CC BY
13doi: 10.17116/terarkh2015878119-123 © В.А. Ахмедов, 2015
Генетические аспекты формирования функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта
В.А. АХМЕДОВ
ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России, Омск, Россия
The development of functional gastrointestinal diseases: Genetic aspects
V.A. AKHMEDOV
Omsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Omsk, Russia
Аннотация
Двигательные нарушения верхнего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта представляют собой целый спектр различных по своей структуре заболеваний. Функциональная диспепсия и синдром раздраженного кишечника являются наиболее частыми в клинической практике функциональными расстройствами желудка и кишечника. Несмотря на значительную распространенность данных функциональных заболеваний знания о механизмах их формирования крайне недостаточны. Проведенные в последние годы изучения влияния двигательной и сенсорной составляющих патогенеза данных заболеваний показали связь формирования синдрома раздраженного кишечника (СРК) с нарушением гена транспортера серотонина (5-HTTLPR), а также недостаточный ответ пациентов с СРК на неселективные агонисты каннабиноидных рецепторов, обусловленный полиморфизмом гена каннабиноидных рецепторов (CNR1). По данным большинства исследований (в основном небольших по выборке), посвященных выявлению фармакогенетических особенностей, среди пациентов с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта преобладают преимущественно лица с промежуточным метаболизмом. Однако для более точного понимания данного аспекта требуются более крупные исследования.
Ключевые слова: функциональная диспепсия, генетическая предрасположенность, синдром раздраженного кишечника, двигательные нарушения желудочно-кишечного тракта.
Motility disorders of the upper and lower gastrointestinal tract encompass a very wide range of structurally different diseases. Functional dyspepsia and irritable bowel syndrome (IBS) are the most common functional gastrointestinal disorders in clinical practice. In spite of the considerable prevalence of these functional diseases, the knowledge of their development mechanisms is very scarce. Recent investigations of the impact of the motor and sensory components of the pathogenesis of these diseases have demonstrated that the development of IBS is associated with serotonin transporter gene (5-HTTLPR) impairment and that the patients with IBS show the inadequate response to nonselective cannabinoid receptor agonists, which is caused by cannabinoid receptor gene (CNR!) polymorphism. Most investigations (mainly trials with small sample sizes) dealing with the identification of pharmacogenetic features have indicated that there is a preponderance of patients with intermediary metabolism among those with functional gastrointestinal diseases. However, larger investigations are necessary for a more exact understanding of this aspect.
Keywords: functional dyspepsia, genetic predisposition; irritable bowel syndrome, motility disorders of the gastrointestinal tract.
ГКР — глюкокортикоидные рецепторы ДИ — доверительный интервал ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИЛ — интерлейкин ОШ — отношение шансов
СРК — синдром раздраженного кишечника ФД — функциональная диспепсия ЭБС — эпигастральный болевой синдром 5-HTTLPR — ген транспортера серотонина C385A — ген эндоканнабиноидного метаболизма
Несмотря на значительное число научных публикаций, посвященных вопросам механизмов формирования функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), данный вопрос по-прежнему неясен. Предложенные концепции индуцированных стрессом, постинфекционных причин формирования функциональных заболеваний не позволяют в полной мере объяснить конкретные и понятные механизмы, лежащие в основе патогенеза данных расстройств.
В последние годы все больше внимания уделяется вопросам связи генетических нарушений с формированием различных органических и функциональных заболеваний не только органов ЖКТ и эндокринной системы, но и бронхолегочных, сердечнососудистых, суставных и других патологий [1, 2]. Исходя из этого представляет научный интерес возможное наличие генетических нарушений у пациентов с функциональными заболеваниями верхних и нижних отделов ЖКТ.
Впервые мысль о возможном влиянии генетических особенностей на формирование функциональных заболеваний ЖКТ возникла в процессе клинических наблюдений и результатов проспективных исследований, показавших увеличение заболеваемости в семьях, в которых прослеживалась высокая распространенность этой патологии у близких родственников [3] и у монозиготных близнецов [4].
