CC BY
130
О Б 3 О Р Ы
УДК 616.152.18+616.632.18]-053/2 - 07 - 08
ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ФОСФАТОВ У ДЕТЕЙ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ
H.H. Архипова
Кафедра педиатрии (зав. - чл.-корр. АНТ, проф. С.В. Мальцев) Казанской государственной медицинской академии последипломного образования
В практике педиатра нарушения обмена фосфатов чаще рассматриваются как вторичные, возникающие при стабилизации уровня кальция крови вследствие развития вторичного гиперпа-ратиреоза. В то же время наличие у больного ги-пофосфатемии неукоснительно требует исключения наследственных форм нарушений обмена фосфатов с последующей их адекватной коррекцией [1, 2, 5, 13, 15]. Среди генетических дефектов, сопровождающихся расстройством баланса фосфатов, основным представителем данного класса является наследственный гипофосфатеми-ческий рахит (семейный гипофосфатемический рахит, семейная гипофосфатемия, или фосфатный диабет, синдром Олбрайта - Баттлера -Блюмберга) [3, 4, 10, 16].
X -сцепленный гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет, семейная гипофосфатемия) -
распространенное заболевание и одна из самых частых форм гипофосфатемического рахита. Заболеваемость среди детей составляет 1:25000. X- сцепленный гипофосфатемический рахит обусловлен мутациями генов, локализованных на Хр22 и контролирующих активность Ыа/Р-переносяще-го белка в почечных канальцах и в эпителии кишечника [20].
Патогенез заболевания связан с избыточной потерей фосфатов с мочой и недостаточным их всасыванием в кишечнике. Нарушения активного транспорта неорганических фосфатов при фосфат-диабете создают дефицит фосфата в организме и приводят к формированию рахитоподобных изменений скелета. Этому способствует в ряде случаев избыточная секреция паратиреоидного гормона (развитие вторичного гиперпаратиреоза).
Фосфат-диабет отличается выраженным клиническим полиморфизмом. В зависимости от сроков манифестации, клинико-биохимических особенностей, характера ответной реакции на витамин О выделяют 4 клинико-биохимических варианта заболевания:
1-й - характеризуется ранней манифестацией заболевания (на первом году жизни), незначительной степенью костных деформаций, хорошей реакцией на лечение витамином О.
2-й - отличается более поздней манифестацией (на втором году жизни), выраженными костными изменениями, резистентностью к высоким дозам витамина О. Патогенетическое развитие данной формы болезни обусловлено преимущественным дефектом почечных канальцев (снижение реабсорбции фосфата), потерями фосфатов, главным образом с мочой.
3-й - отличается поздней манифестацией заболевания, а именно после шести лет, тяжестью скелетных аномалий, выраженной резистентностью к витамину О. Патогенез в данном случае связан с вовлечением в патологический процесс преимущественно кишечника, нарушением кишечного всасывания кальция и фосфата.
4-й - характеризуется повышенной чувствительностью к витамину О и склонностью к развитию клинико-биохимической картины гипер-витаминоза О (жажда, рвота, гиперкальциурия и др.). Первые клинические признаки заболевания обнаруживаются на втором году жизни и отличаются умеренными костными деформациями
[9, 10, 11].
Таким образом, клинический полиморфизм, особенности патогенеза и метаболических расстройств, а также широкий диапазон ответной реакции больных на витамин О свидетельствуют в пользу генетической гетерогенности самого заболевания. Такой вывод был подтвержден результатами дальнейших исследований.
Аутосомно-доминантный гипофосфате мичес-кий рахит, или гипофосфатемическая костная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования проявляется так же, как Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, но обусловлен дефектом гена 12р 13 [11, 19]. Он характеризуется умеренной гипофосфатемией (снижение уровня фосфата в крови до 0,8-0,9 ммоль/л), нормальными показателями уровня кальция крови и незначительным повышением активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При этом заболевании также имеются нарушения транспорта фосфатов в почках. Заболевание отличается в целом нетяжелым течением и более благоприятным прогнозом.
Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит проявляется гипо-фосфатемией и нормокальцемией, а также повышенной экскрецией фосфатов и кальция. Биохимические изменения обусловлены мутациями генов Ыа/Р-переносящих белков на 5 и 6-й хромосомах [11, 12].
