CC BY
151
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD _
NEUROLOGY том 16 / vol. 16 1 2°
1-2
(N
Doi: 10.17650/2073-8803-2021-16-1-2-10-41 (cc)
генетическая эпилепсия, вызванная мутациями в гене CDKL5, как пример эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития: обзор литературы и собственные наблюдения
К.Ю. Мухин1' 2, О.А. Пылаева1' 2, М.Ю. Бобылова1' 2, В.А. Чадаев2
1ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки»; Россия, 108841 Москва, Троицк, ул. Нагорная, 5; 2ООО «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки»; Россия, 119579Москва, ул. Акад. Анохина, 9
контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru; Ольга Анатольевна Пылаева olgapylaeva@yandex.ru
Заболевание, вызванное мутациями в гене CDKL5 (циклинзависимая киназа 5-го типа (cyclin-dependent kinase 5, CDK5), относится к группе ранних (младенческих) эпилептических энцефалопатий, обусловленных генетическими причинами. В настоящее время заболевание носит название «энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия 2-го типа». Данное заболевание представляет собой сложный симптомокомплекс, который формируется при дефиците или полном отсутствии в организме продукта гена CDKL5 (фермента серин-треонин киназы). Ген CDKL5 локализован на Х-хромосоме, заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Авторы представляют обзор современной литературы, посвященный заболеванию, вызванному мутацией в гене CDKL5 (включая генетические и эпидемиологические аспекты, клинические проявления, особенности течения эпилепсии, принципы диагностики, терапевтические подходы), а также описание собственных наблюдений пациентов с генетическими нарушениями с участием гена CDKL5.
ключевые слова: эпилептическая энцефалопатия, энцефалопатия развития, ранняя эпилептическая энцефалопатия, ген CDKL5, эпилепсия, клинические проявления, диагностика, терапия
для цитирования: Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Бобылова М.Ю., Чадаев В.А. Генетическая эпилепсия, вызванная мутациями в гене CDKL5, как пример эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития: обзор литературы и собственные наблюдения. Русский журнал детской неврологии 2021;1б(1-2):10-41. DOI: 10.17650/2073-88032021-16-1-2-10-41.
Genetic epilepsy caused by CDKL5 gene mutations as an example of epileptic encephalopathy s and developmental encephalopathy: literature review and own observations
^ K. Yu. Mukhin1'2, O.A. Pylaeva1'2, M. Yu. Bobylova1'2, V.A. Chadaev2
i— 1Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 5 Nagornaya St., Troitsk, Moscow 108840, Russia; 0 2Svt. Luka's Institute of Pediatric and Adult Neurology and Epilepsy; 9 Akad. Anokhina St., Moscow 119571, Russia
Konstantin Yuryevich Mukhin center@epileptologist.ru; Olga Anatolyevna Pylaeva olgapylaeva@yandex.ru
The disease caused by mutations in the CDKL5 gene (encoding cyclin-dependent kinase 5, CDK5) belongs to the group of early (infantile) epileptic encephalopathies caused by alterations in the genome. Currently, the disease is called "developmental encephalopathy and epileptic encephalopathy type 2". This disorder is a complex combination of symptoms that develop due to deficiency or absence of the CDKL5 gene product, which is serine/threonine kinase. The CDKL5 gene is located on X chromosome; the disease has an X-linked dominant inheritance pattern. This literature review summarizes relevant studies analyzing the disease caused by CDKL5 gene mutations, including its genetic and epidemiological aspects, clinical manifestations, characteristics of epilepsy, principles of diagnosis, and therapeutic approaches. We present a case series of several patients with genetic disorders involving the CDKL5 gene.
Key words: epileptic encephalopathy, developmental encephalopathy, early epileptic encephalopathy, CDKL5 gene, epilepsy, clinical manifestations, diagnosis, therapy
ш Contacts:
2
Q.
О
IOURNAL of CHILD CS
1 Zc
NEUROLOGY том 16 / vol. 16
(N
For citation: Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Bobylova M.Yu., Chadaev V.A. Genetic epilepsy caused by CDKL5 gene mutations as an example of epileptic encephalopathy and developmental encephalopathy: literature review and own observations. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2021;16(1-2):10-41. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-1-2-10-41.
Введение
Заболевание, вызванное мутациями в гене CDKL5 (циклинзависимая киназа 5-го типа (cyclin-dependent kinase 5, CDK5)), относится к группе ранних эпилептических энцефалопатий (РЭЭ), обусловленных генетическими причинами. Данное заболевание представляет собой сложный симптомокомплекс, который в настоящее время носит название «расстройство, связанное с дефицитом CDKL5» (CDKL5 deficiency disorder, CDD) и формируется при дефиците или полном отсутствии в организме продукта гена CDKL5 (фермента серин-треонин киназы). Ген CDKL5 локализован на Х-хромосоме, заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования.
Расстройство, связанное с дефицитом CDKL5, по каталогу генетических заболеваний OMIM (Онлайн-каталог генов и генетических заболеваний человека с менделевским типом наследования — Online Mende-lian1 Inheritance in Man, OMIM®) имеет код OMIM 300672 [39]. В настоящее время заболевание в каталоге OMIM носит название «энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия 2-го типа» (developmental and epileptic encephalopathy 2). Ранее заболевание было обозначено как «ранняя младенческая (инфантильная) эпилептическая энцефалопатия 2-го типа» (early infantile epileptic encephalopathies 2, EIEE2). Альтернативные названия (синонимы): инфантильных спазмов синдром, X-сцепленный 2 (ISSX2); вариант синдрома Ретта с инфантильными спазмами; синдром Ретта атипичный, CDKL5-связанный. Порядковый номер «2» указывает на то, что эта форма РЭЭ была описана во вторую очередь после заболевания, вызванного мутацией в гене ARX. Заболевание, вызванное мутациями в гене CDKL5, является также одной из наиболее часто встречающихся форм РЭЭ, особенно у девочек, однако встречается реже, чем синдром Ретта у девочек и синдром Драве.
Энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия как формы ранней эпилептической энцефалопатии
В целом РЭЭ, обусловленные генетическими причинами, представляют собой заболевания, характеризующиеся дебютом на 1-м году жизни с развитием эпилептических приступов, нередко резистентных к антиэпилептическим препаратам (АЭП), и задержкой
развития, в большинстве случаев значительно выраженной.
В настоящее время каталог OMIM насчитывает 89 нозологий в категории «Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия», в том числе 88 типов РЭЭ.
Ранее все эти заболевания были обозначены как РЭЭ с соответствующими номерами, некоторые из них имеют особые синдромальные названия. В дальнейшем при введении термина «энцефалопатия развития» (ЭР) всем формам РЭЭ постепенно было присвоено название «энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия» (ЭР + ЭЭ). Совсем недавно 60 форм относились к категории «ЭР + ЭЭ» и 24 заболевания оставались в категории «ЭЭ». Однако в дальнейшем исследователи пришли к выводу, что все РЭЭ представляют собой прежде всего ЭР, которые также сочетаются с ЭЭ. И несколько синдромов также имеют отдельное название, более известное, чем их обозначение по типу РЭЭ (табл. 1, 2) [39]. Быстрое изменение и расширение представлений об этой группе заболеваний связано со стремительным развитием генетики в настоящее время, дополнением, изменением, совершенствованием знаний в области генетики в целом и генетики заболеваний нервной системы в частности, в том числе и в отношении генетических и хромосомных аномалий, сопровождающихся эпилепсией.
Порядок перечисления генов РЭЭ в таблице 1 связан не с последовательностью описания мутаций в данных генах, а с порядковым номером хромосом, на которых расположены эти гены.
Гены, мутации в которых определяют развитие РЭЭ, расположены на хромосомах:
- хромосома 1: SZT2, ST3GAL3, DOCK7, KCNA2, KCNT2, ARV1, HNRNPU, PARS2, CACNA1E - всего 9;
- хромосома 2: CAD, MDH1, UGP2, SCN2A, SLC25A12, синдром Драве (SCN1A), SCN3A, GLS - всего 8 форм;
- хромосома 3: DALRD3, UBA5, FGF12, TRAK1, RNF13-всего 5 форм;
- хромосома 4: UGDH, GUF1, GABRBl, CPLX1, GABRA2 -всего 5 форм;
- хромосома 5: HCN1, GABRA1, CYFIP2, GABRG2 -всего 4 формы;
- хромосома 6: CDK19, PHACTR1, CNPY3 - всего 3 формы;
- хромосома 7: MDH2, YWHAG, ADAM22, ACTL6B -всего 4 формы;
.о
I— <
*В каталог включены заболевания, наследование которых осуществляется по законам Менделя, — так называемые менде-лирующие (наследуемые по законам Менделя), или моногенные, или заболевания с менделевским типом наследования. о
NEUROLOGY
СМ
с
CM
— хромосома 8: ЯИ0ВТВ2 — всего 1 форма;
— хромосома 9: ШШ2, GABBR2, FRRS1L, БТХВР1, DNM1, БРТШ1, КСШ1 — всего 7 форм;
— хромосома 10: мутаций, связанных с РЭЭ, не описано;
— хромосома 11: 8ЬС25А22, DENND5A, 51С1А2 — всего 3 формы;
— хромосома 12: ШСАР1, ОЫШВ, ЭСША, СиХ2 — всего 4 формы;
— хромосома 13: не описано мутаций, связанных с РЭЭ;
— хромосома 14: РАСБ2 — всего 1 форма;
— хромосома 15: ОАВЯВЗ, DMXL2, РЮВ, АР3В2, GABRA5 — всего 5 форм;
— хромосома 16: ТВСЮ24, GNAO1, ААМБ1, WWOX, Р^, ШТ2 — всего 6 форм;
— хромосома 17: SLC13A5, NEUROD2 — всего 2 формы;
— хромосома 18: мутации не описаны;
— хромосома 19: САСЖ1А, SCN1B, GRIN2D, «микроцефалия, эпилептические приступы и задержка развития» (PNKP) — всего 4 формы;
— хромосома 20: 1ТРА, Р1СВ1,31С12А5, КСЖ1, ЕЕ1^1А^2, KCNQ2 — всего 6 форм;
— хромосома 21: РЮР, 81К1 — всего 3 формы;
— хромосома 22: мутации не описаны;
— Х-хромосома: CDKL5, ARHGEF9, АШ13, АКХ, БМС1А, PCDH19, «синдром множественных пороков развития, гипотония, судороги» (РЮА), «врожденное нарушение гликозилирования 2-го типа» (¿ХС35А2), «врожденное нарушение гликозилирования 1-го типа» (А1&13) — всего 9 форм (8 генов). Номер РЭЭ присваивался по порядку открытия
заболевания. Первым было описано заболевание, вызванное мутацией в гене АКХ. Оно носит название РЭЭ 1-го типа. Вторым по порядку было описано заболевание, вызванное мутацией в гене CDKL5, и это заболевание названо РЭЭ 2-го типа. Остальные формы РЭЭ были описаны позднее и имеют соответствующие порядковые номера. В настоящее время продолжают изучаться старые и описываются новые формы заболевания, и эта информация постоянно обновляется (см. табл. 1, 2) [39].
