусы. LOD-расхождение логарифма, MLS-максимальное расхождение логарифма, TLOD-тета расхождение логарифма, NPL-непараметрический анализ сцепления, MNS/Emphasis-максимальный непараметрический логарифм шансов
Многоцентровое исследование в 26 клинических центрах, которые изучили в общей сложности 475, имеющие в семейном анамнезе с ASP или нескольких родственников с ИА. Основная цель данного исследования заключалась в определении локусов восприимчивости к семейным формам ИА, для чего было просканировано 10 см генома. [53]
Гены-кандидаты
После выявления восприимчивых локусов, поиск позиционного гена-кандидата в такой области является следующим логическим шагом на пути к выявлению предрасположенных к формированию
ИА. Множество генов было изучено, но лишь немногие показали положительную ассоциацию с риском развития ИА. Необходимо отметить, что генетические маркеры этнически специфичны. (Табл. 2). В некоторых исследованиях были получены противоречивые результаты. Очевидно, что многие исследования случай-контроль, были в первую очередь сосредоточены на функциональных генах, которые могут быть вовлечены в развитие ИА. Некоторые из них играют роль в формировании соединительной ткани, такие как коллаген, эластин, матричные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы, эндоглин и фибриллин.
Анализ генов-кандидатов
Таблица 2
Название гена Автор и год публикации Результат Исследуемые популяции N (случай/контроль) Локализация на хромосоме
IL1-Beta Slowik 2006 Есть Поляки 231/231 2q14
Collagen3 van den Berg 1999 Нет Голландцы 41/41 2q31
Brega 1996 Есть Голландцы 19/15
24
НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА
№3 (40), 2015
Продолжение таблицы
Название гена Автор и год публикации Результат Исследуемые популяции N (случай/контроль) Локализация на хромосоме
Kuivaniemi 1993 Есть 7 разных национальностей 55
Lysloxidasegene Hofer 2004 Нет Европейцы 25 семьи 5q23.2
Yoneyama 2003 Нет Японцы 172/192
FGF1 Fibrillin2 Yoneyama 2003 Нет Японцы 172/192 172/192 5q31 5q23-31
Apolipoprotein A Roberts 2001 Есть Ирландцы 50 семьи/50 6q26-27
Elastin Berthelemy-Oka-zaki 2005 Нет Европейцы (Юта) 14 семьи 7q11.23
Krex 2004 Нет Немцы 120/172
Ruigrok 2004 Есть Немцы 167/167
Hofer 2003 Нет Европейцы 30 семьи+ 175 единичных/235
Onda 2001 Есть гаплотипинтрон-20/-23 Японцы 78 семьи+92 единичных/192
Shuaifeng 2013 Есть Китайцы 446 (308разорв138 неразорв)/485
Collagenl (COL1A2) Yoneyama 2004 Есть Японцы 260/293 7q22.1
eNOS Akagawa 2005 Нет Азиаты (Японцы/ Корейцы) 336/224 (я) 191/191 (к) 7q36
ИА более склонные к Европейцы 58
разрыву разорв/49неразорв
Khurana 2003- предрасположенность Европейцы 51/90
2005 к вазоспазму разделение по размеру ИА Европейцы 52/90
Endoglin Pera 2005 Нет Поляки 119/119 9q33-q34.1
Peters 2005 Нет Европейцы 98/191
Onda 2003 Нет Японцы 172/192
Krex 2001 Нет Немцы 121/124
Takenaka 1999 Есть Японцы 82/114
Serpina3 Slowik 2005 Есть Поляки 180/263 15q32.1
AAT Yoneyama 2004 Нет Азиаты (Японцы/ Корейцы) 195/195 (я) 189/94 (к) 14q32.1
Stlean 1996 Нет Англичане/США 72
NADPH oxidase Krex 2003 Нет Европейцы 113/53 16q24
Angiotensin Converting Enzyme Pannu 2005 Нет Европейцы/США 162/143 17q23
Slowik 2004 Есть Поляки 90/128
Keramatipour 2000 Есть Восточные англичане 258/299
Takenaka 1998 Есть Японцы 83/104
MMP9 Krex 2004 Нет Немцы 40/44 20q11.2-q13.1
Zhang 2001 Нет ММР1Д9Д2 Европейцы 92/158
Peters 1999 Есть Европейцы 98/191
Phospholipase C Takenaka 1999 Нет Японцы 72 20q12-q13.1
Heme-oxygenasel Morgan 2005 Есть Европейцы 68/230 22q13
