CC BY
51
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (ОБЗОР)
УДК 618.14-007.44
3.1.4 — акушерство и гинекология
Поступила 21.12.2021
Г.О. Гречканев1, Е.А. Аветисян2, Н.Н. Никишов3, С.М. Аветисян1
пФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Нижний Новгород;
2ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», Нижний Новгород; 3Медицинский институт ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта», Калининград
Пролапс тазовых органов у женщин — мультифакторное заболевание, встречается, как правило, в периоде пре-и постменопаузы, частота его достигает 40%, существенно снижая качество жизни пациенток. Ранняя диагностика, выявление факторов риска развития становятся актуальной задачей современной гинекологии, которая потенциально может быть решена с использованием генетических исследований. Уже установлена роль в патогенезе пролапса полиморфизма генов, определяющих соотношение в соединительной ткани коллагенов I и II типов, снижение экспрессии генов, регулирующих апоптоз и неоколлагеногенез в связочном аппарате и стенке влагалища, значение нарушений микро-РНК и ряд других. Ключевые слова: пролапс тазовых органов; факторы риска; генетика; предикторы; прогнозирование.
GENETIC ASPECTS OF THE PATHOGENESIS OF PELVIC ORGAN PROLAPSE (REVIEW)
G.O. Grechkanev1, E.A. Avetisyan2, N.N. Nikishov3, S.M. Avetisyan1
1Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod;
2Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary, Nizhny Novgorod;
3Medical Institute of State Autonomic Institution Immanuil Kant Baltic Federal University, Kaliningrad
Pelvic organ prolapse in women is a multifactorial disease that occurs, as a rule, in the period of pre- and postmenopause, its frequency reaches 40%, reducing the patients life quality significantly. Early diagnosis, identification of risk factors for development are becoming an urgent task of modern gynecology, which can potentially be solved using genetic studies. The role in the pathogenesis of prolapse of gene polymorphism determining the ratio of type I and type II collagens in the connective tissue, a decrease in gene expression that regulate apoptosis and neocollagenogenesis in the ligamentous apparatus and the vaginal wall, the significance of microRNA disorders and a number of others has already been established. Key words: pelvic organs prolapse; risk factors; genetics; predictors; prediction.
ВВЕДЕНИЕ
Пролапс тазовых органов (ПТО) представляет собой актуальную проблему постменопаузального периода, которая ассоциирована с дисфункцией моче-выделительной системы, кишечника, что отрицательно влияет на психосоматическое здоровье женщины. Пролапс различной степени выявляется практически у половины пациенток соответствующей возрастной группы [1-3]. Ведущий способ коррекции ПТО — хирургическое лечение. Разработаны сотни модификаций хирургических вмешательств, и их число постоянно растет, что отражает не вполне удовлетворительные результаты [4-6].
ПТО — заболевание мультифакторное, предрасполагают к нему беременности и роды (особенно крупным плодом) в анамнезе, травматизация тазового дна как результат перинео- и эпизиотомии [7-9], депривация полового тракта по отношению к овариальным гормонам и собственно снижение их уровня в постменопаузе, ожирение, хронические интоксикации, обструктивные заболевания бронхолегочной системы, запоры, органоунося-щие операции (гистерэктомия) [10, 11]. При этом даже сочетание нескольких факторов, способствующих ПТО, не всегда реализуется клинически, или, напротив, пролапс проявляется у пациенток без каких-либо отягощений [12]. Эти обстоятельства заставляют задуматься об иных, в том числе генетических предикторах. Среди них наиболее очевидны расово-этнические, поскольку статистически доказано, что принадлежность к африканской и афроамериканской субпопуляции означает меньшую вероятность ПТО по сравнению с представительницами европеоидной расы [13]. Кратно возрастает риск ПТО в семьях, где среди близких родственниц зафиксировано данное заболевание [14, 15].
Анамнестические данные, генетические исследования потенциально могут стать основой для индивидуального прогноза развития ПТО, что позволит разрабатывать персональную программу профилактики заболевания [16, 17] на основе тренинга мышц тазового дна, лазерных и других физиотерапевтических технологий [18, 19], как это уже внедрено в практику кардиологии и онкологии [20].
