CC BY
63
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ Байболова М.К.1, Трушева К.С.2, Токтарбаева А.А.3 Email: Baibolova17122@scientifictext.ru
1Байболова Молдир Канатовна - резидент-кардиолог;
2Трушева Кымбат Саматкызы - резидент-кардиолог, 3Токтарбаева Айжан Акбуркитовна - резидент-кардиолог, кафедра кардиологии, Казахский медицинский университет непрерывного образования, г. Алматы, Республика Казахстан
Аннотация: гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМ) представляет собой генетическое заболевание, которое характеризуется гипертрофией левого желудочка, невыявленными вторичными причинами и нерасширенным левым желудочком с сохраненной или увеличенной фракцией выброса. Он обычно несимметричен и с наиболее тяжелой гипертрофией базальной межжелудочковой перегородки. Гистологические особенности ГКМ включают гипертрофию и беспорядочное расположение кардиомиоцитов, а также интерстициальный фиброз. Гипертрофия часто ассоциируется с диастолической дисфункцией левого желудочка. У большинства пациентов с ГКМ имеется относительно благоприятное течение. Однако ГКМ также является важной причиной внезапной сердечной смерти, особенно у подростков и молодых людей. Нестабильная желудочковая тахикардия, обморки, семейная история внезапной сердечной смерти и тяжелая сердечная гипертрофия являются основными факторами риска внезапной сердечной смерти. Это осложнение обычно можно предотвратить путем имплантации кардиовертера-дефибриллятора у соответствующих пациентов с высоким риском. Фибрилляция предсердий также является распространенным осложнением и имеет тяжелое течение. Мутации в более чем несколько генов, кодирующих саркомер-ассоциированные белки, вызывают ГКМ. MYH7 и MYBPC3, кодирующие тяжелую цепь в-миозина и миозинсвязывающий белок C, соответственно, являются наиболее распространенными генами, вместе взятыми, составляя ~50% семейств ГКМ. У ~40% пациентов с ГКМ, каузальные гены остаются идентифицированными. Мутации в генах, ответственных за заболевания, также вызывают фенотип, напоминающий ГКМ (генокопию или фенокопию). Обычное применение генетического тестирования и доклинической идентификации членов семьи представляет собой важный шаг вперед. Генетические открытия улучшили понимание молекулярного патогенеза ГКМ и стимулировали усилия, направленные на выявление новых терапевтических агентов.
Ключевые слова: кардиомиопатия, кардиомиопатия гипертрофическая, внезапная смерть, сердечная недостаточность, мутация человека, тяжелые цепи миозина.
GENETIC ASPECTS, CLINICAL MANIFESTATIONS, DIAGNOSTICS AND MODERN APPROACHES TO THE TREATMENT OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY
12 3
Baibolova M.K. , Trusheva K.S. , Toktarbayeva А.А.
1Baibolova Moldir Kanatovna - Resident-Cardiologist;
2Trusheva Kymbat Samatkyzy - Resident-Cardiologist;
3Toktarbayeva Ayzhan Akburkitovna - Resident-Cardiologist, DEPARTMENT OF CARDIOLOGY, KAZAKH MEDICAL UNIVERSITY OF CONTINUING EDUCATION, ALMATY, REPUBLIC OF KAZAKHSTAN
Abstract: hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetic disease that is characterized by left ventricular hypertrophy, undetected secondary causes, and an unexpanded left ventricle with a retained or increased ejection fraction. It is usually asymmetric and with the most severe hypertrophy of the basal interventricular septum. Histological features of HCM include hypertrophy and disordered arrangement of cardiomyocytes, as well as interstitial fibrosis. Hypertrophy is often associated with diastolic dysfunction of the left ventricle. Most patients with HCM have a relatively favorable course. However, HCM is also an important cause of sudden cardiac death, especially in adolescents and young adults. Unstable ventricular tachycardia, syncope, a family history of sudden cardiac death and severe cardiac hypertrophy are the main risk factors for sudden cardiac death. This complication can usually be prevented by implanting a cardioverter-defibrillator in appropriate high-risk patients. Atrial fibrillation is also a common complication and has a severe course. Mutations in more than a few genes encoding sarcomere-associated proteins cause GCM. MYH7 and MYBPC3 encoding the heavy chain of в-myosin and the myosin-binding protein C, respectively, are the most common genes taken together, amounting to ~50% of the families of GCM. In ~40% ofpatients with HCM, causal genes remain identified. Mutations in the genes responsible for diseases also cause a phenotype that resembles a GCM (genocopy or phenocopy). The usual use of genetic testing andpre-clinical identification of family members is an important step forward. Genetic discoveries have improved understanding of the molecular pathogenesis of GCM and stimulated efforts to identify new therapeutic agents.
Keywords: cardiomyopathy, cardiomyopathy hypertrophic, sudden death, heart failure, human mutation, heavy chains of myosin.