TIMP 1,2,3 Krex 2003 Нет Немцы 44/44 Xp11.3-p11.23, 17q25, 22q12.3
ADAMST15 Yunxia 2015 Нет Японцы 24 семьи+ 426 ИА pE133Q
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ^ 25
Продолжение таблицы
Название гена Автор и год публикации Результат Исследуемые популяции N (случай/контроль) Локализация на хромосоме
RBBP8 STARD13-KL CNNM2/ENDRA SOX17/CDKN2A CDKN2B Yasuno 20102011 Есть Европейцы (Финны, Голландцы) и Японцы 5891/14181 18q11.2 13q13.1 10q24.32 4q31.23 8q12.1 9p21.3
ENDRA CDKN2BAS Low 2012 Есть Японцы 1048/7212 4q31.22 9p31.22
ENDRA SOX17 CDKN2A CDKN2B CDKN2BAS CNNM2/KL STARD13 RBBP8 Foroud 2014 Есть Европейцы (Голландцы, Финны) 717/3004 799/2317 4q31.23 5q31.3/6q24.2/8 q12.1 9p21.3 10q24.32 12q22/13q13.1 18q11.2
Китайскими учеными было высказано предположение, что ген эластина может быть геном-кандидатом в развитии ИА. Было проведено исследование ассоциации полиморфизма гена эластина с спородическим субарахноидальным кровоизлиянием и с неразорвавшимися ИА. Было проведено генотипирование у 446 (47,9%) пациентов с ИА (308 с разорвавшимися аневризмами и 138 с неразорвавшимися аневризмами) и у 485 (52,1%) из контрольной группы по 7 ОПН (экзоные и интроные области) гена эластина. Обнаружено, что ИА ассоциировано с двумя ОНП гена эластина: rs2071307 (OR (отношение шансов) 2,87; CI (95% доверительный интервал, 2.26-3.64); р<0,001) и rs2856728 (OR 2,12; 95% CI 1.71-2.62,; р <0,001). Кроме того, минорный аллель rs2071307 (аллель А) также был ассоциирован с разрывом ИА; 31,3% пациентов с разрывом ИА были носителями минорного аллеля, в то время, как только 23,2% пациентов-носители минорного аллеля с неразорвавшимися ИА (OR1,51; 95% CI, 1.09-2.10; р = 0,013). В заключение, исследование показало, что ген эластина может быть ассоцирован с риском развития ИА, и, что важно, что это также может быть связано с риском разрыва ИА [24].
В Японии проведено секвенирование 12 экзомов семейных аневризм, с несколькими случаями ИА (количество случаев на семью > = 3), в общей сложности 42 случая. Для выбора пациентов на исследование были использованы различные виды фильтраций. Также проводилась репликация поиска ассоциаций в пробандах 24 семейных ИА и 426 единичных ИА. Проводился функциональный анализ мутаций. После сек-венирования и фильтрации, были выбраны 78 случаев по следующим причинам: частота аллелей в 42 случаях оказалась больше (р<0,05), чем ожидалось; варианты всех больных с ИА были полностью разделены в пределах >=1 семьи; варианты прогнозируемого ущерба для структуры или функции белка по PolyPhen-2 (полиморфизм фенотипирования V2) и SIFT (sorting intolerance from tolerant - разделение не-
устойчивых от устойчивых). Были выбраны 10 вариантов из 9 генов (GPR63, ADAMST15, MLL2, IL10RA, PAFAH2, THBD, IL11RA, FILIP1L и ZNF222), чтобы сформировать 78 вариантов кандидатов, учитывая общность в семьях, известные гены заболеваний, или объединение онтологии и ангиогенеза. Исследование репликаций в семейных случаях ИА показала, что только ген ADAMTS15 в хромосоме p.E133Q совокупляется (отношение шансов 5,96; 95% доверительный интервал, 2.4014.82; P = 0,0001; значимым после коррекции Бонферрони [P = 0,05 / 78 = 0,0006 ]). Отключение ADAMTS15 и избыточная экспрессия ADAMTS15 p.E133Q ускоряет миграцию эндотелиальных клеток, предполагая тем самым, что ADAMTS15 может иметь антиангиогенную деятельность. На основании исследования пришли к выводу, что ADAMTS15 является геном-кандидатом для ИА [14-23].