Таблица 1. Мутации в генах, вызывающие развитие ранней эпилептической энцефалопатии, по каталогу OMIM Table 1. Gene mutations causing early infantile epileptic encephalopathy registered in the OMIM database
-Q
I— <
O-
О
Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия (РЭЭ, ЭЭ + ЭР): 89 нозологий и 88 видов РЭЭ по OMIM
Early infantile epileptic encephalopathy (EIEE, DE + EE): 89 phenotypes and 88 types registered in the OMIM database
Genes
SZT2, ST3GAL3, DOCK7, KCNA2, KCNT2, ARVI, HNRNPU, CAD, MDHI, UGP2, SCN2A, SLC25AI2, DALRD3, UBA5, FGFI2, UGDH, GUFI, GABRBI, HCNI, GABRAI, CDKI9, MDH2, YWHAG, NTRK2, GABBR2, FRRSIL, STXBPI, DNMI, SPTANI, KCNTI, SLC25A22, DENND5A, SLCIA2, NECAPI, GRIN2B, SCN8A, GABRB3, DMXL2, PIGB, AP3B2, TBCID24, GNAOI, AARSI, WWOX, SLCI3A5, CACNAIA, SCNIB, GRIN2D, ITPA, PLCBI, SLCI2A5, KCNBI, EEFIA2, SYNJI, PIGP, SIKI, ARX, CDKL5, ARHGEF9, ALGI3, PARS2, CACNAIE, SCN3A, GLS, TRAKI, RNFI3, CPLXI, GABRA2, CYFIP2, GABRG2, PHACTRI, CNPY3, ADAM22, RHOBTB2, ACTL6B, CUX2, PACS2, GABRA5, PIGQ, GOT2, NEUROD2, KCNQ2, SMCIA, PCDHI9, SCNIA (синдром Драве, а также ЭР + ЭЭ 6-го типа), PNKP (605610) (микроцефалия, эпилептические приступы и задержка развития, а также ЭР + ЭЭ 10-го типа), PIGA (синдром множественных пороков развития, гипотония, судороги, а также ЭР + ЭЭ 20-го типа), SLC35A2 (врожденное нарушение гликозилирования 2m типа (X-сцепленный рецессивный тип наследования, соматический мозаицизм), а также ЭР + ЭЭ 22-го типа), ALGI3 (врожденное нарушение гликозилирования 1-го типа (X-сцепленный тип наследования), а также ЭР + ЭЭ 36-го типа)
SZT2, ST3GAL3, DOCK7, KCNA2, KCNT2, ARVI, HNRNPU, CAD, MDHI, UGP2, SCN2A, SLC25AI2, DALRD3, UBA5, FGFI2, UGDH, GUFI, GABRBI, HCNI, GABRAI, CDKI9, MDH2, YWHAG, NTRK2, GABBR2, FRRSIL, STXBPI, DNMI, SPTANI, KCNTI, SLC25A22, DENND5A, SLCIA2, NECAPI, GRIN2B, SCN8A, GABRB3, DMXL2, PIGB, AP3B2, TBCID24, GNAOI, AARSI, WWOX, SLCI3A5, CACNAIA, SCNIB, GRIN2D, ITPA, PLCBI, SLCI2A5, KCNBI, EEFIA2, SYNJI, PIGP, SIKI, ARX, CDKL5, ARHGEF9, ALGI3, PARS2, CACNAIE, SCN3A, GLS, TRAKI, RNFI3, CPLXI, GABRA2, CYFIP2, GABRG2, PHACTRI, CNPY3, ADAM22, RHOBTB2, ACTL6B, CUX2, PACS2, GABRA5, PIGQ, GOT2, NEUROD2, KCNQ2, SMCIA, PCDHI9, SCNIA (Dravet syndrome; DE + EE type 6), PNKP (605610) (microcephaly, seizures, and developmental delay; DE + EE type 10), PIGA (multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 2; DE + EE type 20), SLC35A2 (congenital disorder of glycosylation, type 2m (X-linked recessive inheritance, somatic mosaicism); DE + EE type 22), ALGI3 (congenital disorder of glycosylation, type I (X-linked inheritance); DE + EE type 36)
Тип наследования
Inheritance pattern
Аутосомно-рецессивный: SZT2, ST3GAL3, PARS2, DOCK7, ARV1, CAD, MDH1, UGP2, SLC25A12, GLS, TRAK1, DALRD3, UBA5, CPLX1, UGDH, GUF1, CNPY3, MDH2, ADAM22, ACTL6B, FRRS1L, SLC25A22, DENND5A, NECAP1, DMXL2, PIGB, AP3B2, PIGQ, TBC1D24, GOT2, AARS1, WWOX, SLC13A5, SCN1B, PNKP, ITPA, PLCB1, SLC12A5, SYNJ1, PIGP (n = 40). Аутосомно-доминантный: KCNA2, CACNA1E, KCNT2, HNRNPU, SCN3A, SCN2A, SCN1A, RNF13, FGF12, GABRA2, GABRB1, HCN1, CYFIP2, GABRA1, GABRG2, PHACTR1, CDK19, YWHAG, RHOBTB2, NTRK2, GABBR2, STXBP1, DNM1, SPTAN1, KCNT1, SLC1A2, GRIN2B, SCN8A, CUX2, PACS2, GABRB3, GABRA5, GNAO1, NEUROD2, CACNA1A, GRIN2D, KCNB1, KCNQ2, EEF1A2, SIK1 (n = 40).
Окончание табл. 1 End of the table 1
ЭР + ЭЭ, 88 типов РЭЭ по OMIM: РЭЭ 1-го типа (308350): ген ARX; РЭЭ 2-го типа (300672): ген CDKL; РЭЭ3 (609304): SLC25A22; РЭЭ4 (612164): STXBP1; РЭЭ5 (613477): SPTAN; РЭЭ6 (607208), или синдром Драве: SCN1A; РЭЭ7 (613720): KCNQ2; РЭЭ8 (300607): ARHGEF9, РЭЭ9 (300088): PCDH19, РЭЭ10 (613402): PNKP; РЭЭ11 (613721): SCN2A; РЭЭ12 (613722): PLCB1; РЭЭ13 (614558): SCN8A; РЭЭ14 (614959): KCNT1; РЭЭ15 (615006): ST3GAL3; РЭЭ16 (615338): TBC1D24; РЭЭ17 (615473): GNAO1; РЭЭ18 (615476): SZT2; РЭЭ19 (615744): GABRA1; РЭЭ20 (300868): PIGA; РЭЭ21 (615833): NECAP1; РЭЭ22 (300896): SLC35A2; РЭЭ23 (615859): DOCK7; РЭЭ24 (615871): HCN1; РЭЭ25 (615905): SLC13A5; РЭЭ26 (616056): KCNB1; РЭЭ27 (616139): GRIN2B; РЭЭ28 (616211): WWOX; РЭЭ29 (616339): AARS; РЭЭ30 (616341): SIK1; РЭЭ31 (616346): DNM1; РЭЭ32 (616366): KCNA2; РЭЭ33 (616409): EEF1A2; РЭЭ34 (616645): SLC12A5; РЭЭ35 (616647): ITPA; РЭЭ36 (300884): ALG13; РЭЭ37 (616981): FRRS1L; РЭЭ38 (617020): ARV1; РЭЭ39 (612949): SLC25A12; РЭЭ40 (617065): GUF1; РЭЭ41 (617105): SLC1A2; РЭЭ42 (617106): CACNA1A; РЭЭ43 (617113): GABRB3; РЭЭ44 (617132): UBA5; РЭЭ45 (617153): GABRB1 (137190); РЭЭ46 (617162): GRIN2D; РЭЭ47 (617166): FGF12; РЭЭ48 (617276): AP3B2; РЭЭ49 (617281): DENND5A; РЭЭ50 (616457): CAD; РЭЭ51 (617339): MDH2; РЭЭ52 (617350): SCN1B; РЭЭ53 (617389): SYNJ1; РЭЭ54 (617391): HNRNPU; РЭЭ55 (617599): PIGP; РЭЭ56 (617665): YWHAG; РЭЭ57 (617771): KCNT2; РЭЭ58 (617830): NTRK2; РЭЭ59 (617904): GABBR2; РЭЭ60 (617929): CNPY3; РЭЭ61 (617933): ADAM22; РЭЭ62 (617938): SCN3A; РЭЭ63 (617976): CPLX1; РЭЭ64 (618004): RHOBTB2; РЭЭ65 (618008): CYFIP2; РЭЭ66 (618067): PACS2; РЭЭ67 (618141): CUX2; РЭЭ68 (618201): TRAK1; РЭЭ69 (618285): CACNA1E; РЭЭ70 (618298): PHACTR1; РЭЭ71 (618328): GLS; РЭЭ72 (618374): NEUROD2; РЭЭ73 (618379): RNF13; РЭЭ74 (618396): GABRG2; РЭЭ75 (618437): PARS2; РЭЭ76 (618468): ACTL6B; РЭЭ77 (618548): PIGQ; РЭЭ78 (618557): GABRA2; РЭЭ79 (618559): GABRA5; РЭЭ80 (618580): PIGB; РЭЭ81 (618663): DMXL2; РЭЭ82 (618721): GOT2; РЭЭ83 (618744): UGP2; РЭЭ84 (618792): UGDH; РЭЭ85 (301044): SMC1A; РЭЭ86 (618910): DALRD3; РЭЭ87 (618916): CDK19; РЭЭ88 (618959): MDH1.