УДК 616.12-007.61
ГКМ - это заболевание без четкого географического, этнического или полового распределения. Распространенность ГКМ среди взрослых составляет 0,16%-0,29% в общей популяции. У взрослых ГКМ может быть диагностирована при наличии толщины стенки левого желудочка > 13 мм в диастолической фазе на эхокардиограмме или при другой технике визуализации [1]. Европейское общество кардиологов рекомендует использовать толщину стенки левого желудочка >15 мм в диагностических критериях [2]. Оценивать распространенность ГКМ на основании обнаружения гипертрофии сердца клинически важно, однако оно имеет множество ограничений. Среди них заметна возрастная зависимость гипертрофии сердца; которая присутствует примерно у половины пациентов с последующими причинными мутациями к третьему десятилетию жизни и примерно в три четверти к шестому десятилетию [3, 4]. Учитывая возрастную зависимость мутаций ГКМ, ожидается высокая распространенность среди пожилых людей.
Сердечная гипертрофия может быть позднего начала и толщина стенки <13 мм. [4, 5] Следовательно, ГКМ может быть недооценена у таких лиц. И наоборот, сердечная гипертрофия может возникать из-за условий феноскопии, которые могут
составлять от 5 до 10% клинически диагностированных случаев ГКМ у детей [6, 7]. Кроме того, наличие сопутствующих состояний, которые могут вызывать миокардиальную гипертрофию, такая как артериальная гипертензия или стеноз аорты, может сделать дифференциацию первичной (ГКМ) от вторичной гипертрофии сложнее. Однако асимметричная форма желудочка с наибольшей гипертрофией базальной межжелудочковой перегородки и генетическим тестированием членов и их семей может быть важным диагностическим критерием.
Молекулярная генетическая основа
ГКМ представляет собой расстройство одного гена с аутосомно-доминантной формой наследованием [8], в результате чего единственная мутация обычно достаточна, чтобы вызывать болезнь. Среди известных причинных генов MYH7 и MYBPC3 (миоинсвязывающий белок C) являются 2 наиболее распространенными, вместе ответственными примерно у половины пациентов с семейным анамнезом ГКМ [9, 10]. ГКМ вызван редкими мутациями. Эти мутации обычно влияют на домены в генах, кодирующих саркомер и связанные с саркомером белки. Соответственно, распространенность специфических мутаций в популяции ГКМ низкая. MYH7 и MYBPC3 являются не только двумя наиболее распространенными причинными генами в обычной форме ГКМ базальной перегородки, но также 2 наиболее распространенных гена в апикальной ГКМ [11, 12].
В аутосомно-доминантной ГКМ небольшая часть мутаций приводит к преждевременному усечению кодированных белков из-за усиления стоп-кодона (такого как мутация p.Gln425X в гене MYBPC311) или из-за сдвига рамки (например, c.2864-2865delCT в гене MYBPC3) [13].
Гемодинамика
Левый желудочек при ГКМ обычно имеет нормальный конечно-диастолический объем, высоко-нормальную (от 65% до 70%) или повышенную (> 70%) фракцию выброса и уменьшенный конечно-систолический объем. LVOT (LVOT - left ventricular outflow tract - выносящий тракт левого желудочка) поражается гипертрофированной перегородкой. В покое примерно у одной трети пациентов с ГКМ присутствует данные изменения [14]. Обструкция является динамичной по своей природе, уникальной особенностью ГКМ. Тяжесть обструкции LVOT зависит от объема желудочка, который, в свою очередь, зависит от взаимодействия между сократительной способностью миокарда, преднагрузкой желудочков и постнагрузкой. Повышенная сократимость или снижение преднагрузки или постнагрузки, уменьшая объем желудочков, может вызвать или усилить препятствие; противоположное происходит с сокращением сократимости и увеличением предварительной нагрузки и после нагрузки [15]. Таким образом, мышечная экскреция, инфузия изопротеренола, ингаляция амилнитрита, подъязычный нитроглицерин и фаза деформации маневра Вальсальвы могут спровоцировать обструкцию LVOT при ГКМ.
Диастолическая дисфункция часто встречается при ГКМ [16]. Это связано с увеличением интерстициального фиброза и замедленной релаксацией и повышенной жесткостью утолщенной стенки желудочка. Объем левого предсердия, косвенный показатель левого желудочкового диастолического давления, часто увеличивается у пациентов с ГКМ и является предиктором развития фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности [17]. Региональная систолическая функция миокарда также обычно нарушается, как обнаружено с помощью импульсного и тканевого доплеровского изображения, 3 -мерной эхокардиографии и магнитно-резонансная томографии [18, 19].
Клиника
Несмотря на наличие сердечной гипертрофии, у пациентов ГКМ обычно бессимптомна или минимально симптоматична. Наиболее частые симптомы возникают из 4 основных патофизиологических состояний: диастолической
желудочковой дисфункции, препятствий к ЛЖО, дисбаланса между потреблением и поступлением кислорода миокарда и сердечной аритмией.