В настоящее время хорошо известен факт, что генетические маркеры этнически специфичны. Данные полученные на одной популяции полностью нельзя экстраполировать на другую популяцию. В работе Katsuhito Yasuno et al. проведен полногеномный поиск ассоциаций по внутричерепным аневризмам. В исследование были включены когорты из Европы и Японии (5 891 случай и 14 181 контроль). В результате было выявлено 13 ООП, ассоциированных с развитием ИА [8]. В работе Alg et al. проведен мета-анализ для более 116 000 индивидуумов, в анализ было включено 61 исследование с ИА. Выявлено 19 ООП, которые ассоциированы с ИА. В данной работе на основе обширного мета-анализа авторы показывают существенный генетический вклад в развитие внутричерепных аневризм [20]. Siew-Kee Low et al. проверили ассоциации ООП, которые были выявлены при масштабном европейском исследовании, на японской популяции. В результате полногеномного поиска ассоциаций, были определены два локуса генома, EDNRA (4q31.22) и CDKN2BAS (9p21.3), которые в значительной степени связаны с внутричерепными аневризмами японской популяции [12].
26
НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА
№3 (40), 2015
4^
Примером противоречивых результатов являются исследования, касающиеся гена эндотелиальной синтазы окиси азота ^NOS). Одна группа исследователей пришла к выводу, что полиморфизм гена еNOS коррелируется размером аневризмы и наблюдается у кавказских больных [54]. Но это не может быть применено в исследовании с использованием образцов ДНК японских пациентов [57]. Было также сообщено, что три полиморфизма этого гена позволяют выделить пациентов с более склонными к разрыву ИА, сравнивая 58 разорвавшихся и 49 неразорвавшихся случаях ИА кавказского происхождения [55, 56]. Опять же, это не может быть проверено в исследованиях японских пациентов, состоящих из 297 пациентов с разорвавшимися и 109 пациентов неразорвавшимися аневризмами (Табл. 2).
Среди генов которые могут быть воспроизведены, эластин ген, который находится на хромосоме 7q11, по-видимому, весьма вероятный кандидат участвующий в формировании ИА. Он расположен в регионе, который связывает и японских, и белых пациентов из Юты (7q11). Также исследования и функциональный анализ показали изменение генной экспрессии эластина в семейных ИА.
Факторы окружающей среды
Мета-анализ всех продольных и случайконтроль факторов риска для САК 1966-2015 гг. относит к экологическим факторам риска курение (относительный риск 2,2, отношение шансов 3,1), чрезмерное потребление алкоголя (относительный риск 2,1, отношение шансов 1,5), артериальную гипертонию (относительный риск
2,5 и отношение шансов 2,6). Интересно, что менее подвержены к факторам риска были не Европейцы (относительный риск 1,8, отношение шансов 3,4). [4]
Иммуногистохимические исследования показали повышенные уровни иммунореактивных компонентов в ткани ИА по сравнению с контрольной группой [58, 59]. Была опубликована гипотеза, что уменьшение циркулирующих уровней эстрогена и цереброваскулярных рецепторов эстрогена, может способствовать повышенному риску патогенеза ИА и разрыву у женщин во время и после менопаузы [60].
Заключение
По данным литературного обзора можно прийти к выводу, что генетика аневризм еще не изучена в должной мере, хотя и имеются положительные результаты при изучении сцепления генов и определении генов-кандидатов. Так же ясно, что в патогенезе ИА кроме генетического фактора, имеют влияние и внешние факторы. По данным различных исследований локусов, появилась мысль о том, что ИА могут быть вызваны несколькими различными генами. Идентификация этих генов может помочь лучше понимать процесс формирования ИА. Необходимо проведение многоцентровых исследований, которые помогут сравнить когорты пациентов различной этнической принадлежности. Дополнительные полногеномные сканирования, а также ассоциативные исследования генов-кандидатов могут сузить поиск генетических факторов ответственных за формирование ИА и помочь в понимании патомеханизма формирования ИА.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Vlak MH, Algra A, Brandenburg R, Rinkel GJ. Prevalence of unruptured intracranial aneurysms, with emphasis on sex, age, comorbidity, country, and time period: a systematic review and metaanalysis. Lancet Neurol. 2011;10:626-636.