При изучении полиморфизма генов у пациентов с функциональной диспепсией (ФД) выявлен ряд изменений, ассоциированных с развитием различных ее вариантов. Связь полиморфиз-
Контактная информация:
Ахмедов Вадим Адильевич — д.м.н., проф. каф. факультетской терапии с курсом профессиональных болезней; тел.: +7(381)253-4290; е-mail: v_akhmedov@mail.ru
ма C825T гена GNB3 установлена с высоким риском развития как постпрандиального дистресс-синдрома [5], так и эпигастрально-го болевого синдрома (ЭБС) [6]. В другом исследовании выявлен высокий риск развития ФД у носителей гена TRPV1 G315C [7].
В популяции инфицированных Helicobacter pylori носители гена TLR-2-196-174 отличались низким риском развития ФД [8], в связи с чем сделано предположение, что данный генотип может быть ответственен за моделирование степени воспалительного ответа у носителей H. pylori.
С учетом одной из ключевых ролей серотонина в нарушениях моторики ЖКТ проводились исследования возможных генетических нарушениях в серотонинергической системе. При этом получены весьма противоречивые результаты у пациентов с различными вариантами функциональных заболеваний ЖКТ. В исследовании [9] показано, что у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) отмечались изменения в гене транспортера серотонина (5-HTTLPR) в виде формирования длинных и коротких аллельных вариантов, что приводило к уменьшению содержания транспортера серотонина, и, как следствие, снижало его захват. Хотя у пациентов с СРК генотип SS полиморфизма гена 5-HTTLPR связан с высоким риском формирования СРК с диареей, в двух других исследованиях, посвященных выявлению данного полиморфизма у лиц с ФД, полиморфизм гена 5-HTTLPR у больных ФД не обнаружен [10, 11]. При этом у пациентов с СРК выявленный полиморфизм гена 5-HTTLPR ассоциирован со значительным увеличением психологических и поведенческих проблем, а также с наличием частых эпизодов депрессии.
Для оценки возможной связи симпатической адренергиче-ской дисфункции с повышением висцеральной гиперчувствительности в желудке у больных ФД проводилось изучение роли полиморфизма пресинаптических ингибиторов адренорецепто-ров а2А и а2В, однако никакой статистически значимой связи с симптомами диспепсии в данном исследовании не выявлено [12].
Кроме того, не удалось выявить связей между генетическими особенностями полиморфизма гена эндоканнабиноидного метаболизма (C385A) у пациентов с сочетанием нарушения аккомодации фундального отдела желудка с нарушением опорожнения желудка у небольшой группы больных ФД [6].
В исследовании в группе из 109 пациентов с ФД показано, что пациенты, у которых отмечался полиморфизм гена G315C, отличались значительно более низким риском выраженных клинических проявлений как ЭБС, так и постпрандиального дистресс-синдрома [13]. Значительно более низкий риск формирования ФД отмечался у пациентов — носителей гена SCN10A 3218 CC, который отвечает за низкую активность натриевых каналов 1.8, отвечающих за висцеральную гиперчувствительность [14].
Проводились попытки изучения полиморфизма генов у пациентов с ФД, при этом выявлена статистически значимая ассоциация между фактором, ингибирующим миграцию макрофагов,
— 173С и полиморфизмом гена IL17F-7488T в подгруппе пациентов с симптомами ЭБС [7].
Косвенное доказательство участия воспаления в механизмах формирования ФД получено в исследовании [15], результаты которого показали наличие выраженной связи полиморфизма гена циклооксигеназы-1 с формированием симптомов ЭБС у женщин. Вместе с тем исследование полиморфизма гена нейроре-цептора S, который вовлекается в воспалительные изменения и повышение висцеральной чувствительности, не выявило статистически значимых изменений данного гена у пациентов с ФД [16].