Диастолическая дисфункция
При ГКМ [16] диастолическое давление в левом желудочке повышается, которое, в свою очередь, повышает левое предсердное, легочное венозное и легочное капиллярное давление [20]. Левожелудочковое диастолические давление заметно усиливается при нагрузке, вызывая одышку, непереносимость физической нагрузки, ортопноэ, периферические отеки и сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
Обструкция ЬУОТ
Около у трети пациентов с ГКМ имеют обструкцию ЬУОТ в состоянии покоя, которая усиливается при упражнении. Пациенты с тяжелой обструкцией обычно имеют повышенное желудочковое диастолическое давление и напряженную одышку; у некоторых развивается сердечная недостаточность.
Грудная боль
Пациенты с ГКМ часто испытывают ангинозную боль в груди, которая может иметь или не иметь типичных особенностей стенокардии. Этот симптом возникает из-за дисбаланса между подачей и потреблением кислорода миокарда. Существует вторичная гипоперфузия миокарда, по отношению к уменьшенному кровотоку через вышеупомянутые толстостенные, интрамуральные коронарные артерии с сужением просвета и повышенную потребность в кислороде гипертрофированного миокарда [21].
Аритмии
Нарушения ритма обычно являются как последствие сердечно-сосудистых заболеваний. Суправентрикулярные и желудочковые эктопические ритмы являются общими, а неконтролируемая желудочковая тахикардия обнаруживается у 20-30% пациентов [22, 23]. Неконтролируемая желудочковая тахикардия является основным фактором риска при ГКМ, поскольку такие эпизоды могут приводить к фибрилляции желудочков [22, 24, 25]. Обморок также может быть вызван тяжелой обструкцией ЬУОТ [24, 26]. Основные механизмы желудочковых аритмий при ГКМ в значительной степени неизвестны. Потенциальные механизмы включают ремоделирование желудочков, связанное с гипертрофией сердца, интерстициальным фиброзом, миокардиальной ишемией и беспорядковым расположением кардиомиоцитов. Фибрилляция предсердий имеет годовую частоту от ~ 2% до 3% [27, 28]. Эта аритмия плохо переносится, потому что комбинация потери вклада предсердий в желудочное наполнение и быстрый желудочковый ритм приводит к дальнейшим повышениям диастолического давления в левом желудочке и провоцирует симптомы сердечной недостаточности [29]. Это также является основным фактором риска тромбоэмболических осложнений [27, 28]. Размер и функция левого предсердия, а также обструкция ЬУОТ являются основными факторами риска для фибрилляции предсердий [30]. Механизм фибрилляции предсердий не были определены. Потенциальные механизмы включают расширение и растяжение предсердий из-за диастолической дисфункции, фиброза предсердий, экспрессии мутантного белка и эквивалентной экспрессии гена.
Физикальное обследование.
При пальпации верхушечный толчок обычно является сильным и смещается влево. У пациентов с выраженной гипертрофией желудочков предсердная недостаточность часто выраженная, что отражается на заметном сокращении предсердий.
У пациентов с обструкцией ЬУОТ обычно слышны грубые, среднесистолические шумы на первой точке аускультации. Митральная регургитация, которая часто присутствует, обычно сопровождается выдающимся громким голосистолическим шумом на верхушке.
ЭКГ
Наиболее распространенными аномалиями являются изменения как гипертрофия левого желудочка, изменения сегмента 8Т-Т и глубокие Р-зубцы, вероятно, вызванные деполяризацией гипертрофированной межжелудочковой перегородки. Также может быть подтверждением ГКМ гипертрофия левого предсердия.Около у 2% до 5% пациентов с ГКМ наблюдаются аритмии - в виде как синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Диагностика
Клиническая диагностика ГКМ основана на наличии гипертрофии левого желудочка, обычно определяемой толщиной концевой диастолической желудочковой перегородки у взрослых >13 мм, возникающей в отсутствие аномальных условий нагрузки или других вторичных причин, таких как гипертония, аортальный стеноз, физиологическая гипертрофия у спортсменов. Точка среза 13 мм у взрослых обеспечивает высокую чувствительность при обнаружении ГКМ, но имеет риск чрезмерного диагноза, особенно при наличии сопутствующих заболеваний. Европейское общество рекомендовало толщину выше 15 мм. В детстве ГКМ редко встречается и чаще всего развивается в подростковом возрасте и редко после пятого десятилетия [3]. У детей показатель Ъ, отражающий отклонение от популяции, сопоставимой по возрасту и полу, часто используется для определения сердечной гипертрофии.
Гипертензия или стеноз клапанов аорты могут развиваться у пациентов с ГКМ, поэтому могут возникнуть сложности при сопутствующих состоянии. Особенности, характерные для ГКМ, такие как структура распределения сердечной гипертрофии, ее тяжесть, гипердинамический левый желудочек с небольшой полостью и наличие обструкции ЬУОТ и генетическое тестирование, могут помочь в распознавании ГКМ при наличии вторичной гипертрофии.