2. Ruigrok YM, Rinkel GJ, Wijmenga C. Genetics of intracranial aneurysms. Lancet Neurol. 2005;4:179-189.
3. Teunissen LL, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Risk factors for subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke. 1996;27:544-549.
4. Feigin VL, Rinkel GJ, Lawes CM, Algra A, Bennett DA, van Gijn J, et al. Risk factors for subarachnoid hemorrhage: an updated systematic review of epidemiological studies. Stroke. 2005;36:2773-2780.
5. Yamada S, Koizumi A, Iso H, Wada Y, Wata-nabe Y, Date C, et al; Japan Collaborative Cohort Study Group. Risk factors for fatal sub- arachnoid hemorrhage: the Japan Collaborative Cohort Study. Stroke. 2003;34:2781-2787.
6. Stehbens WE. Familial intracranial aneurysms: an autopsy study. Neurosurgery. 1998;43:1258-1259.
7. Ruigrok YM, Rinkel GJ, Algra A, Raaymakers TW, Van Gijn J. Characteristics of intracranial aneurysms in patients with familial subarachnoid hemorrhage. Neurology. 2004;62:891-894.
8. Yasuno K, Bilguvar K, Bijlenga P, Low SK, Krischek B, Auburger G, et al. Genome-wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nat Genet. 2010;42:420-425.
9. Bilguvar K, Yasuno K, Niemela M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40:1472-1477.
10. Akiyama K, Narita A, Nakaoka H, Cui T, Taka-hashi T, Yasuno K, et al. Genome-wide association study to identify genetic variants present in Japanese patients harboring intracranial aneurysms. J Hum Genet. 2010;55:656-661.
11. Yasuno K, Bakircioglu M, Low SK, Bilgfivar K, Gaal E, Ruigrok YM, et al. Common variant near the en-dothelin receptor type A (EDNRA) gene is associated with intracranial aneurysm risk. ProcNatlAcadSci USA. 2011;108:19707-19712.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
27
4
12. Low SK, Takahashi A, Cha PC, Zembutsu H, Kamatani N, Kubo M, et al. Genome-wide association study for intracranial aneurysm in the Japanese population identifies three candidate susceptible loci and a functional genetic variant at EDNRA. Hum Mol Genet. 2012;21:2102- 2110.
13. Foroud T, Koller DL, Lai D, Sauerbeck L, Anderson C, Ko N, et al; FIA Study Investigators. Genomewide association study of intracranial aneurysms confirms role of Anril and SOX17 in disease risk. Stroke. 2012;43:2846-2852.
14. Junxia Yan, PhD; Toshiaki Hitomi, PhD; Kat-sunobu Takenaka, MD, PhD; Masayasu Kato, MD, PhD; Hatasu Kobayashi, MD, PhD; Hiroko Okuda, PhD; Kouji H. Harada, MPH, PhD; Akio Koizumi, MD, PhD. Genetic Study of Intracranial Aneurysms. Stroke. march 2015;620-626.
15. Yamada S, Utsunomiya M, Inoue K, Nozaki K, Inoue S, Takenaka K, et al. Genome-wide scan for Japanese familial intracranial aneurysms: linkage to several chromosomal regions. Circulation. 2004;110:3727-3733.
16. Guo S, Lok J, Hayakawa K, Leung W, Xing C, Ji X, et al. Assays to examine endothelial cell migration, tube formation, and gene expression profiles. In: Milner R, ed. Cerebral Angiogenesis Methods and Protocols. New York, NY: Humana Press; 2014:393-402.
17. Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, et al. Downregulation of Securin by the variant RNF213 R4810K (rs112735431, G>A) reduces angiogenic activity of induced pluripotent stem cell-derived vascular endothelial cells from moyamoya patients. BiochemBiophys Res Commun. 2013;438:13-19.
18. Skol AD, Scott LJ, Abecasis GR, Boehnke M. Joint analysis is more efficient than replication-based analysis for two-stage genome-wide association studies. Nat Genet. 2006;38:209-213.
19. Hussain I, Duffis EJ, Gandhi CD, Prestigiacomo CJ. Genome-wide association studies of intracranial aneurysms: an update. Stroke. 2013;44:2670-2675.
20. Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: a metaanalysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80:2154-2165.
21. Zhang J, Claterbuck RE. Molecular genetics of human intracranial aneurysms. Int J Stroke. 2008;3:272-287.
22. de Wit MC, Kros JM, Halley DJ, de Coo IF, Verdijk R, Jacobs BC, et al. Filamin A mutation, a common cause for periventricular heterotopia, aneurysms and cardiac defects. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:426-428.
23. Kwon M, Lee SJ, Wang Y, Rybak Y, Luna A, Reddy S, et al. Filamin A interacting protein 1-like inhibits WNT signaling and MMP expression to suppress cancer cell invasion and metastasis. Int J Cancer. 2014;135:48-60.
24. Shuaifeng Yang, Tinghua Wang, Chao You, Wenke Liu, Ke Zhao, Hong Sun, Boyong Mao, Xuehua
Li, Anqi Xiao, Xue Ye Mao & Heng Zhang. Association of polymorphisms in the elastin gene with sporadic ruptured intracranial aneurysms and unruptured intracranial aneurysms in Chinese patients.Int J Neurosci. 2013 Jul;123(7):454-8.
25. Boris Krischek, Ituro Inoue. The genetics of intracranial aneurysms. J Hum Genet (2006) 51:587-594
26. Juvela S (2002) Natural history of unruptured intracranial aneurysms: risks for aneurysm formation, growth, and rupture. ActaNeurochirSuppl 82:27-30
27. Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J 3rd, Meissner I, Brown RD Jr, Piepgras DG, Forbes GS, Thielen K, Nichols D, O'Fallon WM, Peacock J, Jaeger L, Kassell NF, Kongable-Beckman GL, Torner JC (2003) Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet 362:103-110
28. Ingebrigtsen T, Morgan MK, Faulder K, Inge-brigtsen L, Sparr T, Schirmer H (2004) Bifurcation geometry and the presence of cerebral artery aneurysms. J Neurosurg 101:108-113
29. Stehbens WE (1989) Etiology of intracranial berry aneurysms. J Neurosurg 70:823-831
30. Finlay HM, Whittaker P, Canham PB (1998) Collagen organiza- tion in the branching region of human brain arteries. Stroke 29:1595-1601
31. Fujimoto K (1996) 'Medial defects' in the prenatal human cerebral arteries: an electron microscopic study. Stroke 27:706-708
32. Crompton MR (1966) The pathogenesis of cerebral aneurysms. Brain 89:797-814
33. Chyatte D, Reilly J, Tilson MD (1990) Morphometric analysis of reticular and elastin fibers in the cerebral arteries of patients with intracranial aneurysms. Neurosurgery 26:939-943
34. Rinkel GJ, Djibuti M, Algra A, van Gijn J (1998) Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms: a systematic review. Stroke 29:251-256
35. Broderick JP, Brott T, Tomsick T, Huster G, Miller R (1992) The risk of subarachnoid and intracerebral hemorrhages in blacks as compared with whites. N Engl J Med 326:733-736
36. Bromberg JE, Rinkel GJ, Algra A, Greebe P, van Duyn CM, Hasan D, Limburg M, ter Berg HW, Wijdicks EF, van Gijn J (1995) Subarachnoid haemorrhage in first and second degree relatives of patients with subarachnoid haemorrhage. BMJ 311:288-289
37. Wang PS, Longstreth WT Jr, Koepsell TD (1995) Subarachnoid hemorrhage and family history. A population-based case-control study. Arch Neurol 52:202-204
38. De Braekeleer M, Perusse L, Cantin L, Bouchard JM, Mathieu J (1996) A study of inbreeding and kinship in intracranial aneurysms in the Saguenay Lac-Saint-Jean region (Quebec, Canada). Ann Hum Genet 60(Pt. 2):99-104
39. Ronkainen A, Hernesniemi J, Puranen M, Ni-emitukia L, Vanninen R, Ryynanen M, Kuivaniemi H, Tromp G (1997) Familial intracranial aneurysms. Lancet 349:380-384
28
НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА
№3 (40), 2015
4^