Немаловажное значение отводится генетическим нарушениям в формировании СРК. При изучении особенностей гена 5-HTTLPR, который локализуется в хромосоме 17q11.1—17q12, получены противоречивые результаты. Так, в метаанализе результатов исследований из стран Запада и Азии относительно связи генотипа 5-HTTLPR и формирования СРК показано, что среди жителей Кавказа и Азии отношение шансов (ОШ) формирования СРК у пациентов с подвидами генотипа SS или LS по сравнению с LL составило 1,0 (при 95% доверительном интервале
— ДИ от 0,8 до 1,2, а с подвидами генотипа SS по сравнению с LL или LS — 1,0 (при 95% ДИ от 0,7 до 1,4) и результаты не были статистически значимыми [17]. В то же время исследование, про-
веденное в Индии, показало, что имеется связь генотипа SS с формированием СРК с запорами [18]. При этом в исследовании, проведенном в Индии, выявлена более высокая частота генетических нарушений у мужчин по сравнению с женщинами, что пока не нашло должного объяснения [19]. Исследование, проведенное у пациентов с СРК в Германии и Великобритании, показало, что частота генетических нарушений гена 5-HTTLPR у женщин и мужчин находится в соотношении 1,3—1,5:1 [20, 21]. Низкая распространенность генотипа SS у пациентов с СРК отмечена в исследовании [22], особенно при варианте с диареей, однако в данное исследование были включены только мужчины (34 — с СРК и 30 — группы контроля).
Полиморфизм гена 5-HTTLPR также отмечен у 21 мужчины и 117 женщин с СРК, при этом не выявлена зависимость между наличием данного полиморфизма и степенью тяжести симптомов поражения ЖКТ или степенью выраженности депрессии и беспокойства у пациентов [23]. Вместе с тем в этом же исследовании отмечено, что носители генотипа 5-HTTLPR аллель STin2.9 VNTR отличались сниженным уровнем социального функционирования.
В исследовании показано, что носители полиморфизма гена 5-HTTLPR (аллель S) отличались более высокими показателями болевой чувствительности при растяжении прямой кишки, при этом данная особенность выявлялась как у пациентов с СРК, так и у здоровых носителей данного гена [9]. В исследовании [5] получены данные, что у пациентов с СРК — носителей гена 5-HTTLPR отмечается увеличение регионального кровотока в головном мозге в ответ на растяжение кишечника, особенно выраженное в коре орбитофронтальной области. Аналогичные результаты в ответ на стимуляцию ректосигмоидного отдела кишечника получены и в другом исследовании [24]. Принимая во внимания эти данные, можно отметить, что у пациентов с СРК повышение болевой чувствительности кишечника сопровождается повышением активности участков мозга, ответственных за эмоциональную сферу.
Помимо изучения полиморфизма гена 5-HTTLPR у пациентов с СРК проводились и другие работы по исследованию иных генов, связанных с серотонинергической системой. Так, изучались особенности гена рецепторов 5-HT2A, расположенных в головном мозге, ядре блуждающего нерва и в ЖКТ [25]. Показано, что полиморфизм гена 1438 (G/A) ассоциирован с такими нарушениями, как неврогенная анорексия, алкогольная зависимость, обсессивно-компульсивные расстройства, с сезонными аффективными расстройствами [26, 27]. В исследовании, проведенном в Турции у 54 пациентов с СРК и 107 здоровых лиц, показано, что при СРК отмечается более высокая статистически значимая частота носительства гомозиготного аллеля С полиморфизма 102 Т/С и гомозиготного аллеля А полиморфизма 1438 G/A гена рецепторов 5HT2A; при этом отмечено, что генотип ТТ полиморфизма 102 Т/С ассоциировался с более выраженным болевым синдромом у пациентов с СРК [28].
В исследовании, проведенном в Греции с участием 124 пациентов с СРК и 234 здоровых лиц, показана высокая распространенность аллеля А и генотипа АА полиморфизма гена 1438 (G/A) у пациентов с СРК, однако связи наличия полиморфизма 102 С/Т у пациентов с СРК и степенью тяжести болевого синдрома в данном исследовании не отмечено [29].
Помимо указанных нарушений в серотонинергической системе у пациентов с СРК отмечены нарушения в а2-адренергической рецепторной функции, что ассоциировалось с изменениями в двигательной функции кишечника и механизмах гиперсенситивности [30]. Кроме того, выявленные изменения в полиморфизме гена a2C Del 322-325 часто ассоциируются с формированием СРК с запорами [31], в то время как полиморфизм a2A-1291 C>G часто связан с формированием СРК с диареей [32]. Полиморфизм гена Val158Met катехол-О-метилтрансферазы — фермента, участвующего в метаболизме катехоламинов, также связан с высокой частотой формирования СРК, и у пациентов с данным полиморфизмом отмечается уменьшенный порог болевой чувствительности [33].