Также в каталоге OMIM указывается о существовании заболеваний с близкой клинической картиной, которые, однако, не обозначены как вид РЭЭ. К ним относятся синдром дефицита GLUT1 (606777), глициновая энтеропатия (605899), синдром Aicardi—Goutieres (225750), заболевание, вызванное мутацией в гене MECP2 у мальчиков (300673), и др. DE + EE, 88 types of EIEE according to OMIM: type 1 EIEE (308350): ARXgene; type 2 EIEE (300672): CDKL gene; EIEE3 (609304): SLC25A22; EIEE4 (612164): STXBP1; EIEE5 (613477): SPTAN; EIEE6 (607208), or Dravet syndrome: SCN1A; EIEE7 (613720): KCNQ2; EIEE8 (300607): ARHGEF9; EIEE9 (300088): PCDH19; EIEE10 (613402): PNKP; EIEE11 (613721): SCN2A; EIEE12 (613722): PLCB1; EIEE13 (614558): SCN8A; EIEE14 (614959): KCNT1; EIEE15 (615006): ST3GAL3; EIEE16 (615338): TBC1D24; EIEE17 (615473): GNAO1; EIEE18 (615476): SZT2; EIEE19 (615744): GABRA1; EIEE20 (300868): PIGA; EIEE21 (615833): NECAP1; EIEE22 (300896): SLC35A2; EIEE23 (615859): DOCK7; EIEE24 (615871): HCN1; EIEE25 (615905): SLC13A5; EIEE26 (616056): KCNB1; EIEE27 (616139): GRIN2B; EIEE28 (616211): WWOX; EIEE29 (616339): AARS; EIEE30 (616341): SIK1; EIEE31 (616346): DNM1; EIEE32 (616366): KCNA2; EIEE33 (616409): EEF1A2; EIEE34 (616645): SLC12A5; EIEE35 (616647): ITPA; EIEE36 (300884): ALG13; EIEE37 (616981): FRRS1L; EIEE38 (617020): ARV1; EIEE39 (612949): SLC25A12; EIEE40 (617065): GUF1; EIEE41 (617105): SLC1A2; EIEE42 (617106): CACNA1A; EIEE43 (617113): GABRB3; EIEE44 (617132): UBA5; EIEE45 (617153): GABRB1 (137190); EIEE46 (617162): GRIN2D; EIEE47 (617166): FGF12; EIEE48 (617276): AP3B2; EIEE49 (617281): DENND5A; EIEE50 (616457): CAD; EIEE51 (617339): MDH2; EIEE52 (617350): SCN1B; EIEE53 (617389): SYNJ1; EIEE54 (617391): HNRNPU; EIEE55 (617599): PIGP; EIEE56 (617665): YWHAG; EIEE57 (617771): KCNT2; EIEE58 (617830): NTRK2; EIEE59 (617904): GABBR2; EIEE60 (617929): CNPY3; EIEE61 (617933): ADAM22; EIEE62 (617938): SCN3A; EIEE63 (617976): CPLX1; EIEE64 (618004): RHOBTB2; EIEE65 (618008): CYFIP2; EIEE66 (618067): PACS2; EIEE67 (618141): CUX2; EIEE68 (618201): TRAK1; EIEE69 (618285): CACNA1E; EIEE70 (618298): PHACTR1; EIEE71 (618328): GLS; EIEE72 (618374): NEUROD2; EIEE73 (618379): RNF13; EIEE74 (618396): GABRG2; EIEE75 (618437): PARS2; EIEE76 (618468): ACTL6B; EIEE77 (618548): PIGQ; EIEE78 (618557): GABRA2; EIEE79 (618559): GABRA5; EIEE80 (618580): PIGB; EIEE81 (618663): DMXL2; EIEE82 (618721): GOT2; EIEE83 (618744): UGP2; EIEE84 (618792): UGDH; EIEE85 (301044): SMC1A; EIEE86 (618910): DALRD3; EIEE87 (618916): CDK19; EIEE88 (618959): MDH1.
The OMIM database also contains some diseases with similar clinical manifestations that are not referred to as EIEE. They include GLUT1 deficiency syndrome 1 (606777), glycine encephalopathy (605899), Aicardi—Goutieres syndrome (225750), disease caused by the MECP2 gene mutation in boys (300673), etc. Примечание. ЭР + ЭЭ — эпилептическая энцефалопатия и энцефалопатия развития; РЭЭ—ранняя эпилептическая энцефалопатия. Note. DE + EE — epileptic encephalopathy and developmental encephalopathy; EIEE — early infantile epileptic encephalopathy.
I— <
Q.
СМ
с
CM
Таблица 2. Ранние эпилептические энцефалопатии: 89 нозологий по каталогу OMIM[39] Table 2. Early infantile epileptic encephalopathies: 89phenotypes registered in the OMIM database [39]
Локализация на хромосоме Тип наследования Код заболевания MIM MIM code Ген Gene
1p34.2 ЭР + ЭЭ 18-го типа DE + EE type 18 AR 615476 SZT2
1p34.1 ЭР + ЭЭ 15-го типа DE + EE type 15 AR 615006 ST3GAL3
1p32.3 ЭР + ЭЭ 75-го типа DE + EE type 75 AR 618437 PARS2
1p31.3 ЭР + ЭЭ 23-го типа DE + EE type 23 AR 615859 DOCK7
1p13.3 ЭР + ЭЭ 32-го типа DE + EE type 32 AD 616366 KCNA2
1q25.3 ЭР + ЭЭ 69-го типа DE + EE type 69 AD 618285 CACNA1E
1q31.3 ЭР + ЭЭ 57-го типа DE + EE type 57 AD 617771 KCNT2
1q42.2 ЭР + ЭЭ 38-го типа DE + EE type 38 AR 617020 ARV1
1q44 ЭР + ЭЭ 54-го типа DE + EE type 54 AD 617391 HNRNPU
2p23.3 ЭР + ЭЭ 50-го типа DE + EE type 50 AR 616457 CAD
2p15 ЭР + ЭЭ 88-го типа DE + EE type 88 AR 618959 MDH1
2p15 ЭР + ЭЭ 83-го типа DE + EE type 83 AR 618744 UGP2
2q24.3 ЭР + ЭЭ 62-го типа DE + EE type 83 AD 617938 SCN3A
2q24.3 ЭР + ЭЭ 11-го типа DE + EE type 11 AD 613721 SCN2A
2q24.3 Синдром Драве (ЭР + ЭЭ 6-го типа) Dravet syndrome (DE + EE type 6) AD 607208 SCN1A
2q31.1 ЭР + ЭЭ 39-го типа DE + EE type 39 AR 612949 SLC25A12
2q32.2 ЭР + ЭЭ 71-го типа DE + EE type 71 AR 618328 GLS
3p22.1 ЭР + ЭЭ 68-го типа DE + EE type 68 AR 618201 TRAK1
3p21.31 ЭР + ЭЭ 86-го типа DE + EE type 86 AR 618910 DALRD3
3q22.1 ЭР + ЭЭ 44-го типа DE + EE type 44 AR 617132 UBA5
3q25.1 ЭР + ЭЭ 73-го типа DE + EE type 73 AD 618379 RNF13
3q28-q29 ЭР + ЭЭ 47-го типа DE + EE type 47 AD 617166 FGF12
4p16.3 ЭР + ЭЭ 63-го типа DE + EE type 63 AR 617976 CPLX1
4p14 ЭР + ЭЭ 84-го типа DE + EE type 84 AR 618792 UGDH
NEUROLOGY
Продолжение табл. 2 Continuation of the table 2
Локализация на хромосоме Фенотип Тип наследования Код заболевания MIM Ген
Location Phenotype MIM code Gene
4p12 ЭР + ЭЭ 40-го типа DE + EE type 40 AR 617065 GUF1
4p12 ЭР + ЭЭ 78-го типа DE + EE type 78 AD 618557 GABRA2
4p12 ЭР + ЭЭ 45-го типа DE + EE type 45 AD 617153 GABRB1
5p12 ЭР + ЭЭ 24-го типа DE + EE type 24 AD 615871 HCN1
5q33.3 ЭР + ЭЭ 65-го типа DE + EE type 65 AD 618008 CYFIP2
5q34 ЭР + ЭЭ 19-го типа DE + EE type 19 AD 615744 GABRA1
5q34 ЭР + ЭЭ 74-го типа DE + EE type 74 AD 618396 GABRG2
6p24.1 ЭР + ЭЭ 70-го типа DE + EE type 70 AD 618298 PHACTR1
6p21.1 ЭР + ЭЭ 60-го типа DE + EE type 60 AR 617929 CNPY3
6q21 ЭР + ЭЭ 87-го типа DE + EE type 87 AD 618916 CDK19
7q11.23 ЭР + ЭЭ 51-го типа DE + EE type 51 AR 617339 MDH2
7q11.23 ЭР + ЭЭ 56-го типа DE + EE type 56 AD 617665 YWHAG
7q21.12 ЭР + ЭЭ 61-го типа DE + EE type 61 AR 617933 ADAM22
7q22.1 ЭР + ЭЭ 76-го типа DE + EE type 76 AR 618468 ACTL6B
8p21.3 ЭР + ЭЭ 64-го типа DE + EE type 64 AD 618004 RHOBTB2
9q21.33 ЭР + ЭЭ 58-го типа DE + EE type 58 AD 617830 NTRK2
9q22.33 ЭР + ЭЭ 59-го типа DE + EE type 59 AD 617904 GABBR2
9q31.3 ЭР + ЭЭ 37-го типа DE + EE type 37 AR 616981 FRRS1L
9q34.11 ЭР + ЭЭ 4-го типа DE + EE type 4 AD 612164 STXBP1
9q34.11 ЭР + ЭЭ 31-го типа DE + EE type 31 AD 616346 DNM1
9q34.11 ЭР + ЭЭ 5-го типа DE + EE type 5 AD 613477 SPTAN1
9q34.3 ЭР + ЭЭ 14-го типа DE + EE type 14 AD 614959 KCNT1
11p15.5 ЭР + ЭЭ 3-го типа DE + EE type 3 AR 609304 SLC25A22
11p15.4 ЭР + ЭЭ 49-го типа DE + EE type 49 AR 617281 DENND5A
СМ
с
СМ
Продолжение табл. 2 Continuation of the table 2
.о
I— <
Q.