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ НАРУШЕНИЯ СООТНОШЕНИЯ КОЛЛАГЕНОВ РАЗЛИЧНОГО ТИПА У БОЛЬНЫХ ПРОЛАПСОМ
С учетом известной роли коллагена в обеспечении прочности соединительной ткани (в связочном аппарате, стенке влагалища) значительное количество работ направлено на исследование контролирующих его синтез генетических механизмов [21-23].
Клинически значимым является соотношение коллагена I (COLI) и III (COLIII) типа — только при преобладании COLI механические характеристики связок адекватны и риск пролапса минимален [24, 25]. Данное соотношение генетически детерминировано [2629] и определяется рядом полиморфизмов. В исследованиях прежних лет большое значение придавали полиморфизму гена COL3A1 и rs42524 гена проколла-гена I типа альфа (а) 2 (COL1A2) [30, 31]. Полиморфизм генов изучался на материале локальных популяций [32, 33], что позволило установить некоторые особенности, типичные для конкретных территорий. Так, в рамках регионального проекта [34] исследования пациенток с полиморфными вариантами генов COL1A1 и COL3A1 (однонуклеотидные полиморфизмы, SNPs) были установлены четыре генетические модели взаимосвязи: кодоминантная, доминантная, рецессивная, аддитивная модели и сверхдоминирование. Было показано, что SNPs rs1800255 COL3A1 был присущ женщинам с низкой вероятностью разви-
тия пролапса, которая не зависела от возраста, наличия ожирения (что не характерно для ПТО в целом). Аллель A SNPs rs1800255 также стереотипно имел место у женщин без пролапса. Авторы сделали вывод о протективной роли аллеля А полиморфизма rs1800255 гена COL3A1 в отношении развития пролапса тазовых органов.
Значительные по глубине исследования проводятся в направлении изучения полиморфизма генов китайскими учеными [35], которые в частности оценили SNPs (COL3A1) генов, связанных с синтезом коллагена, его биохимическими свойствами и прочностными характеристиками у пациенток с выраженным пролапсом в сравнении со здоровыми женщинами. Была выявлена значимая ассоциация между SNPs COL14A1 (rs4870723, rs2305600 и rs2305598), SNPs COL5A1 (rs3827852) и SNPs COL4A2 (rs76425569, rs388222 и rs2281968) и клинической реализацией ПТО, что позволило утверждать о роли полиморфизмов COL14A1, COL5A1 и COL4A2 в развитии заболевания. В крупной когорте бразильских женщин [26], сгруппированных в зависимости от степени пролапса гениталий методом ПЦР, в реальном времени изучались SNPs rs1800012 гена коллагена I (COL1A1) и rs1800255 гена коллагена III (COL3A1), при этом их связи с ПТО выявлено не было, что нашло подтверждение и в другом недавнем исследовании [36]. Обе группы авторов считают более значимым наличие в анамнезе травматичных родов, высокого паритета.
Российские ученые в трактовке роли rs 1800255 гена COL3A1 в генезе пролапса тазовых органов и стрессового недержания мочи [37] использовали генотипирование методом секвенирования по Сэн-геру. Авторы сделали вывод о низкой значимости гомозиготного (АА) полиморфизма в генезе изолированного пролапса, при этом для комбинации пролапса таза и недержания мочи по гомозиготе (АА) чувствительность была существенно выше.
Еще одно исследование ученых из Китая [38] имело целью установить региональные особенности генов восприимчивости к ПТО и их локусов. Пациентки из области Синцзянь демонстрировали, что генотип ESR1 rs17847075 AG в доминантной модели (Р=0,008) или гетерозиготной модели (Р=0,045), генотип ESR1 rs2234693 TC в доминантной модели (Р=0,008) или гетерозиготной модели (Р=0,028) и генотип ZFAT rs1036819 CC и аллель C в рецессивной модели (Р=0,042) ассоциировались с высокой вероятностью развития пролапса. Данные сведения могут быть положены в основу дифференцированного подхода к профилактике патологии с учетом этнических особенностей популяции [39].