Нарушения в гене каннабиноидных рецепторов также наблюдаются у пациентов с СРК. Так, в исследовании [34] показа-
но, что полиморфизм в 3 цепочках каннабиноидного рецептора CNR1 ассоциирован с высокой частотой формирования СРК и более выраженным болевым синдромом.
Показана роль полиморфизма одиночного нуклеотида в CRH-R1 рецепторе в механизмах формирования СРК [35]. Выявлено [36], что наличие индивидуальной генетической особенности rs806378 в рецепторе CNR1 связано с ускоренным кишечным транзитом у больных СРК с диареей, а также с повышенной чувствительностью кишечника к растяжению газом.
Ряд исследований посвящен изучению полиморфизма генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с СРК. В изучении полиморфизма 1082 G/G гена про-воспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ) 10, отмечено, что наличие данного полиморфизма связано со значительно более низким риском формирования у пациентов с СРК [37]. В другом исследовании, посвященном изучению полиморфизма генов цитокинов у больных СРК, показано, что имеется связь между алле-лем ИЛ-8+ 396G, а также ИЛ-10-1082А и формированием у пациентов СРК [38]. Другим полиморфизмом ИЛ-10, который ассоциирован с формированием СРК, был ИЛ-10-819 T>C, при этом наиболее часто данная генетическая особенность встречалась у пациентов с вариантом СРК с диареей [39].
При изучении полиморфизма гена а-фактора некроза опухоли у пациентов с СРК получены противоречивые результаты. Так, наличие полиморфизма 308 G/A оказалось связано с про-тективным влиянием в отношении формирования СРК [40], в то время как наличие генотипа G/G увеличивало частоту формирования СРК у пациентов.
Результаты исследования по изучению полиморфизма 825C>T гена GNp3 показали, что у пациентов с СРК имеется статистически значимое взаимодействие между наличием желудочно-кишечной инфекции и аллелем Т; это отражает наличие тесной связи между генетическими особенностями и факторами внешней среды у пациентов данной категории [41].
В последние годы появились исследования, показавшие, что имеется генетическая связь в реализации воздействия стресса на организм у пациентов с СРК. Выявлено [42], что тяжелая психологическая травма в детском возрасте снижает экспрессию глю-кокортикоидных рецепторов (ГКР) путем гиперметилирования гена ГКР у больных СРК. Нарушение экспрессии гена ГКР приводит к неполноценному ответу гипоталамо-гипофизарной системы в ответ на стрессорное воздействие, уменьшая ее защитную функцию. Это продемонстрировано в экспериментальных исследованиях на животных, у которых на фоне сильного стресса при рождении имелось гиперметилирование гена ГКР, что приводило к длительному повышению в крови уровня стрессорных гормонов кортикостероидов [43]. Как показано в дальнейших исследованиях, у пациентов с СРК с нарушением гена ГКР на фоне увеличения в крови уровня стрессорных гормонов кортикостеро-идов происходит повышение уровня провоспалительных цито-
кинов — ИЛ-6 и 8. Это приводит к нарушению обмена аминокислоты триптофана и вследствие этого — частым эпизодам депрессий и беспокойства [44—46].
Помимо исследований, посвященных изучению влияния полиморфизма генов на механизмы формирования функциональных заболеваний ЖКТ, в последние годы уделяется внимание фармакогенетическим особенностям пациентов с СРК. В частности, изучение полиморфизма 2Б6 гена цитохрома Р-450 (СУР) — СУР2Б6 показало, что в различных географических регионах мира отмечаются различные виды СУР [47]. Число функционирующих аллелей (>3, 2, 1 и 0) определяет, каким будет метаболизм в СУР2Б6: ультрабыстрым, быстрым, промежуточным или медленным, при этом около у 1% жителей Азии и 5—10% жителей Кавказа метаболизм является медленным [48]. Наиболее частыми нефункциональными аллелями являются СУР2Б6*3, СУР2Б6*4, СУР2Б6*5, и СУР2Б6*6; данные комбинации встречаются примерно у 98% жителей Кавказа [49]. Между тем не-функционирующие аллели СУР2Б6 могут быть ответственны за недостаточный эффект от применения у пациентов с СРК трици-клических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина [50].