Подростки и взрослые, которые активно участвуют в спортивных соревнованиях, часто демонстрируют значительную физиологическую сердечную гипертрофию с толщиной стенки левого желудочка от 13 до 18 мм [31]. Учитывая, что ГКМ является наиболее распространенной причиной внезапной смерти у молодых спортсменов, проводится различие между физиологической гипертрофией спортсменов и патологической гипертрофии при ГКМ [32, 33]. Важной отличительной особенностью является размер полости левого желудочка, которая не увеличена при ГКМ, но обычно увеличивается в физиологическом гипертрофе сердца атлета [31, 34]. Кроме того, структурное распределение сердечной гипертрофии с асимметричной гипертрофией септальной части сильно указывают на ГКМ [31, 34].
Гипертрофия миокарда может возникать у пациентов с так называемыми феноксикопическими состояниями, которые могут имитировать ГКМ. К ним относятся болезнь Фабри, болезни хранения гликогена, болезни лизосомного хранения, митохондриальные заболевания, синдромы триплетного повторения и другие. Возможность фенокопического состояния может быть заподозрена у пациентов с исключительно тяжелой желудочковой гипертрофией с очень высоковольтажными ря^-комплексами и дельта-волной на ЭКГ и наличием сопутствующих некардиологических фенотипов, таких как скелетная миопатия. Генетическое тестирование, когда оно положительно, полезно для диагностики между ГКМ и феноскопии. Эндомиокардиальная биопсия и специфическое гистологическое обследование могут идентифицировать состояние феноскопии, в то время как присутствие беспорядка кардиомиоцитов поддерживает диагностику ГКМ.
ГКМ является наиболее распространенной причиной внезапной смерти среди подростков и молодых людей, особенно у спортсменов [25, 35, 32, 33]. ГКМ является относительно благоприятным заболеванием, причем приблизительно две трети пациентов с ГКМ испытывают нормальный жизненный цикл без значительной заболеваемости [36, 37, 38]. Это особенно характерно для пациентов с ГКМ без существенной обструкции ЬУОТ, которые могут быть полностью бессимптомными
или испытывать умеренную или умеренную напряженную одышку, вторичную по отношению к диастолической дисфункции.
Генетическое тестирование
Сочетание более глубокого понимания молекулярно-генетической основы ГКМ и различных технических новшеств для обнаружения мутаций в причинных генах привело к эпохе генетического тестирования. Пациенты, у которых был установлен диагноз ГКМ или, по-видимому, он должны пройти такое тестирование, которое теперь доступно в некоторых лабораториях.
Генетическое тестирование, если оно положительно, будет поддерживать диагноз в пробанде, но если он отрицательный, это не исключает его. Если выявлен пробанд с положительным тестом, необходимо провести каскадный скрининг, то есть проверить наличие варианта у членов семьи. Положительный экран, то есть носитель мутации, относящийся к пациенту с ГКМ, должен привести к подробному анализу на наличие фенотипа ГКМ. Родственникам, которые являются носителями мутаций, но фенотипический негативными, следует проходить клиническое обследование (история, физическое обследование, ЭКГ и эхокардиограмма) с ежегодными интервалами или чаще, если симптомы развиваются. Детальное исследование носителей мутаций может выявить клинические и лабораторные аномалии, такие как снижение скорости допплеровских тканей и повышенные биомаркеры сыворотки [18, 39, 40]. У членов семьи, которые не являются носителями причинной мутации, вряд ли будет развиваться ГКМ, поэтому они должны быть соответствующим образом проконсультированы, также могут участвовать в соревнованиях по спорту.
Медикаментозное лечение
Блокаторы ß-адренергических рецепторов, не обладающие собственной симпатической активностью, были впервые использованы для лечения ГКМ в 1960-х годах [41, 42] и с тех пор остаются камнем фармакологического лечения пациентов с симптомами. Они эффективны для ослабления ишемического дискомфорта в грудной клетке и могут ослаблять обструкцию LVOT, вызванную упражнениями, и, как следствие, одышку [43]. Disopyramide, отрицательный инотропный агент, при добавлении к ß-блокатору может еще больше уменьшить симптомы у пациентов с обструкцией LVOT. [44] Блокаторы кальциевых каналов L-типа, такие как верапамил или дилтиазем, могут быть эффективны у пациентов, которые не переносят или не реагируют на ß-блокаторы [45]. Диуретики могут использоваться у пациентов с ГКМ, застоем легких и сердечной недостаточностью, но минимальная эффективная дозы и тщательное наблюдение необходимы для предотвращения гиповолемии, гипотонии, усиления или провокации обструкции LVOT. Впервые возникшая фибрилляция лучше всего лечится кардиоверсией. Поскольку персистирующая и пароксизмальная фибрилляция предсердий являются факторами риска тромбоэмболии, необходима долгосрочная антикоагуляция [46].