Локализация на хромосоме Фенотип Phenotype Тип наследования Inheritance Код заболевания MIM MIM code Ген Gene
on the chromosome pattern
11p13 ЭР + ЭЭ 41-го типа DE + EE type 41 AD 617105 SLC1A2
12p13.31 ЭР + ЭЭ 21-го типа DE + EE type 21 AR 615833 NECAP1
12p13.1 ЭР + ЭЭ 27-го типа DE + EE type 27 AD 616139 GRIN2B
12q13.13 ЭР + ЭЭ 13-го типа DE + EE type 13 AD 614558 SCN8A
12q24.11-q24.12 ЭР + ЭЭ 67-го типа DE + EE type 67 AD 618141 CUX2
14q32.33 ЭР + ЭЭ 66-го типа DE + EE type 66 AD 618067 PACS2
15q12 ЭР + ЭЭ 43-го типа DE + EE type 43 AD 617113 GABRB3
15q12 ЭР + ЭЭ 79-го типа DE + EE type 79 AD 618559 GABRA5
15q21.2 ЭР + ЭЭ 81-го типа DE + EE type 81 AR 618663 DMXL2
15q21.3 ЭР + ЭЭ 80-го типа DE + EE type 80 AR 618580 PIGB
15q25.2 ЭР + ЭЭ 48-го типа DE + EE type 48 AR 617276 AP3B2
16p13.3 ЭР + ЭЭ 77-го типа DE + EE type 77 AR 618548 PIGQ
16p13.3 ЭР + ЭЭ 16-го типа DE + EE type 16 AR 615338 TBC1D24
16q13 ЭР + ЭЭ 17-го типа DE + EE type 17 AD 615473 GNAO1
16q21 ЭР + ЭЭ 82-го типа DE + EE type 82 AR 618721 GOT2
16q22.1 ЭР + ЭЭ 29-го типа DE + EE type 29 AR 616339 AARS1
16q23.1-q23.2 ЭР + ЭЭ 28-го типа DE + EE type 28 AR 616211 WWOX
17p13.1 ЭР + ЭЭ 25-го типа и несовершенный амелогенез (amelogenesis imperfecta) DE + EE type 25 with amelogenesis imperfecta AR 615905 SLC13A5
17q12 ЭР + ЭЭ 72-го типа DE + EE type 72 AD 618374 NEUROD2
19p13.13 ЭР + ЭЭ 42-го типа DE + EE type 42 AD 617106 CACNA1A
19q13.11 ЭР + ЭЭ 52-го типа DE + EE type 52 AR 617350 SCN1B
19q13.33 ЭР + ЭЭ 46-го типа DE + EE type 46 AD 617162 GRIN2D
19q13.33 Синдром микроцефалии, судорог и задержки развития (ЭР + ЭЭ 10-го типа) Microcephaly, seizures, and developmental delay (DE + EE type 10) AR 613402 PNKP
РУС ЖУ Р
Окончание табл. 2 End of the table 2
Локализация на хромосоме Фенотип Phenotype Тип наследования Inheritance Код заболевания MIM MIM code Ген Gene
on the chromosome pattern
20p13 ЭР + ЭЭ 35-го типа DE + EE type 35 AR 616647 ITPA
20p12.3 ЭР + ЭЭ 12-го типа DE + EE type 12 AR 613722 PLCB1
20q13.12 ЭР + ЭЭ 34-го типа DE + EE type 34 AR 616645 SLC12A5
20q13.13 ЭР + ЭЭ 26-го типа DE + EE type 26 AD 616056 KCNB1
20q13.33 ЭР + ЭЭ 7-го типа DE + EE type 7 AD 613720 KCNQ2
20q13.33 ЭР + ЭЭ 33-го типа DE + EE type 33 AD 616409 EEF1A2
21q22.11 ЭР + ЭЭ 53-го типа DE + EE type 53 AR 617389 SYNJ1
21q22.13 ЭР + ЭЭ 55-го типа DE + EE type 55 AR 617599 PIGP
21q22.3 ЭР + ЭЭ 30-го типа DE + EE type 30 AD 616341 SIK1
Xp22.2 Синдром множественных врожденных аномалий, гипотонии и судорог 2-го типа (ЭР + ЭЭ 20-го типа) Multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 2 (DE + EE type 20) XLR 300868 PIGA
Xp22.13 ЭР + ЭЭ 2-го типа DE + EE type 2 XLD 300672 CDKL5
Xp21.3 ЭР + ЭЭ 1-го типа DE + EE type 1 XLR 308350 ARX
Xp11.23 Врожденное нарушение гликозилирования 2m типа (ЭР + ЭЭ 22-го типа) Congenital disorder of glycosylation, type IIm (DE + EE type 22) SMo, XLD 300896 SLC35A2
Xp11.22 ЭР + ЭЭ 85-го типа с дефектами по средней линии или без них DE + EE type 85 with or without midline brain defects - 301044 SMC1A
Xq11.1 ЭР + ЭЭ 8-го типа DE + EE type 8 XLR 300607 ARHGEF9
Xq22.1 ЭР + ЭЭ 9-го типа DE + EE type 9 XL 300088 PCDH19
Xq23 Врожденное нарушение гликозилирования 1-го типа Congenital disorder of glycosylation, type I XL 300884 ALG13
Xq23 ЭР + ЭЭ 36-го типа DE + EE type 36 XL 300884 ALG13
Примечание. Заболевания перечислены в последовательности, зависящей от порядковых номеров хромосом. AD — аутосомно-доминантный тип наследования; AR — аутосомно-рецессивный тип наследования; XLR — Х-сцепленный рецессивный тип наследования; SMo — соматический мозаицизм; XLD — Х-сцепленный доминантный тип наследования; ЭР + ЭЭ — эпилептическая энцефалопатия и энцефалопатия развития; РЭЭ — ранняя эпилептическая энцефалопатия.
Note. Diseases are listed in the order that follows the sequence of chromosome numbers. AD — autosomal dominant inheritance pattern; AR — autosomal recessive inheritance pattern; XLR — X-linked recessive inheritance pattern; SMo — somatic mosaicism; XLD — X-linked dominant inheritance pattern; DE + EE — epileptic encephalopathy and developmental encephalopathy; EIEE — early infantile epileptic encephalopathy.
.a
I— <
O-
NEUROLOGY
Ранее считалось, что в основе РЭЭ может лежать как ЭЭ изолированно, так и ЭЭ в сочетании с ЭР. Однако в настоящее время исследователи пришли к выводу, что в основе всех описанных к настоящему времени форм РЭЭ, обусловленных генетическими причинами, лежит прежде всего ЭР (и является определяющей), на которую наслаиваются на каком-то этапе или на протяжении всего заболевания проявления ЭЭ.
Эпилептические энцефалопатии — тяжелые заболевания мозга с дебютом в детском возрасте, которые проявляются: 1) выраженной эпилептиформной активностью на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) высокого индекса; 2) эпилептическими приступами, полиморфными и резистентными к терапии; 3) когнитивными, поведенческими и неврологическими нарушениями, которые могут быть очень выраженными, иметь тяжелое течение; 4) в некоторых случаях — неблагоприятным исходом в раннем возрасте. Концепция ЭЭ состоит в том, что тяжелые эпилептические приступы и выраженная эпилептиформная активность разрушительно воздействуют на функцию незрелого мозга и становятся причиной прогрессирующих когнитивных нарушений или регресса развития. При этом оказывающая такое разрушительное воздействие эпилептическая активность является специфической возрастзависимой реакцией мозга на избыточную возбудимость клеток неокортекса в ответ на различные патологические состояния, которые могут быть фокальными или диффузными, структурными или генетическими [1, 2, 4—10]. Такая возрастзависимая эпилептогенная реакция является особенностью незрелого мозга и варьирует в зависимости от того, на какой стадии развития мозга она возникает. Так, в неонатальном периоде на ЭЭГ выявляется паттерн «вспышка—подавление», в младенческом возрасте — гипсаритмия, в детском возрасте — медленные комплексы острая—медленная волна. По мере взросления может наблюдаться эволюция данных паттернов, их переход в последующие пат-х терны, характерные для следующей стадии созревания _а (например, «электрический эпилептический статус |- медленного сна»). Проявления ЭЭ (эпилептические ** приступы и эпилептиформная активность) имеют тен-0 денцию к уменьшению или даже исчезновению в подростковом возрасте, при этом в большинстве случаев ш тяжелые когнитивные и неврологические нарушения стойко сохраняются [29]. При ЭЭ «эпилептическая х активность сама по себе может способствовать возникновению тяжелых когнитивных и поведенческих на-^ рушений кроме и сверх тех нарушений, которые являются ожидаемыми при самом заболевании (например, при кортикальных мальформациях), и которые с тече-,_ нием времени могут ухудшаться» [18]. ^ Таким образом, ЭЭ представляют собой состояния,
о. при которых ухудшение существующих неврологичес-о ких и когнитивных нарушений частично или пол-
ностью обусловлено эпилептиформной активностью (частые и тяжелые эпилептические приступы и/или эпилептическая активность высокого индекса) [37]. Так как ухудшение существующих неврологических и когнитивных нарушений у детей при ЭЭ связано с эпилептической активностью, как проявляющейся приступами, так и субклинической, на течение ЭЭ до некоторой степени можно повлиять с помощью правильно подобранной антиэпилептической терапии.
По этиологии «истинные» (идиопатические) формы ЭЭ в целом (если не рассматривать только категорию РЭЭ) встречаются крайне редко (например, возможно транзиторное ухудшение когнитивных функций у больных роландической эпилепсией; синдром псевдо-Леннокса, так называемый идиопатический электрический эпилептический статус сна). Среди ЭЭ преобладают заболевания, обусловленные генетическими факторами (генетические формы, вызванные хромосомными и генетическими нарушениями, например хромосомными микроделециями и транслокациями): синдромы Ретта, Ангельмана, Драве, Дауна; кольцевой 20-й хромосомы; PCDH19, CDKL5, ARX; болезни Лафо-ра, нейрональные цероидные липофусцинозы, GLUT1 и др., а также структурные формы, вызванные поражением мозга, включая пороки развития мозга и особенно коры мозга (фокальные кортикальные дисплазии, гемимегалэнцефалия, полимикрогирия, факоматозы и др.).
Ключевой фактор диагностики ЭЭ — выявление, по данным анамнеза и клиники, регресса когнитивных функций у детей по отношению к «исходной точке» («кроме и сверх того, что существовало изначально»). При этом на ЭЭГ регистрируется постоянная продолженная, как правило диффузная, с феноменом вторичной билатеральной синхронизации, эпилепти-формная активность высокого индекса с нарастанием во сне. Во многих случаях этих 2 факторов достаточно для установления синдромологического диагноза. В том случае, если этиология остается неизвестной и диагноз эпилептического синдрома неясен, необходимо обследование, направленное на поиск структурных и генетических причин заболевания: высокоразрешающая магнитно-резонансная томография (МРТ) по программе эпилептического («анатомического») сканирования и высокоразрешающие генетические исследования последнего поколения — NGS (next-generation sequencing).
Термин «энцефалопатия развития» (developmental encephalopathy) введен на международном эпилептологическом конгрессе в Барселоне в 2017 г. для описания группы энцефалопатий с дебютом в раннем возрасте, характеризующихся сочетанием когнитивных нарушений и расстройства аутистического спектра (включая нарушения социального взаимодействия, развития речи и стереотипии). При ЭР когнитивные и поведенческие нарушения вызваны самим заболеванием (например, генетическим синдромом), и их
NEUROLOGY
течение не зависит от лечения АЭП [42]. В основе ЭР могут лежать различные генетические и хромосомные аномалии. В работе I.E. Scheffer и соавт. (2017) в качестве основных причин ЭР перечисляются мутации в генах: ARX, FOXG1, MEF2C, MEDP2, PURA, TCF4, ZEB2, CDKL5, CNTNAP2, NPXN1, UBE3A, SCN2A [42].