При изучении фармакогенетических особенностей эффективности препаратов алосетрон и тегасерод у пациентов с СРК отмечено, что оптимальное клиническое действие антагониста рецепторов 5-НТ3 алосетрона встречается у носителей генотипа 5-НТТЬРЯ ЬЬ, в то время как агонист рецепторов 5-НТ4 у данной категории носителей генотипа будет гораздо менее эффективным [51].
При оценке влияния вариантов гена ^В и его подтипа FGFR4 на чувствительность кишечника у пациентов с СРК к препаратам желчных кислот показано, что носители данного генотипа отличались значительным ускорением кишечного транзита при СРК с диареей и запорами в ответ на хенодезоксихолевую кислоту и колезевелам [52—54].
Таким образом, результаты представленной обзорной статьи демонстрируют участие генетических механизмов в формировании функциональных заболеваний верхнего и нижнего отделов ЖКТ. Безусловно, проведенные исследования охватывали небольшой контингент пациентов и для более доказательной базы идентификации риска связи генетических нарушений и данными заболеваниями требуется проведение более крупных многоцентровых исследований с участием представителей различных народностей. Вместе с тем имеющиеся данные позволяют проследить включение генетических нарушений в изменение функционирования оси головной мозг — ЖКТ, в формирование феномена висцеральной гипералгезии, в аспекты клинических и психологических проблем, имеющихся у пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ, а также в недостаточную эффективность назначенной терапии из-за индивидуальных генетических особенностей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brant SR. Promises, delivery, and challenges of inflammatory bowel disease risk gene discovery. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(1):22-26.
2. Camilleri M. Genetics of human gastrointestinal sensation. Neu-rogastroenterolMotil. 2013;25(6) 458-466.
3. Locke GR 3rd, Zinsmeister AR, Talley NJ, Fett SL, Melton LJ 3rd. Familial association in adults with functional gastrointestinal disorders. Mayo Clin Proc. 2000;75:907-912.
4. Lenbo T, Zaman MS, Chavez NF, Krueger R, Jones MP, Talley NJ. Concordance of IBS among monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterol. 2001;120(Suppl 1):A-66.
5. Fukudo S, Kanazawa M, Mizuno T, Hamaguchi T, Kano M, Watanabe S. Impact of serotonin transporter gene polymorphism
on brain activation by colorectal distention. Neuroimage. 2009;47:946-951.
doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.04.08319426812.
6. Oshima T, Nakajima S, Yokoyama T, Toyoshima F, Sakurai J, Tanaka J, Tomita T, Kim Y, Hori K, Matsumoto T, Miwa H. The G-protein beta3 subunit 825 TT genotype is associated with epigastric pain syndrome-like dyspepsia. BMC Med Genet. 2010;11:13-16.
doi: 10.1186/1471-2350-11-13.
7. Arisawa T, Tahara T, Shibata T, Nagasaka M, Nakamura M, Ka-miya Y, Fujita H, Yoshioka D, Arima Y, Okubo M, Hirata I, Na-kano H. Genetic polymorphisms of molecules associated with in-
flammation and immune response in Japanese subjects with functional dyspepsia. Int J Mol Med. 2007;20:717-723.
8. Tahara T, Shibata T, Wang F, Yamashita H, Hirata I, Arisawa T. Genetic Polymorphisms of Molecules Associated with Innate Immune Responses, TRL2 and MBL2 Genes in Japanese Subjects with Functional Dyspepsia. J Clin Biochem Nutr. 2010;47:217-223.
doi:10.3164/jcbn.10-40.
9. Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, McKinzie S, Burton D, Baxter K, Ryks M, Zinsmeister AR. Candidate genes and sensory functions in health and irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;295:219-225.
doi:10.1152/ajpgi.90202.2008.
10. Camilleri CE, Carlson PJ, Camilleri M, Castillo EJ, Locke GR 3rd, Geno DM, Stephens DA, Zinsmeister AR, Urrutia R. A study of candidate genotypes associated with dyspepsia in a U.S. community. Am J Gastroenterol. 2006;101:581-592.
11. van Lelyveld N, Linde JT, Schipper M, Samsom M. Candidate genotypes associated with functional dyspepsia. Neurogastroen-terolMotil. 2008;20:767-773.
doi: 10.1111/j.1365-2982.2008.01102.x.