Риск внезапной смерти варьируется от 0,5% до 2% в год у взрослых с ГКМ, что является наиболее распространенной причиной внезапной смерти у подростков. Основная причина смерти - фибрилляция желудочков, которую нельзя надежно предотвратить с помощью фармакологического вмешательства. Однако в большинстве случаев его можно эффективно лечить с помощью имплантированного кардиовертера / дефибриллятора (ICD), который [47, 48] рекомендуется пациентам с высоким риском внезапной смерти. Наибольший риск представляют пациенты, перенесшие остановку сердца, вызванную фибрилляцией желудочков или с устойчивой желудочковой тахикардией, при которой имплантация кардиовертера показана для вторичной профилактики [24]. Для первичной профилактики особенности высокого риска включают необъяснимый аномальный обморок, (гипотензия), массивная (>30 мм) толщина межжелудочковой перегородки или вентрикулярной стенки, семейный анамнез ГКМ с остановкой, множественные эпидозы неосложненной желудочковой тахикардии, Имплантация
кардиовертера/дефибриллятора обычно рассматривается у пациентов с одним (или более) из этих первичных факторов риска.
Экспериментальная терапия
Современное фармакологическое или интервенционное лечение пациентов с ГКМ, хотя часто и эффективно устраняет или предупреждает симптомы, не нацелено ни на лежащий в основе генетический дефект, ни на ключевые посреднические пути, участвующие в патогенезе фенотипа. Следовательно, они не эффективны в профилактике или индукции регрессии сердечной гипертрофии и фиброза.Выяснение молекулярной генетики и патогенеза ГКМ стимулирует развитие и тестирование многих фармакологических вмешательств.
Предварительные исследования на животных моделях ГКМ предполагали возможные преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II, статинов, блокаторов рецепторов минералокортикоидов и антиоксидантного N-ацетилцистеина [49, 50]. Несмотря на положительные эффекты некоторых из этих подходов в моделях, предварительные исследования у людей в значительной степени разочаровывает.
Поставка Mybpc-3 с помощью адено-ассоциированного вируса, кодирующего сердечный миосинсвязывающий белок C, препятствовала развитию ГКМ в мышиной модели [51]. ГКМ-мутантная мРНК, кодирующая миозинсвязывающий белок C предотвращало развитие ГКМ у неонатальных мышей с мутациями. Было показано, что подход RNAi, полученный адено-ассоциированным вирусом, который избирательно нацелен на мутантный аллель Mhy6, который кодирует тяжелую цепь р-миозина, также замедляет экспрессию гипертрофии сердца и фиброза в этой модели [52].
Было показано, что блокирующий кальциевый канал diltiazem препятствует развитию ГКМ в модели мыши и в небольшом рандомизированном пилотном испытании человека на носителях MYBP-3 [53]. В исследовании VANISH было рандомизировано 150 пациентов, которые являются носителями саркомедиальной мутации без каких-либо или минимальных симптомов к блокатору ангиотензиновых рецепторов как валсартан или плацебо (NCT01912534). Результаты ожидаются в 2019 году [54].
MYK-461 представляет собой перорально вводимую малую молекулу, которая аллостерически ингибирует активность АТФазы миозина, уменьшает производство миоцитарной силы и, как было показано, подавляет развитие гипертрофии сердца, беспорядка миоцитов и фиброза в мышиной модели [55]. После успешного завершения из 3-х фаз I клинических испытаний с этим соединением, сейчас он оценивается в исследовании фазы 2 у пациентов с ГКМ и обструкцией LVOT [NCT02842242].
Выводы:
Благодаря своей современной характеристике более полувека назад начали прогрессировать исследования в диагностике и лечении пациентов с ГКМ параллельно с технологическими достижениями в области генетического тестирования, кардиохирургии, профилактики серьезных аритмий, кардиохирургии и интервенционной кардиологии. Усиленная оценка генетических вариантов человека и их переменное отношение к клиническому выражению, вероятно, облегчат идентификацию людей, несущих патогенные варианты. Он предоставит очень необходимую информацию о прогнозе растущего числа таких людей, многие из которых являются родственниками пациентов с ГКМ и которые питают ту же мутацию, но не имеют наблюдаемых проявлений ГКМ. Такие люди могут в будущем стать субъектами для лечения, предназначенного для замедления или предотвращения превращения в фенотипическую позитивность. Они могут получать фармакологическое лечение и другие вмешательства, которые все еще находятся на экспериментальной стадии.
Предполагается, что в будущем поле переместится от таргетинга на фенотипы, такие как гипертрофия миоцитов, фиброз, аритмии и обструкция LVOT, для коррекции существующих генетических нарушений. Следует надеяться, что основное внимание будет сосредоточено на подходах от населения к индивидуальным
подходам, используя генетическую и фенотипическую характеристику каждого
пациента или потенциального пациента.