В большинстве случаев ЭР не сопровождаются выраженными аномалиями структуры мозга, но нередко встречается микроцефалия и такие неспецифические изменения, как агенезия мозолистого тела и гипоплазия червя мозжечка [44]. Однако мутации в некоторых генах, лежащих в основе ЭР, могут вызывать спектр состояний, некоторые из них сопровождаются аномалиями развития мозга.
Выраженные интеллектуальные и поведенческие нарушения в рамках ЭР обусловлены генетическими мутациями и не зависят от наличия или отсутствия у пациентов эпилептических приступов и эпилепти-формной активности на ЭЭГ.
K.F. Swaiman и соавт. (2017) приводят в пример случаи дупликации 14q12 с вовлечением гена FOXG1: начало заболевания с инфантильных спазмов и гипс-аритмии на ЭЭГ, хороший ответ на гормональную терапию с прекращением приступов и исчезновением гипсаритмии, отсутствие проявлений эпилепсии в дальнейшем на фоне формирования тяжелых когнитивных нарушений и выраженных проявлений расстройства аутистического спектра. Таким образом, динамика развития эпилепсии при хромосомной аномалии с вовлечением гена FOXG1 не является определяющим фактором естественного течения заболевания, которое началось с ЭЭ с гипсаритмией и в дальнейшем протекало в форме ЭР [44].
При наличии у пациента эпилепсии и/или выраженной эпилептиформной активности на ЭЭГ имеет место сочетание ЭР с ЭЭ. В этих случаях факторы, связанные с эпилепсией и эпилептиформной активностью на ЭЭГ, наряду с генетическими факторами, вносят вклад в развитие когнитивных нарушений (значительно усугубляя их), однако, очевидно, не являются определяющими.
В случае успешного лечения эпилепсии — купирования приступов и блокирования эпилептиформной активности — проявления ЭЭ прекращаются, но когнитивные нарушения персистируют как результат продолжающейся ЭР, которая уже не обусловлена влиянием факторов, связанных с эпилепсией [44]. Таким образом, ЭЭ у данной категории пациентов представляют собой подгруппу ЭР [44], которые могут иметь генетическую природу.
Резюмируя вышесказанное, можно сделать следующие выводы: 1. При ЭР нарушения когнитивных функций связаны с причиной заболевания. У этих пациентов эпилепсии нет, или она существенно не влияет на те-
чение болезни. Соответственно, и АЭП не влияют на течение заболевания.
2. При ЭЭ когнитивные нарушения связаны прежде всего с выраженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ, а также с частыми и тяжелыми эпилептическими приступами, и правильно подобранные АЭП в случае их эффективности могут влиять на течение заболевания (как эпилепсии, так и когнитивных нарушений). Сочетание ЭР + ЭЭ — это проявления ЭЭ у пациента с ЭР (лежащей в основе). ЭЭ вызывает дополнительные нарушения, хотя они и не являются определяющими. В этих случаях АЭП могут оказать частичное влияние на течение заболевания и несколько уменьшить когнитивный дефицит. В данном случае мнение некоторых врачей о том, что с исчезновением приступов и при блокировании эпилептиформной активности на ЭЭГ дети начнут развиваться нормально, в корне неверно!
Ранняя эпилептическая энцефалопатия, вызванная мутацией в гене CDKL5
История описания. В 1985 г. Folker Hanefeld впервые описал синдром Ретта с ранним дебютом у 2 сестер. Заболевание началось с инфантильных спазмов и задержки развития. Ген CDKL5 был впервые картирован в области хромосомы Xp22 M. Montini и соавт. в 1998 г. В 2003 г. Kalscheuer предположил вовлеченность мутации в этом гене в патогенез Х-сцепленных инфантильных спазмов (X-linked infantile spasms, ISSX) на основе анализа 2 случаев инфантильных спазмов, гипсаритмии на ЭЭГ и выраженных интеллектуальных нарушений у больных женского пола. Дальнейшие исследования подтвердили существование специфических отличий данной атипичной формы от ранее известного синдрома Ретта [13, 15, 24]. В настоящее время заболевание, вызванное мутацией в гене CDKL5, рассматривается как отдельная нозологическая единица. В литературе также употребляется термин «ханефельдовский вариант синдрома Ретта» или «атипичный синдром Ретта», что вводит врачей в заблуждение, так как мутация в гене CDKL5 является самостоятельным заболеванием, отличным от синдрома Ретта во всех его проявлениях. С 2013 г. «расстройство CDKL5» было признано отдельным заболеванием, не связанным с синдромом Ретта [24]. Ранее заболевание рассматривалось как атипичный вариант синдрома Ретта.
Молекулярно-генетические основы. Ген CDKL5 (ци-клинзависимая киназа 5-го типа (cyclin-dependent kinase 5, CDK5) — белок, входящий в семейство циклин-зависимых киназ) локализован на коротком плече X-хромосомы (Xp22.13) и состоит из 23 экзонов. Ген отвечает за синтез белкового продукта — фермента се-рин-треонин киназы (serine-threonine kinase, ранее обозначаемая STK9). Сложный симптомокомплекс, который в настоящее время носит название «расстройство,
I— <
Q.
NEUROLOGY
СМ
с
CM
I— <
связанное с дефицитом CDKL5», развивается при нарушении функции (при дефиците или полном отсутствии) в организме человека белка, кодируемого геном CDKL5, — серин-треонин киназы. Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования, таким образом, для проявления заболевания достаточно 1 му-тантного аллеля.
Ген CDKL5 широко экспрессируется в тканях организма человека, наибольшее содержание отмечено в головном мозге (кора больших полушарий, гиппо-камп, мозжечок, таламус и ствол), яичках и вилочковой железе. Уровень активности CDKL5 отличается в зависимости от стадии развития: низкий — в пренатальном периоде, максимальный — в перинатальном и раннем постнатальном периоде (быстрое развитие центральной нервной системы) (особенно в коре и гиппокампе).
Изменение уровня белка, который вырабатывается геном CDKL5, играет важную роль в процессах формирования и созревания нейронов. Роль данного белка на молекулярном уровне точно не известна, однако известно, что он участвует в процессах нейрональной пролиферации, миграции, формирования и роста нейронов, а также в формировании и функционировании синапсов в процессе созревания мозга.
Исследования показывают вовлеченность данного белка в процесс фосфорилирования продукта гена MeCP2, мутации которого вызывают синдром Ретта. Это позволяет предположить существование общих метаболических путей для 2 белков и частично объясняет клиническое сходство состояний, вызванных дефицитом этих белков.
В структуре CDKL5 выделяют различные компоненты: АТФ-связывающий регион; каталитический домен; длинный С-терминальный домен, отвечающий за регуляцию каталитической активности белка и внутриклеточное распределение киназы в процессе активного ядерного транспорта. Исследования выявили у пациентов с мутациями в каталитическом домене и мутациями со сдвигом рамки считывания (frameshift mutation)* с локализацией в конце С-терминальной области наиболее выраженные двигательные нарушения, резистентное течение эпилепсии и наличие микроцефалии [40].
В настоящее время описано более 265 вариантов в гене CDKL5. Из них около 50 % — точковые (точечные) мутации. Миссенс-мутации составили 38 %. Только 27 % мутаций были расценены как патогенные. Многие мутации связаны с каталитическим доменом.
Показано, что мутации сдвига рамки считывания (в связи с точечной инсерцией или делецией) — наиболее патогенные мутации в гене CDKL5. Такие варианты были выявлены примерно у 13 % пациентов.
Кроме точечных мутаций описаны хромосомные делеции с включением гена CDKL5 (с вовлечением нескольких или всех его экзонов) или даже значительной части короткого плеча X-хромосомы с включением целого ряда генов. Клиническая картина в данных случаях не имела значимых отличий от случаев, вызванных точковыми мутациями [13, 31]. Большинство случаев расстройства CDKL5 являются результатом мутаций de novo. Однако в литературе встречаются описания семейных случаев мутации в гене CDKL5. В одном из описанных наблюдений объяснением служил мозаицизм в герминативных клетках. В этих ситуациях потомство может унаследовать мутантный ген.
Важное значение имеет описание фенотипической разнородности среди сибсов с одной и той же мутацией. Это позволяет предполагать роль эпигенетических факторов и факторов внешней среды, а также связь с инактивацией X-хромосомы в формировании финального фенотипа. Мозаицизм встречается в 8,8 % случаев расстройства CDKL5 [43].
Эпидемиология и тендерные различия. Ген CDKL5 локализован на X-хромосоме. Тип наследования заболевания, вызванного мутацией в гене CDKL5, — Х-сцеп-ленный доминантный. Распространенность заболевания, вызванного мутациями CDKL5, составляет примерно 1:40 000—60 000 родившихся живыми. Этот показатель примерно в 3 раза меньше, чем частота встречаемости синдрома Драве (1:20 000—50 000) и синдрома Ретта (1:10 000 девочек) [38].
Распространенность расстройства CDKL5 в 4 раза выше у женщин. Это позволяет предполагать, что мутация у плодов мужского пола в большинстве случаев летальная. В тех случаях, когда мутация в гене CDKL5 выявляется у пациентов мужского пола, течение расстройства CDKL5 тяжелее, чем у женщин.
Мутация CDKL5 диагностируется у 8—16 % девочек с ранним дебютом эпилепсии [13—15]. Среди пациентов с РЭЭ мутация в данном гене установлена у 28 % девочек и только у 5,4 % мальчиков [35]. Таким образом, мутация в гене CDKL5 выявляется у девочек с РЭЭ практически в 1/3 случаев. Эти данные указывают на то, что РЭЭ 2-го типа является достаточно частым типом РЭЭ у девочек.
Клиническая картина расстройства, связанного с дефицитом CDKL5 (CDD). Ключевые компоненты клинической картины РЭЭ 2-го типа включают:
— эпилептические приступы с дебютом в первые 3 мес жизни, резистентные к АЭП;
— проявления ЭЭ, связанной с эпилептическими приступами и эпилептиформной активностью на ЭЭГ;
*Мутация сдвига рамки считывания — тип мутации в последовательности ДНК, для которого характерна вставка или деле-о ция нуклеотидов в количестве, не кратном 3. В результате происходит сдвиг рамки считывания при транскрипции мРНК.
NEUROLOGY
— отставание в психомоторном развитии с первых
месяцев жизни.
Также к наиболее важным симптомам относятся генерализованная гипотония и корковые зрительные нарушения.
Менее характерные симптомы, которые также учитываются при установлении диагноза:
— вегетативные нарушения;
— мануальные стереотипии;
— нарушение глазного контакта;
— дыхательные нарушения;
— желудочно-кишечные расстройства.