12. Camilleri M, Kolar GJ, Vazquez-Roque MI, Carlson P, Burton DD, Zinsmeister AR. Cannabinoid receptor 1 gene and irritable bowel syndrome: phenotype and quantitative traits. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;304:553-560.
doi:10.1152/ajpgi.00376.2012.
13. Holtmann G, Siffert W, Haag S, Mueller N, Langkafel M, SenfW, Zotz R, Talley NJ. G-protein beta 3 subunit 825 CC genotype is associated with unexplained (functional) dyspepsia. Gastroenterology. 2004;126:971-979.
14. Arisawa T, Tahara T, Shiroeda H, Minato T, Matsue Y, Saito T, Fukuyama T, Otsuka T, Fukumura A, Nakamura M, Shibata T. Genetic polymorphisms of SCN10A are associated with functional dyspepsia in Japanese subjects. J Gastroenterol. 2013;48:73-80.
doi:10.1007/s00535-012-0602-3.
15. Arisawa T, Tahara T, Shibata T, Nagasaka M, Nakamura M, Ka-miya Y, Fujita H, Yoshioka D, Arima Y, Okubo M, Hirata I, Na-kano H. Genetic polymorphisms of cyclooxygenase-1 (COX-1) are associated with functional dyspepsia in Japanese women. J Womens Health (Larchmt). 2008;17:1039-1043.
doi:10.1089/jwh.2007.0720.
16. Camilleri M, Carlson P, Zinsmeister AR, McKinzie S, Busci-glio I, Burton D, Zucchelli M, D'Amato M. Neuropeptide S receptor induces neuropeptide expression and associates with intermediate phenotypes of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2010;138:98-107.
doi:10.1053/j.gastro.2009.08.051.
17. van Kerkhoven LA, Laheij RJ, Jansen JB. Meta-analysis: a functional polymorphism in the gene encoding for activity of the serotonin transporter protein is not associated with the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:979-986.
18. Sikander A, Rana SV, Sinha SK, Prasad KK, Arora SK, Sharma SK, Singh K. Serotonin transporter promoter variant: analysis in Indian IBS patients and control population. J Clin Gastroenterol. 2009;43:957-961.
doi:10.1097/MCG.0b013e3181b37e8c.
19. Ghoshal UC, Abraham P, Bhatt C, Choudhuri G, Bhatia SJ, She-noy KT, Banka NH, Bose K, Bohidar NP, Chakravartty K, Shek-har NC, Desai N, Dutta U, Das G, Dutta S, Dixit VK, Goswa-mi BD, Jain RK, Jain S, Jayanthi V, Kochhar R, Kumar A, Makharia G, Mukewar SV, Mohan Prasad VG, Mohanty A, Mohan AT, Sathyaprakash BS, Prabhakar B, Philip M, Veerraju EP, Ray G, Rai RR, Seth AK, Sachdeva A, Singh SP, Sood A, Thomas V, Tiwari S, Tandan M, Upadhyay R, Vij JC. Epidemiological
and clinical profile of irritable bowel syndrome in India: report of the Indian Society of Gastroenterology Task Force. Indian. J Gastroenterol. 2008;27:22-28.
20. Ford AC, Forman D, Bailey AG, Axon AT, Moayyedi P. Irritable bowel syndrome: a 10-year natural history of symptoms and factors that influence consultation behavior. Am J Gastroenterol. 2008;103:1229-1239.
doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01740 .x.
21. Gulewitsch MD, Enck P, Hautzinger M, Schlarb AA. Irritable bowel syndrome symptoms among German students: prevalence, characteristics, and associations to somatic complaints, sleep, quality of life, and childhood abdominal pain. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23:311-316. doi:10.1097/MEG.0b013e3283457b1e.
22. Niesler B, Kapeller J, Fell C, Atkinson W, Moller D, Fischer C, Whorwell P, Houghton LA. 5-HTTLPR and STin2 polymorphisms in the serotonin transporter gene and irritable bowel syndrome: effect of bowel habit and sex. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22:856-861.
doi:10.1097/MEG.0b013e32832e9d6b.
23. Jarrett ME, Kohen R, Cain KC, Burr RL, Poppe A, Navaja GP, Heitkemper MM. Relationship of SERT polymorphisms to depressive and anxiety symptoms in irritable bowel syndrome. Biol Res Nurs. 2007;9:161-169.