Список литературы /References
1. Maron B.J., Gardin J.M., Flack J.M., Gidding S.S., Kurosaki T.T., Bild D.E. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiography analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation, 1995; 92:785-789.
2. Task Force Members, Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P., Hagege A.A., Lafont A., Limongelli G., Mahrholdt H., McKenna W.J., Mogensen J., Nihoyannopoulos P., Nistri S., Pieper P.G., Pieske B., Rapezzi C., Rutten F.H., Tillmanns C., Watkins H., 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the task force for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy of the european society of cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35:2733-2779. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284.
3. Charron P., Dubourg O., Desnos M., Isnard R., Hagege A., Millaire A., Carrier L., Bonne G., Tesson F., Richard P., Bouhour J.B., Schwartz K., Komajda M. Diagnostic value of electrocardiography and echocardiography for familial hypertrophic cardiomyopathy in a genotyped adult population. Circulation., 1997; 96:214-219.
4. Niimura H., Bachinski L.L., Sangwatanaroj S., Watkins H., Chudley A.E., McKenna W., Kristinsson A., Roberts R., Sole M., Maron B.J., Seidman J.G., Seidman C.E. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med., 1998; 338:1248-1257. doi: 10.1056/NEJM199804303381802.
5. Niimura H., Patton K.K., McKenna W.J., Soults J., Maron B.J., Seidman J.G., Seidman C.E. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation., 2002; 105:446-451.
6. Sachdev B., Takenaka T., Teraguchi H., Tei C., Lee P., McKenna W.J., Elliott P.M. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation., 2002; 105:1407-1411.
7. Chimenti C., Pieroni M., Morgante E., Antuzzi D., Russo A., Russo M.A., Maseri A., Frustaci A. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation., 2004; 110:1047- 1053. doi: 10.1161/01.CIR.0000139847.74101.03.
8. Greaves S.C., Roche A.H., Neutze J.M., Whitlock R.M., Veale A.M. Inheritance of hypertrophic cardiomyopathy: a cross sectional and M mode echocardiographic study of 50 families. Br Heart J., 1987; 58:259-266.
9. Millat G., Bouvagnet P., Chevalier P., Dauphin C., Jouk P.S., Da Costa A., Prieur F., Bresson J.L., Faivre L., Eicher J.C., Chassaing N., Crehalet H., Porcher R., Rodriguez-Lafrasse C., Rousson R. Prevalence and spectrum of mutations in a cohort of 192 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur J Med Genet., 2010; 53:261267. doi: 10.1016/j. ejmg.2010.07.007.
10. Richard P., Charron P., Carrier L. et al. EUROGENE Heart Failure Project. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation., 2003; 107:2227-2232. doi: 10.1161/01.CIR.0000066323. 15244.54.
11. Towe E.C., Bos J.M., Ommen S.R., Gersh B.J., Ackerman M.J. Genotypephenotype correlations in apical variant hypertrophic cardiomyopathy. Congenit Heart Dis., 2015; 10:E139-E145. doi: 10.1111/chd.12242.
12. Chapman K.B., Solomon S.D., Boeke J.D. SDH1, the gene encoding the succinate dehydrogenase flavoprotein subunit from Saccharomyces cerevisiae. Gene., 1992; 118:131-136.
13. Van Dijk S.J., Dooijes D., dos Remedios C., Michels M., Lamers J.M., Winegrad S., Schlossarek S., Carrier L., ten Cate F.J., Stienen G.J., van der Velden J. Cardiac myosin-binding protein C mutations and hypertrophic cardiomyopathy: haploinsufficiency, deranged phosphorylation, and cardiomyocyte dysfunction. Circulation., 2009; 119:1473-1483. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.838672.
14. Brock R. Functional obstruction of the left ventricle; acquired aortic subvalvar stenosis. Guys Hosp Rep., 1957; 106:221-238.
15. Braunwald E., Ebert P.A. Hemogynamic alterations in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis induced by sympathomimetic drugs. Am J Cardiol., 1962;10:489-495.
16. Stewart S., Mason D.T., Braunwald E. Impaired rate of left ventricular filling in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis and valvular aortic stenosis. Circulation., 1968; 37:8-14.
17. Guttmann O.P., Pavlou M., O'Mahony C., Monserrat L., Anastasakis A., Rapezzi C., Biagini E., Gimeno J.R., Limongelli G., Garcia-Pavia P., McKenna W.J., Omar R.Z., Elliott P.M. Hypertrophic Cardiomyopathy Outcomes Investigators. Prediction of thrombo-embolic risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM Risk-CVA). Eur J Heart Fail., 2015; 17:837-845. doi: 10.1002/ejhf.316.
18. Nagueh S.F., McFalls J., Meyer D., Hill R., Zoghbi W.A., Tam J.W., Quiñones M.A., Roberts R., Marian A.J.Tissue Doppler imaging predicts the development of hypertrophic cardiomyopathy in subjects with subclinical disease. Circulation., 2003; 108:395-398. doi: 10.1161/01. CIR.0000084500.72232.8D.