Важнейшим фактором организации внеклеточного матрикса является ген LAMC1, кодирующий цепь гам-ма-1 ламинина, согласно гипотезе J. Chen и соавт. [40]. При обследовании женщин с ПТО в сравнении со здоровыми были генотипированы 10 SNPs (rs20558,
rs20563, rs10911193, rs6424889, rs10911241, rs3768617, rs12073936, rs729819, rs10911214 и rs869133 LAMC1). Оказалось, что SNPs rs10911241 ассоциировался с высоким риском ПТО, при этом другая группа исследователей [41] параллельно с этим выявила полиморфизм гена ERa, кодирующего клеточный рецептор эстрогена. Таким образом, было показано сочетание предрасполагающих факторов (мутация rs10911193 C/T в LAMC1 и мутация rs2228480 G/A в Era).
Комбинированное исследование геномной ДНК из периферической крови пациенток, оперированных по поводу пролапса [42] (были генотипированы шесть SNPs), и РНК в крестцово-маточных связках пациенток методом количественной ПЦР обратной транскрипции выявило интересные данные. Модель доминантного генотипа для аллеля T SNPs rs6051098 в ло-кусе хромосомы 20p13 была значимой, при этом ген изоцитратдегидрогеназы 3р оказался единственным потенциальным геном-кандидатом в локусе 20p13, ко -торый был значительно повышен в биоптатах из крестцово-маточных связок. На основе этих данных rs6051098 предлагается как наиболее вероятный ген-кандидат, определяющий высокий риск ПТО, а ген IDH3p — как играющий определяющую роль в генезе заболевания.
Одной из проблем, ассоциированных с пролапсом, является его рецидивирование после влагалищной гистерэктомии. М.Л. Хандразян и соавт. [43] установили, что типичные для заболевания структурные изменения связочного аппарата в виде преобладания коллагена III типа, разрыхленности его волокон, фрагментации эластина коррелировали с носитель-ством «рисковых» аллелей генов COL3A1 2092 (2209) G>A (rs1800255) (45,8% против 29,5% у здоровых женщин). Частота аллелей GC гена VEGFA при ПТО оказалась также повышенной в 1,5-2 раза, что может быть использовано для прогнозирования рецидива пролапса после операции.
Вопреки ранее существовавшему мнению C.C. Palos и соавт. [44] не обнаружили различий в распространенности генотипов с полиморфизмом 1997G/T у пациенток с пролапсом в сравнении со здоровыми женщинами.
РОЛЬ АБЕРРАНТНОГО МЕТИЛИРОВАНИЯ ГЕНОВ, ОТВЕЧАЮЩИХ ЗА АПОПТОЗ И МЕТАБОЛИЗМ КОЛЛАГЕНА
Значительное внимание уделяется в последние годы роли аберрантного метилирования в потере крестцово-маточными связками присущих им структуры и функционала. L. Zhang и соавт. [45] путем биочипирования удаленных тканей выявили более 3,5 тысяч гиперметилированных и 147 ги-пометилированных сайтов, которые были связаны биохимически с процессами, определяющими полноценное функционирование связок. Эти дан-
ные нашли подтверждение в работе H. Ak и соавт.
[46], которые, используя аналогичные подходы, обнаружили в крестцово-маточных связках достоверно сниженный ген NKX2-3. Также было показано, что гены UGT1A1, SCARB1 и NKX2-3 участвуют в дизрегуляции синтеза коллагена у пациенток в периоде постменопаузы, что является предпосылкой развития ПТО.
На основе данных микрочипов Q. Zhou и соавт.
[47] сопоставили гены DEG (IL6, MYC, CCL2, ICAM1, PTGS2, SERPINE1, ATF3, CDKN1A и CDKN2A) в передней влагалищной стенке у пациенток с пролапсом и без него. Авторами были не только выявлены очевидные различия, выражающиеся в снижении их экспрессии при пролапсе, но и обнаружена их связь с дисрегуляцией апоптотического процесса и рядом других иммунных нарушений. Механизмы прогрессирования патологии, базирующиеся на нарушенном метаболизме коллагена в крестцово-маточных связках, исследовались F. Dökmeci и соавт. [48], которые выявили снижение экспрессии генов HOXA13 и ESR1, особенно в случаях выраженного пролапса. В последующем [49, 50] была определена группа из 7 генов (гомеобокс A13, ма -триксная металлопептидаза-9, рецептор эстрогена 2, цепь коллагена типа XIV альфа-1, цепь коллагена типа V альфа-1, цепь коллагена типа IV аль-фа-2 и катенин бета-1), которая затем расширилась за счет 11 генов — они были сверхэкспрессированы, и 2 генов, показавших недостаточную экспрессию. Дополнили эту когорту гены TGF-ß и SMAD, роль недостаточной экспрессии которых в нарушенном коллагеногенезе связочного аппарата также оказалась весьма убедительной [51]. Анализ РНК-Seq [52] выявил сигнатуру ПТО из 81 гена, ряд из которых (COMP, NDP и SNAI2) не просто участвуют в патогенезе заболевания, но могут служить целью корректирующей терапии.
ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ МИКРО-РНК В ДИАГНОСТИКЕ И ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПРОЛАПСА
Роль микро-РНК (miRNA) в регуляции экспрессии генов также становится предметом пристального внимания ученых. В частности, было показано, что экспрессия miRNA-92 при наличии пролапса в крестцово-маточных связках превышала таковую у здоровых женщин и находилась в прямой пропорции со стадией заболевания [53]. При этом была установлена обратная корреляция между уровнем экспрессии miRNA-92 и экспрессией эстрогеновых рецепторов (ERß1). Оказалось также [54], что miRNA-30d и miRNA-181a играют определяющую роль в экспрессии гена HOXA11, подавляя его [55] и тем самым нарушая синтез коллагена. Полагают [56, 57], что регулирование экспрессии микро-РНК может использоваться в терапевтических целях для коррекции ПТО, особенно при сопутствующих
нарушениях мочеиспускания. Попыткой такой коррекции [58] в условиях эксперимента было использование воздействия ингибированных miRNA-138 на ме-зенхимальные стволовые клетки, что стимулировало синтез эластина, недостаток которого патогенетически значим для возникновения и прогрессирования пролапса. В дополнение к этим исследованиям важен результат, полученный M.J. Sun и соавт. [59], которые обнаружили повышенное число копий митохондри-альной ДНК (мтДНК) в связочном аппарате больных с ПТО.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сегодня происходит лавинообразное накопление данных геномных и постгеномных исследований, посвященных выяснению генетических аспектов патогенеза пролапса тазовых органов, которые порой вступают в противоречие друг с другом. Вали-дация результатов с учетом этнических, региональных особенностей позволит в будущем дать им объективную оценку и использовать с целью оценки риска пролапса тазовых органов на ранних этапах развития заболевания и определения пути для генно-инженерных стратегий его коррекции.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Dieter A.A., Wilkins M.F., Wu J.M. Epidemiological trends and future care needs for pelvic floor disorders. CurrOpin Obstet Gynecol 2015; 27(5): 380-384, https://doi.org/10.1097/GCO.000000000-0000200.
2. Good M.M., Solomon E.R. Pelvic floor disorders. Obstet Gynecol Clin North Am 2019; 46(3): 527-540, https://doi.org/10.10Wj. ogc.2019.04.010.
3. Lagana A.S., La Rosa V.L., Rapisarda A.M.C., Vitale S.G. Pelvic organ prolapse: the impact on quality of life and psychological well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol 2018; 39(2): 164-166, https://doi.org/10.1080/0167482X.2017.1294155.
4. Baessler K., Christmann-Schmid C., Maher C., Haya N., Crawford T.J., Brown J. Surgery for women with pelvic organ prolapse with or without stress urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev 2018; 8(8): CD013108, https://doi.org/10.1002/14651858. CD013108.
5. van der Ploeg J.M., van der Steen A., Zwolsman S., van der Vaart C.H., Roovers J. Prolapse surgery with or without incontinence procedure: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2018; 125(3): 289-297, https://doi.org/10.1111/1471-0528.14943.
6. Wu J.M., Vaughan C.P., Goode P.S., Redden D.T., Burgio K.L., Richter H.E., Markland A.D. Prevalence and trends of symptomatic pelvic floor disorders in U.S. women. Obstet Gynecol 2014; 123(1): 141-148, https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000057.
7. Huemer H. Deszensus genitalis der frau [Pelvic organ prolapse].
Ther Umsch 2019; 73(9): 553-558, https://doi.org/10.1024/0040-5930/a001037..