Лечение. Первоначально заболевания этой группы объединяли по признаку резистентности к витамину О и пытались лечить очень высокими дозами витамина О. После уточнения патогенеза и выявления гипофосфатемии этим больным назначали большие дозы препаратов фосфатов, что приводило к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Поэтому в настоящее время применяют комбинированное лечение препаратами фосфатов и витамином О. Под влиянием последнего оптимизируется уровень кальция в сыворотке крови, что предупреждает развитие вторичного гиперпаратиреоза.
При выборе тактики лечения больных фосфат-диабетом и его вариантами, сопровождающимися гипофосфатемией, нужно исходить из следующего принципа: терапия должна быть комплексной и направленной на коррекцию метаболических расстройств, профилактику осложнений, предупреждение инвалидизации ребенка. Медикаментозное лечение следует начинать как можно раньше и проводить с учетом индивидуальной непереносимости препаратов, активнос-
ти рахитического процесса и клинико-биохимических вариантов заболевания.
Показаниями к терапии витамином О служат активный рахитический процесс в костной ткани, повышение активности щелочной фосфата-зы крови, повышенная экскреция фосфатов с мочой (низкий процент реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, высокий клиренс фосфатов мочи), подготовка детей к проведению хирургической коррекции костных деформаций.
Противопоказания к терапии витамином О и его метаболитами: индивидуальная непереносимость витамина О, выраженная гиперкальци-урия (более 3,5 - 4,0 ммоль/сут), отсутствие активного рахитического процесса по данным лабораторных и рентгенологических исследований костей.
Базисными препаратами в терапии фосфат-диабета являются витамин О и его синтетические аналоги. Начальные дозы витамина О составляют 10- 15 тысяч МЕ в сутки. Повышение его доз должно осуществляться под контролем за содержанием кальция и неорганических фосфатов в сыворотке крови и моче, активности щелочной фосфатазы в крови каждые 10-14 дней. Возрастание уровня неорганических фосфатов в сыворотке крови, снижение клиренса фосфатов мочи и показателей активности щелочной фос-фатазы крови, а также восстановление структуры костной ткани по рентгенологическим данным дают основание не увеличивать дозу витамина О [23].
Максимальные суточные дозы витамина О при 1-м варианте фосфат-диабета составляют 85-100 тысяч МЕ, при 2-м - 150-200 тысяч МЕ, при 3-м - 200-300 тысяч МЕ. При 4-м варианте назначение витамина О противопоказано. При аутосомно-доминантной форме заболевания суточные дозировки витамина О составляют 1545 тысяч МЕ.
Средством выбора при лечении витамин О-резистентного рахита являются метаболиты витамина О - кальцитриол и отечественный препарат оксидевит. Препараты быстро метаболизи-руются, поэтому снижается риск гиперкальцие-мии. Оксидевит назначают внутрь в дозе
0,25- 3,0 мкг/сут, кальцитриол - 0,5- 2 мкг/сут. Дозу корректируют, чтобы избежать гиперкаль-циемии и усиления экскреции фосфата. При назначении этих препаратов необходим особенно строгий контроль за уровнем кальция в крови (определяют один раз в 7-10 дней); в амбулаторных условиях для этих целей используется проба Сул-ковича.
Для поддержания нормального уровня фосфатов в сыворотке крови одновременно с витамином О назначают неорганические фосфаты внутрь с учетом биоритма в утренние часы в 3-5 приемов, по 60-90 мг/кг/сут, так как они быстро экскретируются с мочой.
В последние годы у больных с наследственной гипофосфатемией успешно используется ос-теогенон - оссеин-гидроксиапатитный комплекс. Препарат содержит 178 мг кальция и 82 мг фосфора, что соответствует примерно 444 мг гидро-ксиапатита. Кроме того, в состав препарата входят неколлагеновые (75 мг) и коллагеновые (216 мг) белки, что эквивалентно 291 мг оссеина. Остеогенон стимулирует остеогенез, ингибирует костную резорбцию, оптимизирует обмен фосфатов. Его применяют по 1-2 таблетки
1-3 раза в день. Детям раннего возраста препарат назначается по дозис-фактору.
Для улучшения процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике возможно длительное (до 5-6 мес) применение цитратных смесей -лимонная кислота (24 г), цитрат натрия (48 г) и дистиллированная вода (500 мл) по 20 - 50 мл в сутки, лимонтара. Показателями эффективности консервативной терапии являются улучшение общего состояния детей, ускорение темпов роста больных, нормализация или значительное улучшение показателей фосфорно-кальциевого обмена, снижение активности щелочной фосфа-тазы в плазме крови, положительная динамика структурных изменений костной системы (по данным рентгенологического исследования костей).