40. Nakagawa T, Hashi K (1994) The incidence and treatment of asymptomatic, unruptured cerebral aneurysms. J Neurosurg 80:217-223
41. Kojima M, Nagasawa S, Lee YE, Takeichi Y, Tsu-da E, Mabuchi N (1998) Asymptomatic familial cerebral aneurysms. Neurosur- gery 43:776-781
42. Ujiie H, Sato K, Onda H, Oikawa A, Kagawa M, Takakura K, Kobayashi N (1993) Clinical analysis of incidentally discovered unruptured aneurysms. Stroke 24:1850-1856
43. Yamaki T, Tanabe S, Takamura Y, Yamamura A, Ochi S, Nakagawa T, Hashi K (1994) Cerebellar infarcts that require differentiation from tumors: diagnosis with MRI. No ShinkeiGeka 22:349-352
44. Iwamoto H, Kiyohara Y, Fujishima M, Kato I, Nakayama K, Sueishi K, Tsuneyoshi M (1999) Prevalence of intracranial saccular aneurysms in a Japanese community based on a consecutive autopsy series during a 30-year observation period. The Hisayama Study. Stroke 30:1390-1395
45. Wardlaw JM, White PM (2000) The detection and management of unruptured intracranial aneurysms. Brain 123(Pt. 2):205-221
46. White PM, Wardlaw J (2003) Unruptured intracranial aneurysms: prospective data have arrived. Lancet 362:90-91
47. Morita A, Fujiwara S, Hashi K, Ohtsu H, Kirino T (2005) Risk of rupture associated with intact cerebral aneurysms in the Japanese population: a systematic review of the literature from Japan. J Neurosurg 102:601-606
48. Cohen JC, Kiss RS, Pertsemlidis A, Marcel YL, McPherson R, Hobbs HH (2004) Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol. Science 305:869-872
49. Onda H, Kasuya H, Yoneyama T, Takakura K, Hori T, Takeda J, Nakajima T, Inoue I (2001) Genome-wide-linkage and haplotype-association studies map intracranial aneurysm to chromosome 7q11. Am J Hum Genet 69:804-819
50. Olson JM, Vongpunsawad S, Kuivaniemi H, Ronkainen A, Hernesniemi J, Ryynanen M, Kim LL, Tromp G (2002) Search for intracranial aneurysm susceptibility gene(s) using Finnish families. BMC Med Genet 3:7
51. Farnham JM, Camp NJ, Neuhausen SL, Tsu-ruda J, Parker D, MacDonald J, Cannon-Albright LA (2004) Confirmation of chromosome 7q11 locus for
predisposition to intracranial aneurysm. Hum Genet 114:250-255
52. Nahed BV, Seker A, Guclu B, Ozturk AK, Fin-berg K, Hawkins AA, DiLuna ML, State M, Lifton RP, Gunel M (2005) Mapping a Mendelian form of intracranial aneurysm to 1p34.3- p36.13. Am J Hum Genet 76:172-179
53. Broderick JP, Sauerbeck LR, Foroud T, Huston J 3rd, Pankratz N, Meissner I, Brown RD Jr (2005) The Familial Intracranial Aneurysm (FIA) study protocol. BMC Med Genet 6:17
54. Khurana VG, Sohni YR, Mangrum WI, McClelland RL, O'Kane DJ, Meyer FB, Meissner I (2003) Endothelial nitric oxide synthase T-786C single nucleotide polymorphism: a putative genetic marker differentiating small versus large ruptured intracranial aneurysms. Stroke 34:2555-2559
55. Khurana VG, Meissner I, Meyer FB (2004) Update on genetic evidence for rupture-prone compared with rupture-resistant intracranial saccular aneurysms. Neurosurg Focus 17:E7
56. Khurana VG, Meissner I, Sohni YR, Bamlet WR, McClelland RL, Cunningham JM, Meyer FB (2005) The presence of tandem endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms identifying brain aneurysms more prone to rupture. J Neurosurg 102:526-531
57. Akagawa H, Kasuya H, Onda H, Yoneyama T, Sasahara A, Kim CJ, Lee JC, Yang TK, Hori T, Inoue I (2005) Influence of endothelial nitric oxide synthase T-786C single nucleotide polymorphism on aneurysm size. J Neurosurg 102:68-71
58. Chyatte D, Bruno G, Desai S, Todor DR (1999) Inflammation and intracranial aneurysms. Neurosurgery 45:1137-1146; discussion 1146-1147