8. Blomquist J.L., Munoz A., Carroll M., Handa V. L. Association of delivery mode with pelvic floor disorders after childbirth. JAMA 2018; 320(23): 2438-2447, https://doi.org/10.1001/ jama.2018.18315.
9. Dietz H., Wilson P., Milsomc I. Maternal birth trauma: why should it matter to urogynaecologists? Curr Opin Obstet Gynecol 2016; 28(5): 441-448, https://doi.org/10.1097/GC0.0000-000000000304.
10. Wu J.M., Matthews C.A., Conover M.M., Pate V., Jonsson Funk M. Lifetime risk of stress urinary incontinence or pelvic organ prolapse surgery. Obstet Gynecol 2014; 123(6): 1201-1206, https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000286.
11. Manning S. Genital complaints at the extremes of age. Emerg Med Clin North Am 2019; 37(2): 193-205, https://doi.org/10.1016/j. emc.2019.01.003.
12. Iglesia C.B., Smithling K.R. Pelvic organ prolapse. Am Fam Physician 2017; 96(3): 179-185.
13. Giri A., Wu J.M., Ward R.M., Hartmann K.E., Park A.J., North K.E., Graff M., Wallace R.B., Bareh G., Oi L., O'Sullivan M.J., Reiner A.P., Edwards T.L., Velez Edwards D.R. Genetic determinants of pelvic organ prolapse among African American and Hispanic women in the women's health initiative. PLoS One 2015; 10(11): e0141647, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0141647.
14. Vergeldt T.F., Weemhoff M., IntHout J., Kluivers K.B. Risk factors for pelvic organ prolapse and its recurrence: a systematic review. Int Urogynecol J 2015; 26(11): 1559-1573, https://doi.org/10.1007/ s00192-015-2695-8.
15. Samimi P., Jones S.H., Giri A. Family history and pelvic organ prolapse: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J 2021; 32(4): 759-774, https://doi.org/10.1007/s00192-020-04559-z.
16. Rao S., Lang J., Zhu L., Chen J. Exome sequencing Identifies a novel gene, WNK1, for susceptibility to pelvic organ prolapse (POP). PLoS One 2015; 10(3): e0119482, https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0119482.
17. Mothes A.R., Radosa M.P., Altendorf-Hofmann A., Run-nebaum I.B. Risk index for pelvic organ prolapse based on established individual risk factors. Arch Gynecol Obstet 2016; 293(3): 617-624, https://doi.org/10.1007/s00404-015-3863-2.
18. Arnouk A., De E., Rehfuss A., Cappadocia C., Dickson S., Lian F. Physical, complementary, and alternative medicine in the treatment of pelvic floor disorders. Curr Urol Rep 2017; 18(6): 47, https://doi.org/10.1007/s11934-017-0694-7.
19. Cartwright R., Kirby A.C., Tikkinen K.A., Mangera A., Thiaga-moorthy G., Rajan P., Pesonen J.S., Ambrose C., Gonzalez-Maffe J., Bennett P., Palmer T., Walley A., Jarvelin M.R., Chapple C., Khul-lar V. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am J Obstet Gynecol 2015; 212(2): 199.e1-199.e24, https://doi.org/10.1016/j. ajog.2014.08.005.
20. Ward R.M.,Velez Edwards D.R., Edwards T., Giri A., Jerome R.N., Wu J.M. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2014; 211(4): 326-335, https://doi. org/10.1016/j.ajog.2014.04.006.
21. Centers for Disease Control and Prevention. URL: http://www. cdc.gov/genomics/hugenet/hugenavigator.htm.
22. Bhattarai A., Staat M. Modelling of soft connective tissues to investigate female pelvic floor dysfunctions. ComputMath Methods Med 2018; 2018: 9518076, https://doi.org/10.1155/2018/9518076.
23. Gong R., Xia Z. Collagen changes in pelvic support tissues in women with pelvic organ prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019; 234: 185-189, https://doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2019.01.012.
24. Kim T., Sridharan I., Ma Y., Zhu B., Chi N., Kobak W., Rotmensch J., Schieber J. D., Wang R. Identifying distinct nanoscopic features of native collagen fibrils towards early diagnosis of pelvic organ prolapse. Nanomedicine 2016; 12(3): 667-675, https://doi.org/ 10.1016/j.nano.2015.11.006.