24. Naliboff BD, Derbyshire SW, Munakata J, Berman S, Mandelkern M, Chang L, Mayer EA. Cerebral activation in patients with irritable bowel syndrome and control subjects during rectosigmoid stimulation. Psychosom Med. 2001;63:365-375.
25. Liu J, Wei X, Zhao C, Hu S, Duan J, Ju G, Wong-Riley MT, Liu Y. 5-HT induces enhanced phrenic nerve activity via 5-HT2A receptor/PKC mechanism in anesthetized rats. Eur J Pharmacol. 2011;657:67-75.
doi:10.1016/j.ejphar.2011.01.048.
26. Enoch MA, Goldman D, Barnett R, Sher L, Mazzanti CM, Rosenthal NE. Association between seasonal affective disorder and the 5-HT2A promoter polymorphism, -1438G/A. Mol Psychiatry. 1999;4:89-92.
27. Nakamura T, Matsushita S, Nishiguchi N, Kimura M, Yoshino A, Higuchi S. Association of a polymorphism of the 5HT2A receptor gene promoter region with alcohol dependence. Mol Psychiatry. 1999;4:85-88.
28. Pata C, Erdal E, Yazc K, Camdeviren H, Ozkaya M, Ulu O. Association of the -1438 G/A and 102 T/C polymorphism of the 5-HT2A receptor gene with irritable bowel syndrome 5-HT2A gene polymorphism in irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol. 2004;38:561-566.
29. Markoutsaki T, Karantanos T, Gazouli M, Anagnou NP, Kara-manolis DG. HT2A receptor gene polymorphisms and irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol. 2011;45:514-517. doi:10.1097/MCG.0b013e318205e13b.
30. Viramontes BE, Malcolm A, Camilleri M, Szarka LA, McKinzie S, Burton DD, Zinsmeister AR. Effects of an alpha(2)-adrenergic agonist on gastrointestinal transit, colonic motility, and sensation in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281:1468-1476.
31. Kim HJ, Camilleri M, Carlson PJ. Association of distinct alpha(2) adrenoceptor and serotonin transporter polymorphisms with constipation and somatic symptoms in functional gastrointestinal disorders. Gut. 2004;53:829-837.
32. Sikander A, Rana SV, Sharma SK, Sinha SK, Arora SK, Prasad KK, Singh K. Association of alpha 2A adrenergic receptor gene (ADRAlpha2A) polymorphism with irritable bowel syndrome, microscopic and ulcerative colitis. Clin Chim Acta. 2010;411:59-63.
doi:10.1016/j.cca.2009.10.003.
33. Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, Xu Y, Ko-eppe RA, Stohler CS, Goldman D. COMT val158met genotype affects muopioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science. 2003;299:1240-1243.
34. Park JM, Choi MG, Cho YK, Lee IS, Kim SW, Choi KY, Chung IS. Cannabinoid receptor 1 gene polymorphism and irritable bowel syndrome in the Korean population: a hypothesis-generating study. J Clin Gastroenterol. 2011;45:45-49.
doi:10.1097/MCG.0b013e3181dd1573.
35. Sato N, Suzuki N, Sasaki A, Aizawa E, Obayashi T, Kanazawa M, Mizuno T, Kano M, Aoki M, Fukudo S. Corticotropinreleasing hormone receptor 1 gene variants in irritable bowel syndrome. PLoS One. 2012;7:e42450.
doi: 10.1371/journal.pone.0042450.
36. Hua MC, Chao HC, Yao TC, Lai MW, Huang JL; PATCH Study Group. Investigation ofinterleukin-10 promoter polymorphisms and interleukin-10 levels in children with irritable bowel syndrome. Gut Liver. 2013;7:430-436.
doi: 10.5009/gnl.2013.7.4.430.
37. Bashashati M, Rezaei N, Bashashati H, Shafieyoun A, Daryani NE, Sharkey KA, Storr M. Cytokine gene polymorphisms are associated with irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. NeurogastroenterolMotil. 2012;24:1102-1112.
doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01990.x.
38. Romero-Valdovinos M, Gudino-Ramlrez A, Reyes-Gordillo J. Interleukin-8 and -10 gene polymorphisms in irritable bowel syndrome. Mol Biol Rep. 2012;39:8837-8843.