Для заболевания характерна значительная фено-типическая вариабельность, которая может быть связана отчасти с типом и локализацией мутации, с влиянием эпигенетических факторов и факторов внешней среды. Однако фенотипическая вариабельность встречается даже у сибсов с одной мутацией, что подчеркивает потенциальную важность эпигенетических взаимодействий и факторов внешней среды.
Вариабельность клинической картины обусловливает значительный спектр тяжести энцефалопатии — она варьирует от легкой до тяжелой, однако легкие формы встречаются реже. При легких формах энцефалопатии сохраняется возможность самостоятельной ходьбы; речь — в виде простых предложений; достигается медикаментозная ремиссия эпилепсии. При тяжелых формах энцефалопатии наблюдаются резистентная эпилепсия, микроцефалия, глубокая умственная отсталость, глобальная задержка развития, генерализованная гипотония, корковое нарушение зрения, нередко апраксия ходьбы. Несмотря на интенсивные исследования в этой области, четкая корреляция между типом и локализацией мутации и тяжестью симптомов отсутствует [27].
Спектр возможных клинических симптомов заболевания по базе ОМ1М приводится в табл. 3.
Особенности течения эпилепсии при мутации в гене СБКЬ5. Эпилептические приступы обычно бывают первым симптомом заболевания.
Таблица 3. Клиническая картина расстройства, связанного с дефицитом CDKL5, по каталогу OMIM Table 3. Clinical manifestations of CDKL5 deficiency disorder according to the OMIM database
за
ТИп наследования, дебют заболевания,особенности
ют сти
Inheritance pattern, disease onset, and characteristics
Тип наследования — X-сцеп-ленный доминантный. Вызван мутацией в гене cyclin-dependant kinase-like 5 (CDKL5, Xp22.13). OMIM: 300672. Дебют в младенческом возрасте. Резистентные эпилептические приступы. Чаще у девочек. Более тяжелое течение у мальчиков. Лицевой дисморфизм выражен слабо.
Напоминает синдром Ретта Inheritance pattern: X-linked dominant. Caused by a mutation in the gene encoding cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5, Xp22.13). OMIM code: 300672. Onset in infancy. Drug-resistant epileptic seizures.
More common in girls. More severe disease in boys.
Mild facial dimorphism. Similar to Rett syndrome
Неврологические
Эпилептические приступы, дебют в младенческом возрасте. Инфантильные спазмы. Гипсарит-мия. Мультифокальные приступы, генерализованные приступы, тонико-клонические приступы, миоклонические приступы. Epileptic seizures with onset in infancy. Infantile spasms. Hypsarrhythmia. Multifocal seizures, generalized seizures, tonic-clonic seizures, myoclonic seizures. Задержка психомоторного развития. Возможен регресс развития. Умственная отсталость, глубокая. Отсутствие речевого развития. Слабый глазной контакт. Моторная диспраксия. Гипотония. Миоклонус. Невозможность самостоятельной ходьбы. Нарушения на электроэнцефалограмме. Расстройства сна. Вегетативные нарушения.
Delayed psychomotor development. Possible developmental regression. Severe mental retardation. No speech development. Poor eye contact. Motor dyspraxia. Hypotonia. Myoclonus. Inability to walk independently. Pathological changes on the electroencephalogram. Sleep disorders. Vegetative disorders.
Поведенческие и психические проявления. Аутистические проявления. Стереотипное поведение.
Моющие движения рук.
Эпизоды задержки дыхания.
Behavioral and psychological manifestations. Autistic
features. Stereotyped behavior
Hand washing movements. Episodes of breath holding. Мышцы, мягкие ткани. Гипотония Muscles, soft tissues. Hypotonia
Голова и шея. Микроцефалия,
прогрессирующая.
Head and neck. Progressive microcephaly.
Лицо. Широкий лоб.
Выступающий лоб.
Face. Broad forehead. Prominent forehead.
Глаза. Глубоко посаженные глаза.
Большие глаза. Четко очерченные
брови.
Eyes. Deep-set eyes. Big eyes. Well-defined eyebrows.
Нос. Вывернутые ноздри. Nose. Anteverted nostrils. Рот. Полные губы. Mouth. Full lips.
Дыхательная система. Эпизоды апноэ. Гипервентиляция. Respiratory tract. Episodes of apnea. Hyperventilation.
Желудочно-кишечный тракт. Запор. Гастроэзофагеальный рефлюкс. Gastrointestinal tract. Constipation. Gastroesophageal reflux. Костная система. Позвоночник. Сколиоз.
Bones. Spine. Scoliosis.
Кисти. Маленькие кисти. Суженные
пальцы.
Hands. Small hands. Tapered fingers. Стопы. Маленькие стопы Feet. Small feet
.a
I— <
Q.
О
NEUROLOGY
Дебют эпилепсии возникает в первые 6 мес жизни у 96,9 % пациентов, в первые 3 мес — у 90 % (чаще на 6-й неделе) [34, 38].
Характер эпилептических приступов. Эпилептические спазмы являются наиболее частым типом приступов при данном заболевании, регистрируются в дебюте болезни у 23 % пациентов, на разных стадиях заболевания — у 81 % пациентов. Другие возможные типы приступов: абсансы, фокальные, миоклоничес-кие, тонические, тонико-клонические [48, 49].
Наиболее часто течение эпилепсии при мутации в гене CDKL5 проходит 3 стадии: 1) ранний дебют, приступы нередко резистентны к терапии; 2) формирование ЭЭ; 3) резистентная эпилепсия с мультифокаль-ными и миоклоническими приступами [14, 27].
При эволюции эпилепсии в большинстве случаев преобладают генерализованные или смешанные (фокальные, мультифокальные и генерализованные) приступы, при этом чаще встречаются эпилептические спазмы, тонические и тонико-клонические приступы.
Эпилептические приступы отсутствуют только у небольшой части пациентов (у 1,74 % больных, т. е. в очень редких случаях).
Частота приступов (по данным S. Fehr, 2016; М. Мап-gatt, 2016): менее чем у 10 % пациентов приступы возникают несколько раз в месяц, у 12 % пациентов регистрируется несколько приступов в неделю, у 80 % пациентов отмечаются ежедневные приступы (из них у 68 % — до 5 приступов в день, 5—10 в день — у 22 %, более 10 в день — у 10 % пациентов). В отдельных случаях регистрируется до 20 приступов в день. Средняя частота приступов, по данным этих авторов, — 2 в день [23, 34].
Резистентность приступов к терапии встречается у большинства пациентов — до 84 % [25]. Частые и тяжелые приступы приводят к значительному ухудшению моторного и интеллектуального развития — воздействие ЭЭ на качество жизни семьи пациента [11]. х Отставание в развитии. Отставание в двигательном
_а и интеллектуальном развитии наблюдается у всех па-|- циентов. Практически во всех случаях диагностирует** ся умеренная или тяжелая умственная отсталость; коэффициент интеллекта <40 [25]. Наиболее выражено нарушение речи и мелкой моторики. Тяжесть ш нарушений развития более выражена у мальчиков, чем у девочек. Так, 66 % девочек могли сидеть, 25 % — сто-х ять, 21 % — вставать из положения сидя, 23 % — ходить самостоятельно к возрасту 4,5 года, 13 % — бегать. ^ И только 35 % мальчиков могли сидеть, в отдельных случаях — стоять (2/18; 11 %) или ходить (1/18; 5,5 %) [27]. Половина девочек и только 10 % мальчиков могли ,_ захватывать предметы к 5 годам [27]. ^ Нарушения сна. Нарушения сна выявляются
о. у 86,5 % пациентов, из них у 58,5 % встречается сом-о намбулизм. В целом описан спектр расстройств сна
(нарушения засыпания, ночные пробуждения, дыхательные проблемы, трудности пробуждения, патологическая сонливость). Наибольшая интенсивность расстройств сна наблюдается в возрасте 5—10 лет [34]. По данным авторов, при нарушении сна в качестве дополнительной терапии может быть эффективен ме-латонин [34].
Стереотипные движения. Мануальные стереотипии встречались у 85,7 % пациентов и представляют самый частый сопутствующий симптом. При этом стереотипные движения кистей в 6 раз чаще встречаются у девочек: 91 % девочек и 15 % мальчиков. Чаще наблюдаются следующие виды мануальных стереотипий: хлопание в ладоши, засовывание рук в рот. Стереотипные движения в кистях рук появляются на 1-м году жизни и усиливаются со временем. Достаточно часто встречаются движения с перекрещиванием ног. Описаны случаи хореоатетоза, акатизии, дистонии [27].
Установление диагноза. Предположение о РЭЭ 2-го типа основывается на характерной клинической картине. С учетом значительной вариабельности фенотипа в целом мутацию в гене CDKL5 нужно исключать у пациентов с эпилептическими приступами и отставанием в развитии с дебютом в раннем возрасте, особенно у девочек. Безусловно, по клинической картине точно дифференцировать мутацию в гене CDKL5 среди других 89 форм РЭЭ невозможно, поэтому целесообразно исследовать не 1 ген, а весь комплекс генов ввиду сходства клинических проявлений РЭЭ, с одной стороны, и значительной фенотипической вариабельности и полиморфизма мутаций в CDKL5 — с другой. Поэтому при наличии характерных клинических признаков целесообразно проведение современных генетических исследований, охватывающих все известные мутации в генах, которые могут быть причиной заболевания. Из них панель «Наследственные эпилепсии» имеет меньшую стоимость, однако и меньшую диагностическую значимость, так как спектр выявляемых нарушений менее широк. Исследованиями, охватывающими весь спектр возможных генетических причин (связанных с мутациями в генах), являются полное секвенирование экзома и особенно полное секвени-рование генома (включает также митохондриальные заболевания и по большей части хромосомные нарушения). При отсутствии данных о мутациях в известных генах для выявления хромосомных аномалий целесообразно проведение хромосомного микроматричного анализа (предпочтительно наиболее точного исследования — экзонного уровня) с последующим анализом выявленных нарушений по Сэнгеру у обоих родителей для определения статуса мутации или хромосомной аномалии (de novo или унаследованная от родителей) [3].
Данные методов нейровизуализации. При МРТ головного мозга у пациентов с мутацией CDKL5 могут
NEUROLOGY
выявляться неспецифические изменения (различной выраженности): атрофические изменения с преобладанием в лобных долях; повышение сигнала от белого вещества, преимущественно в височных отделах; расширение субарахноидальных пространств конвекси-тальной поверхности; умеренная вентрикуломегалия; атрофия мозжечка.
В целом изменения по данным МРТ при этом заболевании неспецифичны, не позволяют установить диагноз, дифференцировать данное заболевание от других генетических синдромов, прогнозировать течение. Однако изменения на томограммах могут быть ассоциированы с полом пациентов, так, атрофия мозга в 2 раза чаще встречается у мальчиков (52,9 %), чем у девочек (25,7 %) [27]. Кроме того, выявленные по данным МРТ локальные эпилептогенные структурные нарушения (например, фокальные кортикальные дисплазии, пороки развития головного мозга) с большой вероятностью позволяют исключить мутацию в гене CDKL5.