25. DeLancey J.O.L. What's new in the functional anatomy of pelvic organ prolapse? Curr Opin Obstet Gynecol 2016; 28(5): 420-429, https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000312.
26. Batista N.C., Bortolini M.A.T., Silva R.S.P., Teixeira J.B., Melo N.C., Santos R.G.M., Pepicelli F.A.A., Castro R.A. Collagen I and collagen III polymorphisms in women with pelvic organ prolapse. Neurourol Urodyn 2020; 39(7): 1977-1984, https://doi.org/10.1002/ nau.24447.
27. Rosa J.P.F., Haddad R.F., Maeda F.G.R., Souto R.P., Fer-nandes C.E., Oliveira E. Association between col1a2 polymorphism and the occurrence of pelvic organ prolapse in Brazilian women. Rev Bras Ginecol Obstet 2019; 41(1): 31-36, https://doi. org/10.1055/s-0038-1676599.
28. MacArthur J., Bowler E., Cerezo M., Gil L., Hall P., Hastings E., Junkins H., McMahon A., Milano A., Morales J., Pendlington Z.M., Welter D., Burdett T., Hindorff L., Flicek P., Cunningham F., Parkinson H. The new NHGRI-EBI catalog of published genome-wide association studies (GWAS Catalog). Nucleic Acids Res 2017; 45(D1): D896-D901, https://doi.org/10.1093/nar/gkw1133.
29. Borazjani A., Kow N., Harris S., Ridgeway B., Damaser M.S. Tran-scriptional regulation of connective tissue metabolism genes in women with pelvic organ prolapse. Female Pelvic Med Reconstr Surg 2017; 23(1): 44-52, https://doi.org/10.1097/SPV.0000000000000337.
30. Wang L., Han L.Y., Li H.-L. Etiological study of pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence with collagen status and metabolism. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2013; 93(7): 500-503.
31. Lim V.F., Khoo J.K., Wong V., Moore K.H. Recent studies of genetic dysfunction in pelvic organ prolapse: the role of collagen defects. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2014; 54(3): 198-205, https://doi. org/10.1111/ajo.12169.
32. Giri A., Hartmann K.E., Aldrich M.C., Ward R.M., Wu J.M., Park A.J., Graff M., Oi L., Nassir R., Wallace R.B., O'Sullivan M.J., North K.E., Velez Edwards D.R., Edwards T.L. Admixture mapping of pelvic organ prolapse in African Americans from the women's health initiative hormone therapy trial. PLoS One 2017; 12(6): e0178839, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178839.
33. Olafsdottir T., Thorleifsson G., Sulem P., Stefansson O.A., Medek H., Olafsson K., Ingthorsson O., Gudmundsson V., Jonsdottir I., Halldorsson G.H., Kristjansson R.P., Frigge M.L., Stefansdottir L., Sigurdsson J.K., Oddsson A., Sigurdsson A., Eggertsson H.P., Mel-sted P., Halldorsson B.V., Lund S.H., Styrkarsdottir U., Steinthors-dottir V., Gudmundsson J., Holm H., Tragante V., Asselbergs F.W., Thorsteinsdottir U., Gudbjartsson D.F., Jonsdottir K., Rafnar T., Stefansson K. Genome-wide association identifies seven loci for pelvic organ prolapse in Iceland and the UK biobank. Commun Biol 2020; 3(1): 129, https://doi.org/10.1038/s42003-020-0857-9.
34. Устюжина А.С., Солодилова М.А., Полоников А.В., Пахо-мов С.П., Шокирова У. Г., Матросова А.В. Влияние генов COL1A1 и COL3A1 на пролапс тазовых органов у женщин. Здравоохранение Таджикистана 2020; 2: 54-61. Ustyuzhina A.S., Solodilo-va M.A., Polonikov A.V., Pakhomov S.P., Shokirova U.G., Matroso-va A.V. The effect of polymorphisms of the COL1A1 and COL3A1 genes on pelvic organ prolapse. Zdravoohranenie Tadzikistana 2020; 2: 54-61.
35. Li L., Sun Z., Chen J., Zhang Y., Shi H., Zhu L. Genetic polymorphisms in collagen-related genes are associated with pelvic organ prolapse. Menopause 2020; 27(2): 223-229, https://doi.org/10. 1097/GME.0000000000001448.
