CC BY
60
ВЕСТНИК КАЗНМУ, №2-2012
214
УДК 616.61-071-085-053.2
ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВАРИАНТЫ СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА
А.Е. Наушабаева1, Б.А. Абеуова2, Г.Н. Чингаева1, К.А. Кабулбаев1, А.М. Нугманова2, Досым С.М.1 Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, Алматы1 Карагандинский государственный медицинский университет, Караганда2
Из 35 больных детей стероидрезистентным нефротическим синдромом, обусловленным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, у 3 детей выявлена генетическая предрасположенность к нефротическому синдрому, что составило 8,6%. У 2 больных выявлены гетерозиготные мутации гена подоцина NPHS2. У одной девочки диагностирована иммуно-остеоидная дисплазия или синдром Шимке, обусловленный мутацией гена SMARCAL1. Ключевые слова: стероидрезистентный нефротический синдром, мутация гена подоцина, мутация гена
SMARCAL,синдром Шимке
Нефротикалык синдромньщ генетикалык шартталган стероид резистентл варианттары
Э.Е. Наушабаева, Б.А. Эбеуова, Г.Н. Шынгаева, А. ^абулбаев, А.М. Нугманова, С.М. Досым
Фокалднсегментарлы гломерулосклерозбен шартталган стероидрезистентп нефротикалык синдромы бар 35 наукас баланыц 3-еутде нефротикалык синдромга генетикалык бешмдтт аныкталды, 8,6%-ды курады. 2 наукаста NPHS2 подоцин геыыц гетерозиготалык мутациялары аныкталды. Бiр Кыз балада SMARCAL1 геыыЦ мутациясымен шартталган Шимке синдромы немесе иммунды-остеоидты дисплазиясы аныкталды.
TyrnHdi свздер: стероид резистентл нефротикалык синдром, подоцин геыыЦ мутациясы, SMARCAL геыыЦ мутациясы, Шимке синдромы
Genetic variants of the steroid-resistant nephrotic syndrome
А.Е. Naushabayeva, В.А. Abeuova, G.N. Chingayeva, K.A. Kabulbayev,
A.M. Nugmanova, S.M. Dosym
Among 35 pediatric patients with steroid-resistant nephrotic syndrome associated with the focal segmental glomerulosclerosis, in 3 (8.6%) children the genetic predisposition to nephrotic syndrome was established. In 2 children heterozygous podocin gene mutations were detected. In one girl an immune-osseous dysplasia or Schimke syndrome associated with SMARCAL1 gene mutation was diagnosed.
Keywords steroid-resistant nephrotic syndrome, podocin gene mutation, SMARCAL gene mutation, Schimke syndrome
Экспериментальные исследования и исследования на людях показали, что подоциты могут повреждаться вследствие механического растяжения [1-3], воздействия вирусной инфекции, токсинов [4], иммунологических факторов, при митохондриопатиях [5,6], мутациях генов, кодирующих белки
подоцитов [1]. К настоящему моменту установлены мутации в следующих генах, кодирующих белки подоцитов: NPHS1 (нефрин), NPHS2 (подоцин), АСТ4 (а-актинин-4), PLCE1 (фосфолипаза С эпсилон), МТ1, SMARCAL и др., клинически протекающие с врожденным или инфантильным стероидрезистентным нефротическим синдромом [7]. Фокальносегментарный гломерулосклероз (ФСГС),
ассоциированный с мутациями генов подоцитов, в большинстве случаев резистентен к иммуносупрессивной терапии, поэтому многие авторы согласны с мнением, что данная терапия в таких случаях противопоказана [7,8].