Дифференциальный диагноз. На основании клинических признаков заболевание, вызванное мутацией в гене CDKL5, нужно отличать от других многочисленных видов РЭЭ, обусловленных генетическими причинами. Также, особенно при наличии очаговых симптомов, асимметрии приступов, региональных изменений на ЭЭГ, необходимо исключать структурные фокальные
эпилепсии (с этой целью проводится высокоразрешающая МРТ по эпилептологической программе).
Приводим в качестве примера 2 заболевания, с которыми необходимо дифференцировать мутацию в гене CDKL5: синдром Ретта (табл. 4, 5) и заболевание, вызванное мутацией в гене FOXG1 (табл. 6), которое ранее считалось вариантом синдрома Ретта, как и мутация в гене CDKL5. Все 3 заболевания отличаются выраженным отставанием в развитии, эпилепсией и характерными стереотипными движениями в кистях рук.
Синдром Ретта (OMIM: 312750) вызван мутацией в гене метил-CpG-связывающего протеина-2 (MECP2), локализованном на Х-хромосоме (Xq28). Тип наследования — X-сцепленный доминантный (как и при мутации CDKL5). Молекулярно-генетические исследования показали, что белковые продукты 2 генов (MECP2и CDKL5) имеют общие метаболические пути, что отчасти объясняет сходство между 2 заболеваниями. Синдром Ретта в настоящее время носит название «синдром аутизма, деменции, атаксии и утраты целенаправленных движений рук» и был описан австрийским педиатром и детским неврологом Andreas Rett (1966, 1977) у 2 девочек с необычным поведением. Распространенность составляет 1:10 000—15 000 живорожденных девочек. Большинство случаев спорадические.
Таблица 4. Клинические характеристики синдрома Ретта по каталогу OMIM[39] Table 4. Clinical manifestations of Rett syndrome according to the OMIM database [39]
ТИп наследования, дебют заболевания и особенности Неврологические симптомы
Inheritance pattern, disease onset, and characteristics Neurological symptoms
Тип наследования — Х-сцепленный доминантный. Распространенность — 1:10 000—15 000 живорожденных девочек. Первоначальное нормальное развитие в первые 6—18 мес с последующей остановкой и регрессом развития. Четыре клинические стадии: I: раннее начало задержки и остановки развития (дебют в возрасте 6 мес — 1,5 года); II: быстрый регресс развития (1—4 года); III: псевдостационарный период (2—10 лет); IV: позднее ухудшение двигательного развития (у пациентов,
сохраняющих способность к самостоятельному передвижению). Большинство случаев спорадические.
De novo мутации возникают при унаследованной от отца X-хромосоме. Вызвано мутацией в гене метил-CpG-связывающего протеина-2 (MECP2) Inheritance pattern: X-linked dominant. Prevalence: 1 per 10,000—15,000 live-born girls. Normal development during the first 6—18 months with subsequent developmental arrest and regression. Four clinical stages: I: early onset of developmental delay and arrest (debut at the age of 6 months — 1.5 years);
II: rapid developmental regression (1—4 years); III: pseudostationary period (2—10 years);
IV: late deterioration of motor development (in patients who can still move independently).
The majority of cases are sporadic. De novo mutations occur in the X chromosome inherited from father. Caused by a mutation in the gene encoding methyl-CpG-binding protein-2 (MECP2)
Нормальное развитие до 6—18 мес. Умственная отсталость, глубокая.
Спастичность. ЭЭГ-аномалии: замедление основной активности, периодическое ритмическое замедление (3—5 Гц), эпилептиформные разряды.
Эпилептические приступы. Частичная или полная утрата приобретенных навыков (например, речь, целенаправленные движения рук). Атаксия при ходьбе. Апраксия ходьбы. Туловищная атаксия. Дистония. Кортикальная атрофия (лобная область). Аутисти-ческое поведение. Стереотипные движения рук (например, моющие движения рук). Расстройства сна. Бруксизм
Normal development up to 6—18 months. Severe mental retardation. Spasticity. EEG abnormalities: slowed main activity; periodic rhythmic deceleration (3—5 Hz); epileptiform discharges. Epileptic seizures. Partial or complete loss of acquired skills (for example, speech, deliberate hand movements). Ataxia during walking. Gait apraxia. Truncal ataxia. Dystonia. Cortical atrophy (frontal area). Autistic behavior. Stereotypic hand movements (for example, hand washing movements). Sleep disorders. Bruxism
-Q
I— <
O-
О
Таблица 5. Дифференциальный диагноз: синдром Ретта и заболевание, вызванное мутацией в гене CDKL5 Table 5. Differential diagnosis: Rett syndrome and CDKL5 deficiency disorder
Ген CDKL5
CDKL5 gene
Ген MECP20 (синдром Ретта) MECP20 gene (Rett syndrome)
Локализация, наследование, связь с полом
Location, inheritance pattern, association with gender
Локализация на Х-хромосоме. Локус: Xp22.13. Тип наследования — Х-сцепленный доминантный. Болеют чаще девочки Located on the X-chromosome. Locus: Xp22.13. Inheritance pattern: X-linked dominant. More common in girls
Локализация на Х-хромосоме. Локус: Xq28. Тип наследования — Х-сцеп-ленный доминантный. Болеют преимущественно девочки Located on the X-chromosome. Locus: Xq28. Inheritance pattern: X-linked dominant. More common in girls
шическои картины
С рождения прогрессирующая микроцефалия. Дебют в младенческом возрасте: задержка с первых месяцев, дебют приступов чаще в первые 3 мес. Эпилептические приступы обычно резистентны к терапии. Гипотония. Лицевой дисморфизм выражен слабо. Электроэнцефалография: гипсаритмия. Девочки поражаются наиболее часто, однако опубликованы редкие случаи заболевания у мальчиков. Более тяжелое течение у мальчиков
Progressive microcephaly from birth. Onset in infancy: delay from the first months; onset of seizures is usually during the first 3 months. Usually drug-resistant epileptic seizures. Hypotonia. Mild facial dysmorphism. Electroencephalography: hypsarrhythmia. More common in girls; however, rare cases in boys have been reported. More severe in boys
Нормальная окружность головы при рождении, замедлен рост — вторичная микроцефалия. Изменения на электрокардиограмме: удлинение интервала QTc; аномалии T-волны. Прерывистая гипервентиляция. Первоначальное нормальное развитие в первые 6—18 мес с последующей остановкой и регрессом развития приобретенных навыков (например, речь, целенаправленные движения рук). Стадийность течения. Спастичность. Атаксия. Дистония. Магнитно-резонансная томография: кортикальная атрофия (лобная область). Электроэнцефалография: замедление основной активности, периодическое ритмическое замедление (3—5 Гц). Поражаются преимущественно девочки. Распространенность 1:10 000—15 000 живорожденных девочек
Normal head circumference at birth; slow growth — secondary microcephaly. Pathological changes in the electrocardiogram: QTc prolongation; T-wave anomalies. Intermittent hyperventilation. Normal development during the first 6—18 months with subsequent arrest and regression of acquired skills (for example, speech, deliberate hand movements). Stage-by-stage development. Spasticity. Ataxia. Dystonia. Magnetic resonance imaging: cortical atrophy (frontal area). Electroencephalography: slowed main activity; periodic rhythmic deceleration (3—5 Hz). More common in girls. Prevalence 1 per 10,000—15,000 live-born girls
.a
I— <
Q.
Мутации de novo возникают практически исключительно при передаче Х-хромосомы от отца.
Несмотря на сходство клинической картины 2 заболеваний, синдром Ретта имеет принципиальные отличия, прежде всего более поздний возраст дебюта (после 6 мес, в период от 6 до 18 мес) с нормальным развитием девочек до 6—18 мес и последующей частичной или полной утратой приобретенных навыков (например, речи, целенаправленных движений рук). Таким образом, имеет место утрата ранее приобретенных навыков, т. е. «деменция» (что отражено в названии синдрома). В связи с возрастом дебюта синдром Ретта не отнесен к разделу РЭЭ, а отмечен как сходное с ними заболевание. В отличие от мутации CDKL5, для синдрома Ретта характерна стадийность течения: первоначальное нормальное развитие в первые 6—18 мес с последующей остановкой и регрессией развития. В течении заболевания выделяют 4 клинические стадии:
— I: раннее начало задержки и остановки развития (дебют 6 мес — 1,5 года);
— II: быстрый регресс развития (1—4 года);
— III: псевдостационарный период (2—10 лет);
— IV: позднее ухудшение двигательного развития (у пациентов, сохраняющих способность к самостоятельному передвижению).
Также для синдрома Ретта характерны атаксия (что отражено в названии синдрома), изменения на электрокардиограмме (удлинение интервала QTc, аномалии Т-волны). Кроме того, для синдрома Ретта типична спастичность, в отличие от мышечной гипотонии при мутации CDKL5.
Отдельно выделяют синдром Ретта с сохранением речи (ОМ1М: 312750).
«Врожденный вариант синдрома Ретта» (613454), вызванный мутацией в гене ¥0X01 (164874) на хромосоме 14q13. С нашей точки зрения, название неудачное, так как это самостоятельное заболевание, вызванное специфической мутацией, отличной от «классического» синдрома Ретта. Заболевание передается по ауто-сомно-доминантному типу. Характерен ранний дебют, с первых месяцев жизни.
Первое описание представлено Апаш и соавт. (2008): авторы описали 2 пациенток в возрасте 22 и 7 лет, которые родились в результате нормальных физиологических
Таблица 6. Клинические проявления ранней эпилептической энцефалопатии, вызванной мутацией в гене FOXG1, по каталогу OMIM Table 6. Clinical manifestations of early infantile epileptic encephalopathy caused by a mutation in the FOXG1 gene registered in the OMIM database
Тип наследования, дебют заболевания,особенности
Inheritance pattern, disease onset, and characteristics
Тип наследования — аутосомно-доминантный. Нормальные роды. Появление симптомов заболевания (нарушение развития) с первых месяцев жизни. Дебют приступов после 3 мес. Во всех описанных случаях выявлены мутации de novo
Inheritance pattern: autosomal dominant. Normal delivery. First symptoms (developmental disorder) develop during the first months of life. Onset of seizures after 3 months. De novo mutations were detected in all cases described
омы
Другие нарушения Other disorders
Нарушение глазного контакта. Умственная отсталость,
глубокая. В неонатальном периоде: гипотония. Задержка
двигательного развития. Регресс развития до 6 мес.