39. Saito YA, Larson JJ, Atkinson EJ, Ryu E, Almazar AE, Petersen GlM, Talley NJ. The role of 5-HTT LPR and GN|33 825C& gt; T polymorphisms and gene-environment interactions in irritable bowel syndrome (IBS). DigDisSci. 2012;57:2650-2657.
doi: 10.1007/s10620-012-2319-9.
40. Shiotani A, Kusunoki H, Kimura Y, Ishii M, Imamura H, Taru-mi K, Manabe N, Kamada T, Hata J, Haruma K. S100A expression and interleukin-10 polymorphisms are associated with ulcer-ative colitis and diarrhea predominant irritable bowel syndrome. DigDis Sci. 2013;58:2314-2323. doi:10.1007/s10620-013-2677-y.
41. Meaney MJ, Szyf M, Seckl JR. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and health. Trends. Mol Med. 2007;13:269-277.
42. Zhang JP, Malhotra AK. Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic efficacy and side effects prediction. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011;7:9-37.
43. Coutinho SV, Plotsky PM, Sablad M, Miller JC, Zhou H, Bayati AI, McRoberts JA, Mayer EA. Neonatal maternal separation alters stress-induced responses to viscerosomatic nociceptive stimuli in rat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002;282:307-316.
44. Dinan TG, Quigley EM, Ahmed SM, Scully P, O'Brien S, O'Mahony L, O'Mahony S, Shanahan F, Keeling PW. Hypothalamic—pituitary—gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker? Gastroenterology. 2006;130:304-311.
45. Li Y, Nie Y, Xie J, Tang W, Liang P, Sha W, Yang H, Zhou Y. The association of serotonin transporter genetic polymorphisms and irritable bowel syndrome and its influence on tegaserod treatment in Chinese patients. Dig Dis Sci. 2000;52:2942-2949.
46. Clarke G, Fitzgerald P, Cryan JF, Cassidy EM, Quigley EM, Di-nan TG. Tryptophan degradation in irritable bowel syndrome: evidence of indoleamine 2,3-dioxygenase activation in a male cohort. BMC Gastroenterol. 2009;9:6-9.
doi: 10.1186/1471-230X-9-6.
47. Wong BS, Camilleri M, Carlson PJ, Odunsi-Shiyanbade S, McK-inzie S, Busciglio I, Burton D, Zinsmeister AR. Pharmacogenet-ics of the effects of colesevelam on colonic transit in irritable bowel syndrome with diarrhea. Dig Dis Sci. 2012;57(5):1222-1226.
doi:10.1007/s10620-012-2035-5.
48. Wong BS, Camilleri M, Carlson PJ, Guicciardi ME, Burton D, McKinzie S, Rao AS, Zinsmeister AR, Gores GJ. A klothop variant mediates protein stability and associates with colon transit in irritable bowel syndrome with diarrhea. Gastroenterology. 2011;140:1934-1942.
doi:10.1053/j.gastro.2011.02.063.
49. Camilleri M1, Atanasova E, Carlson PJ, Ahmad U, Kim HJ, Vira-montes BE, McKinzie S, Urrutia R. Serotonin-transporter polymorphism pharmacogenetics in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002;123:425-432.
50. Givens RC, Watkins PB. Pharmacogenetics and clinical gastroen-terology. Gastroenterology. 2003;125:240-248.
51. Xie HG, Kim RB, Wood AJ, Stein CM. Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:815-850.
52. Camilleri M, Carlson P, McKinzie S, Grudell A, Busciglio I, Burton D, Baxter K, Ryks M, Zinsmeister AR. Genetic variation in endocannabinoid metabolism, gastrointestinal motility, and sensation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;294:13-19.
53. Clarke G, Quigley EM, Cryan JF, Dinan TG.Irritable bowel syndrome: towards biomarker identification. Trends Mol Med. 2009;15:478-489.
doi: 10.1016/j.molmed.2009.08.001.
54. Sistonen J, Fuselli S, Palo JU, Chauhan N, Padh H, Sajantila A. Pharmacogenetic variation at CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 at global and microgeographic scales. Pharmacogenet Genomics. 2009;19:170-179.
doi: 10.1097/FPC.0b013e32831ebb30.
Поступила 16.10.2014