Цель исследования. Выявить генетическую обусловленность стероидрезистентного нефротического синдрома с фокальносегментарным гломерулосклерозом у детей. Материал и методы. Мутационный анализ генов белков подоцитов NPHS2 (ген подоцина) и WT1 (ген опухоли Вильмса) проводился 34 пациентам со стероидрезистентным нефротическим синдромом (СРНС), из них 20 пациентов Республиканской детской клинической больницы «Аксай» и 14 пациентов Детской больницы Медицинского Университета Ганновера. Для генетических исследований использовалась ДНК, изолированная из венозной крови пациентов, стабилизированной в EDTA. Мутационный анализ проведен в Национальном Институте Здоровья Университета Мичиган, США, в рамках исследования корреляции между частотой встречаемости мутаций генов NPHS2 и WT1 и клиническим исходом у пациентов с НС (например, ответ на терапию глюкокортикостероидами или цитотоксическими препаратами, влияние на развитие рецидива после трансплантации почки и др.) Мутационный анализ гена SMARCAL1 (иммуно-остеоидная дисплазия Шимке) проводился в Университете Эрланген (Германия) у 1 девочки со стероидрезистентным НС целенаправленно, в связи с имеющимися своеобразным внешним видом и поражением нескольких систем. Результаты. Выявлены 2 пациента с гетерозиготными мутациями гена подоцина NPHS2. Это были девочка в возрасте 1,5 лет и мальчик в возрасте 2 лет, оба казахской национальности с давностью заболевания 2,5 месяцев и с морфологически подтвержденным фокально-сегментарным гломеруло-склерозом, типичным вариантом. Клинически нефротический синдром у них сопровождался артериальной гипертензией (АД 110/70 мм.рт.ст.), микрогематурией, и нефротический синдром был резистентен к терапии преднизолоном и циклоспорином А. У мальчика имело место мутация H325Y в виде нуклеотидной замены С на Т в экзоне 8 (рисунок 1).
Рисунок 1 - Электрофореграмма мутаций генов подоцина NPHS2 (мальчик 2 лет) девочки имела место мутация S211T в
У
ВЕСТНИК КАЗНМУ, №2-2012
виде нуклеотидной замены T на F в экзоне 5 (рисунок 2).
Рисунок 2 - Электрофореграмма подоцина NPHS2 (девочка 1,5 лет)
мутаций генов
У этих детей отсутствовала семейная отягощенность по заболеваниям почек, только бабушка и дедушка по линии матери у мальчика страдали артериальной гипертензией, успешно контролируемой антигипертензивными препаратами. Родители детей не являются родственниками. У этих детей типичный вариант ФСГС, клинически проявляемый стероидрезистентным нефротическим синдромом, показал наличие генетических мутаций. Эти пациенты получали иммуносупрессивную терапию, которая не оказала должного эффекта, что проявлялось незначительным снижением протеинурии (с 2,3±0,09 г/сут до 1,6±0,1 г/сут) и ухудшением скорости клубочковой фильтрации (с 77,5±3,5 мл/мин до 69±2,2 мл/мин). После заключения генетического исследования, иммуносупрессивная терапия была отменена, и пациенты были переведены на лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.
Отдельно представлен ребенок со стероидрезистентным нефротическим синдромом с крайне редким генетически обсуловленным заболеванием - иммуно-остеоидной дисплазией или синдромом Шимке, обусловленный мутацией гена SMARCAL. Это девочка казахской национальности, 7 лет, с давностью нефротического синдрома 3 месяца. Клинически заболевание проявлялось стероидрезистентным нефротическим синдромом. Само течение СРНС отличалось от других стероидрезистентных вариантов наличием синдромности, что характеризовалось диспропорциональной задержкой физического развития (позвоночник, короткий за счет дисплазии тел позвонков, по сравнению с конечностями, двухсторонний коксартроз), гипотиреозом, пигментными пятнами на теле, иммунодефицитом (частые, резистентные к лечению инфекции, в частности - бронхопневмонии). Также, у девочки имели место целиакия, гипотиреоз, задержка полового развития, правосторонний гидронефроз II степени. Отмечена генетическая предрасположенность к заболеванию - мужчины по линии отца низкорослые (отец ребенка и его брат), с коротким туловищем, с большим количеством пигментных пятен на теле, однако заболеваний почек ни у кого не отмечено. Как и типично для детей с этой патологией, интеллект у ребенка не страдал, напротив, она отличалась очень хорошими умственными способностями. Этой пациентке, в связи со стероидрезистентностью нефротического синдрома была назначена терапия ингибиторами АПФ (моноприл 5 мг/сут) и индометацином 75 мг/сут (помимо симптоматической терапии диуретиками, лечения анемии препаратом эритропоэтина -рекормоном и др.). Индометацин был назначен в связи с неконтролируемой, крайне тяжелой гипоальбуминемией (до 10 г/л) и резистентным к диуретической терапии отечным синдромом. На фоне такой терапии отечный синдром уменьшился, протеинурия снизилась с 2,4 до 1,8 г/с, но при этом СКФ стала снижаться - с 60 мл/мин до 48 мл/мин. Индометацин был назначен не с целью лечения нефротического синдрома (в лечении нефротического синдрома нестероидные противовоспалительные препараты не применяются), а для его
ингибирующего действия на простагландины, вызывая так называемую «индометациновую нефроэктомию», для снижения протеинурии и сохранения уровня белка в крови и для подготовки больного к гемодиализу и трансплантации почки. Заключение. Следует отметить, что двое наших пациентов с выявленными мутациями гена подоцитов NPHS2 и один пациент с мутацией гена SMARKAL1, то есть с врожденными вариантами фокальносегментарного гломерулосклероза с нефротическим синдромом, имели тяжелое стероидрезистентное течение нефротического синдрома, резистентное так же и к терапии циклоспорином А, с одним летальным исходом на фоне прогрессирования до терминальной ХПН. Таким образом, нами установлены генетически опосредованные варианты нефротического синдрома с фокальносегментарным гломерулосклерозом, с частотой 8,6% по отношению к числу обследованных пациентов. Единственным кардинальным методом лечения больных детей с генетически обусловленным нефротическим синдромом является трансплантация донорской почки.
Все вышеуказанные генетически обусловленные варианты фокальносегментарного гломерулосклероза были обнаружены в Казахстане впервые, а синдром Шимке - крайне редкое заболевание (по всему миру зарегистрировано всего около 15 случаев [9])- впервые в Центральной Азии.
Список литературы:
1 Meyrier A. Mechanisms of disease: focal segmental glomerulosclerosis// Nat Clin Pract Nephrol. - 2005. - Vol. 1. - P. 44-45.
2 Guttierez-Millet V., Nieto J., Praga M. et al. Focal glomerulosclerosis and proteinuria in patients with solitary kidneys//Arch Intern Med. - 1986. - Vol. 146. - P. 705-709.
3 Praga M., Morales E., Herrero J.C. et al. Absence of hypoalbuminemia despite massive proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperfiltration//Am J Kidney Dis. -1999. - Vol. 33. - P. 52-58.
4 Pavenstadt H., Kriz W., Kretzler M. Cell biology of the glomerular podocyte//Physiol Rev. - 2003. - Vol. 83. - P. 253-307.
5 Boerkel C.F., Hiroshi T., Joy J. et al. Mutant chromatin remodeling protein SMARCAL1 causes Schimke immuno-osseous dysplasia//Nat Genet. - 2002. -Vol. 30. - P. 215-220.
6 Hall A.M., Unwin R.J. The not so 'mighty chondrion': emergence of renal diseases due to mitochtondrial dysfunction//Nephron Physio. - 2007. - Vol. 105, №1. - P. 1-10.
7 Ehrich J.H.H., Geerlings C., Zivicnjak M. et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated//Nephrology Dialysis Transplantation. - 2007. - Vol. 22, №8. - P. 2183-2193.
8 Канатбаева А.Б., Абеуова Б.А., Нигматуллина Н.Б. и др. Лечение различных вариантов нефротического синдрома у детей// Материалы I(V) съезда детских врачей Республики Казахстан. - Астана, 2001. -С.125-126.
9 Boerkel C.F., Hiroshi T., Joy J. et al. Mutant chromatin remodeling protein SMARCAL1 causes Schimke immuno-osseous dysplasia//Nat Genet. - 2002. -Vol. 30. - P. 215-220.
www.kaznmu.kz