36. Teixeira F.H., Fernandes C.E., do Souto R.P., de Olivei-ra E. Polymorphism rs1800255 from COL3A1 gene and the risk for pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J 2020; 31(1): 73-78, https://doi.org/10.1007/s00192-019-03965-2.
37. Касян Г.Р., Вишневский Д.А., Акуленко Л.В., Козлова Ю.О., Шарова Е.И., Тупикина Н.В., Пушкарь Д.Ю. Ассоциация полиморфизма 1800255 гена COL3A1 с развитием пролапса тазовых органов и недержания мочи у женщин: предварительные данные. Урология 2017; 6: 30-33, https://doi.org/10.18565/ urology.2017.6.30-33. Kasyan G.R., Vishnevskii D.A., Akulen-ko L.V., KozlovaYu.O., Sharova E.I., Tupikina N.V., Pushkar' D.Y.Association of polymorphism of 1800255 COL3A1 gene with pelvic organ prolapse and urinary incontinence in women: preliminary data. Urologiia 2017; 6: 30-33, https://doi.org/10.18565/urology.2017. 6.30-33.
38. Abulaizi A., Abula A., Ababaikeli G., Wan X., Du R., Zha-keer A. Identification of pelvic organ prolapse risk susceptibility gene SNP locus in Xinjiang women. Int Urogynecol J 2020; 31(1): 123-130, https://doi.org/10.1007/s00192-019-04039-z.
39. Spinnewijn L.L. Commentary on: identification of pelvic organ prolapse risk susceptibility gene SNP locus in Xinjiang women. Int Urogynecol J 2020; 31(1): 131, https://doi.org/10.1007/s00192-019-04097-3.
40. Chen J., Li L., Lang J., Zhu L. Common variants in LAMC1 confer risk for pelvic organ prolapse in Chinese population. Hereditas 2020; 157(1): 26, https://doi.org/10.1186/s41065-020-00140-2.
41. Nakad B., Fares F., Azzam N., Feiner B., Zilberlicht A., Abramov Y. Estrogen receptor and laminin genetic polymorphism among women with pelvic organ prolapse. Taiwan J Obstet Gynecol 2017; 56(6): 750-754, https://doi.org/10.1016/j. tjog.2017.10.008.
42. Bizjak T., Gorenjak M., Potocnik U., But I. Polymorphism on chromosome 20p13 near the IDH3B gene is associated with uterine prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2020; 252: 155-159, https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.06.047.
43. Ханзадян М.Л., Радзинский В.Е. Генетические основы патобиохимических особенностей соединительной ткани больных с пролапсом гениталий. Гинекология 2017; 19(6): 38-42, https://doi.org/10.26442/2079-5696_19.638-42. Khan-zadyan M.L., Radzinsky V.E. Genetic foundations of pathbio-chemical peculiarities of connecting tissue of patientswith pro-lapsis of genitals. Gynecology 2017; 19(6): 38-42, https://doi.org/ 10.26442/2079-5696_19.6.38-42.
44. Palos C.C., Timm B.F., de Souza Paulo D., Fernandes C.E., de Souto R.P., Oliveira E. Evaluation of COLIA1-1997 G/T polymor-
phism as a related factor to genital prolapse. Int Urogynecol J 2020; 31(1): 133-137, https://doi.org/10.1007/s00192-018-3833-x.
45. Zhang L., Zheng P., Duan A., Hao Y., Lu C., Lu D. Genome-wide DNA methylation analysis of uterosacral ligaments in women with pelvic organ prolapse. Mol Med Rep 2019; 19(1): 391-399, https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9656.
46. Ak H., Zeybek B., Atay S., Askar N., Akdemir A., Aydin H.H. Mi-croarray gene expression analysis of uterosacral ligaments in uterine prolapse. Clin Biochem 2016; 49(16-17): 1238-1242, https://doi. org/10.1016/j.clinbiochem.2016.08.004.
47. Zhou 0., Hong L., Wang J. Identification of key genes and pathways in pelvic organ prolapse based on gene expression profiling by bioinformatics analysis. Arch Gynecol Obstet 2018; 297(5): 1323-1332, https://doi.org/10.1007/s00404-
018-4745-1.