19. Kramer C.M., Reichek N., Ferrari V.A., Theobald T., Dawson J., Axel L. Regional heterogeneity of function in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation., 1994; 90: 186-194.
20. Biagini E., Spirito P., Rocchi G., Ferlito M., Rosmini S., Lai F., Lorenzini M., Terzi F., Bacchi-Reggiani L., Boriani G., Branzi A., Boni L., Rapezzi C. Prognostic implications of the Doppler restrictive filling pattern in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol., 2009; 104:1727-1731. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.07.057.
21.Maron B.J., Wolfson J.K., Epstein S.E., Roberts W.C. Intramural ("small vessel") coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol., 1986; 8:545-557.
22.Monserrat L., Elliott P.M., Gimeno J.R., Sharma S., Penas-Lado M., McKenna W.J. Non-sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy: an independent marker of sudden death risk in young patients. J Am Coll Cardiol., 2003;42:873-879.
23.Adabag A.S., Casey S.A., Kuskowski M.A., Zenovich A.G., Maron B.J. Spectrum and prognostic significance of arrhythmias on ambulatory Holter electrocardiogram in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol., 2005; 45:697-704. doi: 10.1016/j.jacc.2004.11.043.
24. Elliott P.M., Poloniecki J., Dickie S., Sharma S., Monserrat L., Varnava A., Mahon N.G., McKenna W.J. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol., 2000; 36:2212-2218.
25. Christiaans I., van Engelen K., van Langen I.M., Birnie E., Bonsel G.J., Elliott P.M., Wilde A.A. Risk stratification for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy: systematic review of clinical risk markers. Europace, 2010; 12:313-321. doi: 10.1093/europace/eup4 31.
26. Nienaber C.A., Hiller S., Spielmann R.P., Geiger M., KuckK.H. Syncope in hypertrophic cardiomyopathy: multivariate analysis of prognostic determinants. J Am Coll Cardiol., 1990; 15:948-955.
27. Olivotto I., Cecchi F., Casey S.A., Dolara A., Traverse J.H., Maron B.J. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation., 2001; 104:2517-2524.
28. Guttmann O.P., Rahman M.S., O'Mahony C., Anastasakis A., Elliott P.M. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with hypertrophic cardiomyopathy: systematic review. Heart, 2014; 100:465-472. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304276.
29. Eriksson M.J., Sonnenberg B., Woo A., Rakowski P., Parker T.G., Wigle E.D., Rakowski H. Long-term outcome in patients with apical hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol., 2002; 39:638-645.
30. Debonnaire P., Joyce E., Hiemstra Y., Mertens B.J., Atsma D.E., Schalij M.J., Bax J.J., Delgado V., Marsan N.A. Left atrial size and function in hypertrophic cardiomyopathy patients and risk of new-onset atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol., 2017;10.
31. Canal R., Brugada J., Mont L., Sitges M. Differentiating hypertrophic cardiomyopathy from athlete's heart: an electrocardiographic and echocardiography approach. J Electrocardiol., 2016; 49:539-544. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2016.03.005.
32.Maron B.J., Doerer J.J., Haas T.S., Tierney D.M., Mueller F.O. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006. Circulation. 2009;119:1085-1092. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.108.804617.
33. Maron B.J., Shirani J., Poliac L.C., Mathenge R., Roberts W.C., Mueller F.O. Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles. JAMA, 1996; 276:199-204.
34. Caselli S., Maron M.S., Urbano-Moral J.A., Pandian N.G., Maron B.J., Pelliccia A. Differentiating left ventricular hypertrophy in athletes from that in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol., 2014;114:1383-1389. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.07.070.
35. O'Mahony C., Jichi F., Pavlou M., Monserrat L., Anastasakis A., Rapezzi C., Biagini E., Gimeno J.R., Limongelli G., McKenna W.J., Omar R.Z., Elliott P.M. Hypertrophic Cardiomyopathy 0utcomes Investigators. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD). Eur Heart J., 2014; 35:2010-2020. doi: 10.1093/eurheartj/eht439.
36. Eriksson M.J., Sonnenberg B., Woo A., Rakowski P., Parker T.G., Wigle E.D., Rakowski H. Long-term outcome in patients with apical hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol., 2002; 39:638-645.
37.Maron B.J., Rowin E.J., Maron M.S., Braunwald E. Nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy out of the shadows: known from the beginningbut largely ignored ... until now. Am J Med, 2017; 130:119-123. doi:10.1016/j.amjmed.2016.09.015.
38. Klarich K.W., Attenhofer Jost C.H., Binder J., Connolly H.M., Scott C.G., Freeman W.K., Ackerman M.J., Nishimura R.A., Tajik A.J., Ommen S.R. Risk of death in long-term follow-up of patients with apical hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol., 2013; 111:1784-1791. doi: 10.1016/j. amjcard.2013.02.040.