Особенность фармакотерапии гиперкальциу-рического варианта гипофосфатемического рахита, сочетающегося с избытком эндогенного 1,25 (ОН) О3 и нечувствительностью к экзогенному витамину О, состоит в том, что больному показаны только неорганические фосфаты. При гипо-фосфатемической костной болезни, напротив, положительный эффект получают при применении только одного витамина О. В связи с прогрессирующим характером патологии желательны ранняя диагностика и назначение лечения с первых дней жизни, что может предотвратить рахитическое поражение скелета. Осложнением терапии, особенно длительной и большими дозами, может быть развитие нефрокальциноза, что следует учитывать при диспансерном наблюдении.
Болезнь де Тони-Дебре-Фанкони (глюкозо-аминоацидный фосфатный диабет) - это наследственное заболевание почек, передающееся ауто-сомно-рецессивным путем. Возможны аутосомно-доминантный путь передачи и спорадические случаи. Морфологически выявляются изменения в канальцах, особенно в проксимальном отделе, расширение петли Г енле и собирательных трубочек, лимфогистиоцитарная инфильтрация, нередко фиброз [1, 2, 6, 7, 10, 11]. Болезнь де Тони -Дебре-Фанкони характеризуется комплексом биохимических и клинических проявлений поражения канальцев: нарушение канальцевой реабсорбции фосфатов, приводящее к развитию рахитического поражения костей, глюкозы, аминокислот и бикарбоната. Потери аминокислот и бикарбоната ведут к развитию метаболического ацидоза, что усиливает резорбцию костной ткани и снижает реабсорбцию калия и кальция в почках. В результате возникает гипокалиемия и гиперкальциурия [14, 15, 16].
Начальные проявления заболевания - вялость, рвота, жажда, полидипсия, мышечная гипотония и запоры, затем присоединяются симптомы рахитического поражения скелета с задержкой роста и моторного развития. Биохимическими критериями болезни являются фосфатурия, гипофосфатемия, глюкозурия, аминоацидурия, повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз, гипокалиемия.
Лечение болезни де Тони - Дебре - Фанко-ни начинается с увеличения потребления калия и фосфатов, включающих серосодержащие аминокислоты (мясные изделия). Гипераминоацид-урия и глюкозурия не требуют специальной коррекции. Для коррекции ацидоза в диете увеличивают щелочные компоненты, назначают раствор Шоля (140 г лимонной кислоты, 90 г натрия
цитрата в 1 л воды); могут быть рекомендованы уралит, магурлит.
Показаны большие дозы витамина О - «стартовая» доза составляет от 10 до 15 тысяч МЕ в день с последующим ее увеличением. Альтернативой является оксидевит в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/сут или кальцитрол в дозе от 0,5 до 2 мкг/сут с контролем уровня кальция в крови и моче. Обязательно назначение смеси Олбрайта (фосфатного буфера) в суточной дозе от 60 до 80 мл, принимаемой в 3 - 5 приемов в первую половину дня.
Вторичный синдром де Тони - Дебре - Фан-кони развивается при цистинозе, болезни Вильсона - Коновалова, синдроме Лоу и также требует посиндромной коррекции, лечения основного заболевания.
Окуло-цереброренальный синдром - это тоже генетически гетерогенное заболевание, клиническая картина которого характеризуется поражением глаз (катаракта, глаукома), центральной нервной системы и почек. К нему относится синдром Дениса, предположительно передаваемый аутосом-но-рецессивным путем и характеризующийся почечным ацидозом с гиперкальциурией и ги-перфосфатурией [22]. При синдроме Мак-Канса выделяют как аутосомно-рецессивный, так и X -сцепленный рецессивный тип наследования, при этом гипоплазия гломерул и дисфункция почечных канальцев приводят к развитию почечной недостаточности.
Наиболее изучен синдром Лоу, передающийся Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Ген синдрома Лоу картирован на длинном плече Х-хромосомы (Xq 25). Последний кодирует протеин, который высокогомологичен инозидной полифосфат-5-фосфатазе. Возможно, этот синдром является врожденным нарушением синтеза инозидного фосфата. Согласно существующей гипотезе [11, 18], эту болезнь считают сложной тубулопатией. Дисфункция почечных канальцев характеризуется генерализованной гиперамино-ацидурией, протеинурией, фосфатурией, снижением аммония в моче. В крови развиваются ги-перхлоремический ацидоз, гипофосфатемия.