48. Dokmeci F., Teksen F., Cetinkaya 5.E., Ozkan T., Kaplan F., Kose K. Expressions of homeobox, collagen and estrogen genes in women with uterine prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019; 233: 26-29, https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2018.11.019.
49. Isali I., Abdeldayem J., El-Nashar S. Gene expression in urinary incontinence and pelvic organ prolapse: a review of literature. Curr Opin Obstet Gynecol 2020; 32(6): 441-448, https://doi.org/10.1097/ GCO.0000000000000661.
50. Isali I., Mahran A., Khalifa A.O., Sheyn D., Neudecker M., 0ure-shi A., Conroy B., Schumacher F.R., Hijaz A.K., El-Nashar S.A. Gene expression in stress urinary incontinence: a systematic review. Int Urogynecol J 2020; 31(1): 1-14, https://doi.org/10.1007/s00192-
019-04025-5.
51. Akin M.N., Sivaslioglu A.A., Edgunlu T., Kasap B., Celik S.K. SMAD2, SMAD3 and TGF-p GENE expressions in women suffering from urge urinary incontinence and pelvic organ prolapse. Mol Biol Rep 2021; 48(2): 1401-1407, https://doi.org/10.1007/s11033-021-06220-4.
52. Xie R., Xu Y., Fan S., Song Y. Identification of differentially expressed genes in pelvic organ prolapse by RNA-Seq. Med Sci Monit 2016; 22: 4218-4225, https://doi.org/10.12659/msm.900224.
53. He K., Niu G., Gao J., Liu J.X., 0u H. MicroRNA-92 expression may be associated with reduced estrogen receptor p1 mRNA levels in cervical portion of uterosacral ligaments in women with pelvic organ prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016; 198: 94-99, https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.01.007.
54. Lin W., Lin L., Dong B., Chen L., Lei H., Gao Y., Chen Y., Sun P. The role of obstetric factors, miRNA-30d and miRNA-181a in postpartum women with pelvic organ prolapse. Risk Manag Healthc Policy 2020; 13: 2309-2316, https://doi.org/10.2147/RMHP.S268235.
55. Jeon M.J., Kim E.J., Lee M., Kim H., Choi J.R., Chae H.D., Moon Y.J., Kim S.K., Bai S.W. MicroRNA-30d and microRNA-181a regulate HOXA11 expression in the uterosacral ligaments and are overexpressed in pelvic organ prolapse. J Cell Mol Med 2015; 19(2): 501-509, https://doi.org/10.1111/jcmm.12448.
56. Jin M., Wu Y., Wang J., Ye W., Wang L., Yin P., Liu W., Pan C., Hua X. MicroRNA-29 facilitates transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to alleviate pelvic floor dysfunction by repressing elastin. Stem Cell Res Ther 2016; 7(1): 167, https://doi.org/10.1186/s13287-016-0428-7.
57. Chen H., Li Z., Lin M., Lv X., Wang J., Wei 0., Zhang Z., Li L. Mi-croRNA-124-3p affects myogenic differentiation of adipose-de-
rived stem cells by targeting Caveolin-1 during pelvic floor dysfunction in Sprague Dawley rats. Ann Transl Med 2021; 9(2): 161, https://doi.org/10.21037/atm-20-8212.
58. Zhao B., Sun 0., Fan Y., Hu X., Li L., Wang J., Cui S. Transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells with silencing of microRNA-138 relieves pelvic organ prolapse through the FBLN5/IL-1ß/elastin pathway. Aging (Albany NY) 2021; 13(2): 3045-3059, https://doi.org/10.18632/aging.202465.
59. Sun M.J., Cheng Y.S., Liu C.S., Sun R. Changes in the PGC-1a and mtDNA copy number may play a role in the development of pelvic organ prolapse in pre-menopausal patients. Taiwan J Obstet Gynecol 2019; 58(4): 526-530, https://doi.org/10.10Wj. tjog.2019.05.017.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Г.О. Гречканев, д.м. н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; Е.А. Аветисян, врач акушер-гинеколог ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»; Н.Н. Никишов, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Медицинского института БФУ им. И. Канта; С.М. Аветисян, студент ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России. Для контактов: Гречканев Геннадий Олегович, е-та^: ggrechkanev@mail.ru