39. Ho C.Y., Day S.M., Colan S.D. et al. HCMNet Investigators. The burden of early phenotypes and the influence of wall thickness in hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers: findings from the HCMNet study. JAMA Cardiol., 2017; 2:419-428. doi: 10.1001/jamacardio.2016.5670.
40. Nagueh S.F., Bachinski L.L., Meyer D., Hill R., Zoghbi W.A., Tam J.W., Quiñones M.A., Roberts R., Marian A.J. Tissue Doppler imaging consistently detects myocardial abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel means for an early diagnosis before and independently of hypertrophy. Circulation., 2001; 104: 128-130.
41. Harrison D.C., BraunwaldE., Glick G., Mason D.T., Chidsey C.A., Ross J.Jr. Effects of beta adrenergic blockade on the circulation with particular reference to observations in patie with hypertrophic subaortic stenosis. Circulation, 1964; 29:84-98.
42. Cohen L.S., Braunwald E. Chronic beta adrenergic receptor blockade in the treatment of idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. Prog Cardiovasc Dis., 1968; 11:211-221.
43. Flamm M.D., Harrison D.C., Hancock E.W. Muscular subaortic stenosis. Prevention of outflow obstruction with propranolol. Circulation., 1968; 38:846-858.
44. SherridM.V., Barac I., McKenna W.J., Elliott P.M., Dickie S., Chojnowska L., Casey S., Maron B.J. Multicenter study of the efficacy and safety of disopyramide in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol., 2005; 45:1251-1258. doi: 10.1016/j.jacc.2005.01.012
45. Gilligan D.M., Chan W.L., Joshi J., Clarke P., Fletcher A., Krikler S., Oakley C.M. A double-blind, placebo-controlled crossover trial of nadolol and verapamil in mild and moderately symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol., 1993; 21:1672-1679.
46. Guttmann O.P., Rahman M.S., O'Mahony C., Anastasakis A., Elliott P.M. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with hypertrophic cardiomyopathy: systematic review. Heart., 2014; 100:465-472. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304276.
47. Maron B.J., Shen WK, Link MS, Epstein AE, Almquist A.K., Daubert J.P., Bardy G.H., Favale S., Rea R.F., Boriani G., Estes N.A. 3rd, Spirito P. Efficacy of implantable cardioverter-defibrillators for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med., 2000; 342:365-373. doi: 10.1056/NEJM200002103420601.
48. Vriesendorp P.A., Schinkel A.F., Van Cleemput J., Willems R., Jordaens L.J., Theuns D.A., van Slegtenhorst M.A., de Ravel T.J., ten Cate F.J., Michels M. Implantable cardioverter-defibrillators in hypertrophic cardiomyopathy: patient outcomes, rate of appropriate and inappropriate interventions, and complications. Am Heart J., 2013; 166:496-502. doi: 10.1016/j. ahj.2013.06.009.
49. Lim D.S., Lutucuta S., Bachireddy P., Youker K., Evans A., Entman M., Roberts R., Marian A.J. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation, 2001; 103:789-791.
50.Marian A.J., Senthil V., Chen S.N., Lombardi R. Antifibrotic effects of antioxidant N-acetylcysteine in a mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy mutation. J Am Coll Cardiol, 2006; 47:827-834. doi: 10.1016/j.jacc.2005.10.041.
51. Mearini G., Stimpel D., Geertz B. et al. Mybpc3 gene therapy for neonatal cardiomyopathy enables long-term disease prevention in mice. Nat Commun., 2014; 5:5515. doi: 10.1038/ncomms6515.
52. Jiang J., Wakimoto H., Seidman J.G., Seidman C.E. Allele-specific silencing of mutant Myh6 transcripts in mice suppresses hypertrophic cardiomyopathy. Science, 2013; 342:111-114. doi: 10.1126/science.1236921.
53. Ho C.Y., Lakdawala N.K., Cirino A.L., Lipshultz S.E., Sparks E., Abbasi S.A., Kwong R.Y., Antman E.M., Semsarian C., González A., López B., Diez J., Orav E.J., Colan S.D., Seidman C.E. Diltiazem treatment for preclinical hypertrophic cardiomyopathy sarcomere mutation carriers: a pilot randomized trial to modify disease expression. JACC Heart Fail, 2015; 3:180-188. doi: 10.1016/j.jchf.2014.08.003.
54. Ho C.Y., McMurray J.J.V., Cirino A.L., Colan S.D., Day S.M., Desai A.S., Lipshultz S.E., MacRae C.A., Shi L., Solomon S.D., Orav E.J., Braunwald E. For the VANISH trial investigators and executive committee. Valsartan for attenuating disease evolution in early sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy: the design of the VANISH trial. Am Heart J., 2017; 187:145- 155. doi: 10.1016/j.ahj.2017.02.008.
55. Green E.M., Wakimoto H., Anderson R.L. et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science, 2016; 351:617621. doi: 10.1126/science.aad3456.