Лечение. Рахитоподобные изменения скелета и гипофосфатемия резистентны к терапии витамином О. Лечебные его дозы варьируют от 15 до 50 тысяч МЕ в сутки. Терапевтический эффект выражен в большей мере при назначении метаболитов витамина О-оксидевита или 1-альфа-ТЕУА в суточной дозе от 0,5 до 1,0 мкг. Для коррекции метаболического ацидоза показаны щелочные соединения: бикарбонат натрия в суточной дозе 0,1-1,0 г в сутки в виде 2 % раствора под контролем показателей равновесия кислот и оснований, 15 % раствор димефосфона (во флаконе 100 мл) в суточной дозе 30 мг/кг массы тела или 1 мл 15% раствора на 5 кг массы тела.
Онкогенный рахит - это первичная гипофос-фатемия, связанная с развитием опухолей мезенхимного происхождения. В большинстве случаев они доброкачественные и локализуются в мелких костях кистей, стоп, абдоминальных фасциях, придаточных пазухах носа, глотке. Опухоли выявляются через несколько лет после развития рахита и могут иметь вид эпидермального невуса и нейрофиброматоза Реклингаузена. В комплексной терапии заболевания используются препараты витамина О и неорганические фосфаты в инди-
видуальных дозах по принципам лечения фосфат-диабета [11, 12, 21].
Таким образом, в работах отечественных и зарубежных авторов показан значительный полиморфизм генетически детерминированных нарушений обмена фосфатов у детей, что связано с установлением хромосомной локализации отдельных форм патологии путем молекулярно-генетических методов исследования. Основные подходы терапевтического воздействия базируются на результатах изучения патогенетических механизмов наследственных нарушений обмена фосфатов и использовании патогенетически оправданной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е.
Наследственные болезни у детей - М., 1971..
2. Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., Новиков П.В. Диагностика и лечение рахитоподобных заболеваний у детей ( Метод. рекоменд.). - М., 1988.
3. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.И. Болезни почек у детей - М., 1973.
4. Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование.-
Л.,1987.
5. Лазовскис И.Р. Справочник клинических
симптомов и синдромов. - М., 1981.
6. Мальцев С.В. //Вопр. охр. мат. - 1980. —
№2. - С.32-35
I. Мальцев С.В. Диагностика и лечение рахитоподобных заболеваний у детей. - Казань, 1979.
5. Нарушения обмена кальция./ Под ред. Д. Хита, С. Дж. Маркса. -М.,1985.
9. Новиков П.В. Метаболические остеопатии. -
М., 1993 - С.28 - 30.
10. Новиков П.В. Рахит и рахитоподобные заболевания - М.,1998.
II. Папаян А.В., Савинкова Н.Д. Клиническая
нефрология. - СПб,1997.
12. Педиатрия / Под редакцией Бермана Р.Е., Вогана В.К. - М., 1988. - Книга 5.
13. Спиричев В.Б., Барашнев Ю.Н. Врожденные нарушения обмена витаминов. - М., 1977.
14. Сторожев В.Л.// Специализированная помощь детям с наследственной патологией. -
М., 1981 - С. 98 - 105
15. Шабалов Н.П. Детские болезни. - СПб, 1993.
16. Шилов А.В. Критерии дифференциальной диагностики рахитоподобных заболеваний у детей: Автореф. üeññ. ... eaiä.iää.iaoe. - I., 1977.
11. Attree О., Olivos ¡.M., Okade I. et al.// Nature. -1992.-Vol.358 (6383) - P. 239-242.
18. Colombo I. P. //Acta Paediat. Scand. - 1975. -Vol. 64 - P. 703-708.
19. Econs MJ, et al.// J. Clin. Invest 1997.-Vol.100- P. 2653.
20. Reid IR.et al. // Medicine 1989. - Vol . 68. -P. 336.
21. Rowe P.S. / / Hum. Genet. 1994. - Vol. 94. -P.457.
22. Sliman G.A.,Winters W.D.,Shaw D.W.,Avner E.D. // J. Urol. - 1994. - Vol. 153. - Р.1244 - 1246.
23. Verge C.F. et al. // New Engl J. Med. - 1991.— Vol. 325 - P.1843
Поступила 06.05.04.