59. Takagi Y, Ishikawa M, Nozaki K, Yoshimura S, Hashimoto N (2002) Increased expression of phos-phorylated c-Jun amino-terminal kinase and phos-phorylated c-Jun in human cerebral aneurysms: role of the c-Jun amino-terminal kinase/c-Jun pathway in apoptosis of vascular walls. Neurosurgery 51:9971002; discussion 1002-1004
60. Harrod CG, Batjer HH, Bendok BR (2006) Deficiencies in estrogen-mediated regulation of cerebrovascular homeostasis may contribute to an increased risk of cerebral aneurysm pathogenesis and rupture in menopausal and postmenopausal women. Med Hypotheses 66(4):736-756
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
29
ТТЙ1НДЕМЕ
Е.Ж. Медетов1, Б.Д. Джамантаева1, Е.Т. Махамбетов1, Е.В. Жолдыбаева2, А.М. Айткулова2
«¥лттык нейрохирургия орталыгы» АК, Астана к,., К,азак,стан1 «¥лттык, биотехнология орталыгы» К,Р Б¥М FK, Астана к., Казакстан 2
МИ КАН ТАМЫРЛАР АНЕВРИЗМАЛАРДЫЦ ГЕНЕТИКАСЫ
КанкашЫк аневризмалардыц жыртылуы суба-рахноидальды кан к¥ЙылуFа алып келедк Аурудыц кенеттен басталуы ауыр мYгедектiкке жэне eлiмге алып келуi mymwk Шылым тарту, артериялык кан кысымыныц жоFарылауы жэне iшiмдiктi аса колдану сиякты кейбiр кауiп факторлары субарахноидальды кан куйылудыц себебi болуы mymkh. ЖыртылFан немесе жыртылмаFан аневризмаларды хирургиялык краниотомия жасау аркылы ашык жолмен, неме-се тамырiшiлiк спиральдармен бiтеу аркылы ем-деуге болады. Аневризмалардыц этиологиясы негiзiнен белгiсiз, бiрак кейбiр зертеуллер нэтижес генетикалык факторларды алды^ы катарFа кояды.
Локустардыц кабылдаFыштыFын ассоциацияларды толыкгеномды зерттеу нэтижесiнде, кейбiр локус-тардыц курамында бiр немесе бiрнеше себепшi ген болуы MYMкiн деген тужырь^а келдi. Бiрнеше Yмiткер гендердi тексеру жYргiзiлдi. Бiрак бYгiнгi кYнде аневризмалардыц тYзiлуiне жэне жыртылуына жауап береЛн ген аныкталFан жок. Себепкер гендi аныктау, келешекте аневризманыц тYзiлу жэне жыр-тылу механизмын тYсiнуге жэне mym^ консерватив-тi емнщ дамуына алып келуi MYMкiн.
Heri3ri сездер: канкаштк аневризмалар,
субарахноидалды кан куйылу, инсульт, толык геном-ды анализ, Yмiткер ген.
SUMMARY
Ye.Zh. Medetov1, B.D. Dzhamantayeva1, YеT. Makhambetov1, E.V. Zholdibaeva2, A.M. Aitkulova2 «National Centre of Neurosurgery» JSC, Astana, Kazakhstan 1
«National Centre of Biotechnology» Committee of Science, Ministry of Education and Science, Astana, Republic of Kazakhstan2
GENETICS OF INTRACRANIAL ANEURYSMS
The rupture of an intracranial aneurysm (IA) leads to a subarachnoid hemorrhage, a sudden onset disease that can lead to severe disability and death. Several risk factors such as smoking, hypertension and excessive alcohol intake are associated with subarachnoid hemorrhage. IAs, ruptured or unruptured, can be treated either surgically via a craniotomy (through an opening in the skull) or endovascularly by placing coils through a catheter in the femoral artery. Even though the etiology of IA formation is mostly unknown, several studies support a certain role of genetic factors. In reports so far, genome-wide linkage studies suggest several suscep-
tibility loci that may contain one or more predisposing genes. Studies of several candidate genes report association with IAs. To date, no single gene has been identified as responsible for IA formation or rupture. The identification of susceptible genes may lead to the understanding of the mechanism of formation and rupture and possibly lead to the development of a pharmacological therapy.
Key words: intracranial aneurysm, Subarachnoid hemorrhage, Stroke, Genome-wide linkage analysis, Candidate gene.