Апраксия. Подергивания конечностей.
Стереотипии. Спастичность. Гиперкинезы: атетоз,
дистония, хорея. Отсутствие речевого развития.
Нарушение социального взаимодействия. Большинство
пациентов не могут сидеть и ходить. Нарушение паттерна
сна. Эпилептические приступы. Нарушения
на электроэнцефалограмме: мультифокальная
эпилептиформная активность пик—волна.
Магнитно-резонансная томография:
гипоплазия мозолистого тела; задержка миелинизации;
упрощение паттерна борозд; уменьшение объема белого
вещества; пахигирия
Impaired eye contact. Severe mental retardation.
Hypotonia in the neonatal period. Delayed motor development.
Developmental regression up to 6 months. Apraxia. Limb twitching.
Stereotypies. Hyperkinesis: athetosis, dystonia, chorea.
No speech development. Impaired social interaction.
The majority of patients can»t sit and walk. Impaired sleep pattern.
Epileptic seizures. Pathological changes on the electroencephalogram:
multifocal epileptiform peak-and-wave activity.
Magnetic resonance imaging: hypoplasia of the corpus callosum; delayed myelination; simplified gyral pattern; reduced amount of white matter; pachygyria
Медленный рост в постна-тальном периоде. Микроцефалия с дебютом после рождения, прогрессирующая. Бруксизм, гиперсаливация, характерные «толчки языком». Нарушение паттерна дыхания. Гастроэзофагеальный рефлюкс, запор. Сколиоз, кифоз. Деформации конечностей: genu valgus; pes planus; equinovarus Slow growth in the postnatal period. Progressive microcephaly with onset at birth. Bruxism, hypersalivation, specific tongue thrusting. Breathing pattern disorders. Gastroesophageal reflux, constipation. Scoliosis, kyphosis. Limb deformities: genu valgum; pes planus; equinovarus
родов, и к 3 мес жизни у них были отмечены появление прогрессирующей микроцефалии, глобальное нарушение развития с первых месяцев, апраксия, отсутствие речи и характерные для синдрома Ретта стереотипии.
Болеют лица обоего пола, так как заболевание не связано с Х-хромосомой (см. табл. 6). Во всех описанных случаях выявлены мутации de novo.
Дети рождаются без клинических нарушений в результате нормальных родов. Симптомы заболевания появляются с первых месяцев жизни. Дебют эпилептических приступов — после 3 мес. Регресс развития наступает в возрасте до 6 мес. Как и при мутации в гене CDKL5, характерны выраженная задержка развития, глубокая умственная отсталость, нарушение глазного контакта, мануальные стереотипии. Для мутации в гене FOXG1 свойственны особые проявления: подергивания конечностей, выраженные гиперкинезы (атетоз, дистония, хорея), характерные «толкательные движения языком», деформация конечностей. Речевое развитие отсутствует. Большинство пациентов не могут сидеть и ходить. Характерным изменением на ЭЭГ считается мультифокальная эпилептиформная пик-волновая активность. Возможно выявление изменений по данным МРТ: гипоплазия мозолистого тела, задер-
жка миелинизации, упрощение паттерна борозд, уменьшение объема белого вещества, пахигирия.
Для мутации FOXG1 (как и для синдрома Ретта) характерна спастичность, в отличие от мышечной гипотонии при мутации CDKL5.
Терапевтические подходы при мутации в гене CDKL5 ^
К сожалению, в настоящее время таргетная тера- _о пия при мутации в гене CDKL5 отсутствует. В лечении применяется мультидисциплинарный подход с уча- ** стием специалистов разного профиля (эпилептолог, невролог, педиатр, ортопед и др.), в том числе специалистов по реабилитации (лечебная физкультура, мас- ш саж; работа с логопедом, дефектологом, психологом).
Наиболее заметный и значимый эффект может -с быть достигнут в сфере лечения эпилепсии [27], однако резистентность к АЭП достигает 84 % [27]. Эффект ^ от АЭП нередко временный: уменьшение частоты приступов на 50 % отмечено у 69 % пациентов через 3 мес после начала лечения, у 45 % — через 6 мес, и только ,_ у 24 % — через 1 год. Наиболее значимый первоначаль- х ный терапевтический эффект был отмечен при при- о. менении следующих АЭП: вальпроат, ламотриджин, о
NEUROLOGY
I— <
вигабатрин*, клобазам, зонисамид, фелбамат* и стероиды. Однако со временем эффективность этих препаратов уменьшалась [27]. В качестве препаратов, вызывающих аггравацию, чаще указывался карбама-зепин [38]. В исследовании с участием 44 пациентов, с точки зрения родителей, субъективно эффективными (без уточнения критериев эффективности) более чем у 2 пациентов были следующие АЭП: вигабатрин (12/23), клобазам (6/14), вальпроат (5/27), леветирацетам (3/27) [11]. В исследовании, проведенном в Бостонском детском госпитале, уменьшение частоты более чем на 50 % всех типов приступов (включая эпилептические спазмы) более чем у 1 пациента детского возраста было получено при приеме следующих АЭП: фенобарбитал, клобазам, топирамат, руфинамид, вальпроат [38]. Инфантильные спазмы при мутации CDKL5 часто резистентны к терапии первого выбора (вигабатрин и стероидные гормоны) [38]. В большинстве случаев необходима политерапия АЭП. Из 39 пациентов в исследовании A. Muller и соавт. (2016) только в 11 % случаев не требовалось применение АЭП, монотерапия проводилась у 16 % пациентов, 2 АЭП получали 28 % пациентов, 29,5 % пациентов — 3 АЭП, 14 % — 4 АЭП и 1,5 % - 5 АЭП [36].
По данным разных авторов, только у 43,6 % пациентов удалось достичь ремиссии длительностью более 2 мес. Такой короткий межприступный период после введения нового АЭП называют «медовым месяцем» ("honeymoon"). Его продолжительность составляла от нескольких недель до 6 лет, в среднем — 6 мес [13, 22, 23, 36, 38].
Описаны попытки применения каннабидиола CBD (Epidiolex®)* у пациентов с мутациями CDKL5. В исследовании O. Devinsky и соавт. (2018) 20 пациентов с мутацией в гене CDKL5, а также пациенты с другими генетическими ЭЭ получали препараты каннабидиола; снижение средней частоты приступов в общей группе эффективной терапии достигло >41 % через 12 нед и около 53 % через 48 нед [21].
Кетогенная диета применялась у некоторых пациентов с мутацией CDKL5. Эффект данного метода также нередко бывает временным. В исследованиях Z. Lim и соавт. (2017), A. Ko и соавт. (2018) отмечено начальное уменьшение частоты приступов у 58,7 % пациентов с последующей утратой эффекта у большинства пациентов. По сравнению с другими ЭЭ эффективность кетогенной диеты при мутации CDKL5 была ниже [30, 33].
Стимуляция блуждающего нерва показала снижение частоты приступов у 69 % пациентов [12, 32].
Каллозотомия: описаны единичные случаи эффективности (International CDKL5 Disorder Database) [38].
Экспериментальные методы. В настоящее время перспективным считается изучение эффекта при мутации CDKL5 следующих препаратов: модуляторы рецепторов NMDA (Ж-methyl-D-aspartate), тианептин (антидепрессант, действующий на AMPA-рецепто-ры (a-amino-3- hydroxy-5 - methyl-4 - isoxazolepropionic acid); фактор роста инсулина IGF-1, активирующий Akt/mTOR путь; аллопрегнанолон (нейростероид, восстанавливающий нормальную морфологию микроту-бул). Также исследуется эффект ганаксолона. Ганак-солон — нейростероид, представляющий синтетический аналог нейроактивного стероида аллопрегнанолона, который действует как положительный аллостериче-ский модулятор рецепторов IAMKa [16, 17, 19, 20, 45, 46].
Собственный опыт
Под нашим наблюдением в настоящее время находятся 4 пациента с генетической эпилепсией, ассоциированной с геном CDKL5. Все пациенты женского пола. Возраст девочек в настоящее время составляет от 2,5 до 6 лет. Катамнез прослежен во всех случаях. Основные характеристики пациенток приведены в табл. 7.
Наследственный анамнез не отягощен по эпилепсии в 3 случаях; в 1 из них (пациентка 1) в семейном анамнезе есть случай умственной отсталости без эпилепсии у родственницы женского пола по материнской линии. В 1 случае (пациентка 2) у дальнего родственника по линии отца диагностирована эпилепсия на фоне алкоголизма во взрослом возрасте.
Перинатальный анамнез. В 2 случаях отмечена угроза выкидыша во время беременности, в 1 случае — задержка внутриутробного развития (масса тела 2 300 г при рождении — пациентка 1), в 1 случае — экстренное кесарево сечение. В 1 случае перинатальный анамнез не отягощен (пациентка 3). Однако во всех случаях девочки родились в срок, с нормальной оценкой по шкале Апгар, без осложнений в послеродовом периоде, выписаны из родильного дома своевременно.
Дебют заболевания. Первым симптомом заболевания в 3 случаях была задержка развития (в 2 случаях отмечена задержка с рождения, в 1 случае задержка стала заметной с 4 мес).
Возраст дебюта приступов — от 2 нед до 11 мес. Наиболее ранний дебют (в 2 нед) отмечен у пациентки 4 (начало приступов с эпилептических спазмов). Наиболее поздний дебют (пациентка 3) — в 11 мес (длительный гемиклонический приступ на фоне лихорадки). У остальных 2 девочек приступы дебютировали в 3 и 4 мес (и в этих 2 случаях первые приступы были фокальными).
Типы приступов. Во всех случаях отмечено сочетание нескольких типов приступов (3 типа приступов и более у 1 пациентки). Эпилептические спазмы
"Препарат не зарегистрирован в РФ.
NEUROLOGY
зарегистрированы в 3 случаях из 4. Фокальные приступы — у 2 пациенток: в 1 случае прослеживался четкий односторонний акцент во всех приступах, в 1 случае — приступы с остановкой активности с автоматизмами; тонические приступы — в 3 случаях, из них асимметричные тонические — в 2 случаях, билатеральные судорожные приступы — в 2, миоклонические — в 3, гемиклонические — в 1, версивные — в 1. В 1 случае (пациентка 1) часть приступов возникала по стартл-механизму (провоцируются звуком, светом, прикосновением); в 1 случае (пациентка 3) отмечена связь приступов с лихорадкой в дебюте и при части приступов.
Пациентка 2: начало заболевания в 3 мес с фокальных тонических приступов с правосторонним акцентом. На протяжении заболевания отмечались следующие типы приступов: эпилептические спазмы (одиночные и серийные), фокальные тонические с правосторонним акцентом, с последующей серией спазмов (периодические спазмы), миоклонические, приступы с остановкой двигательной активности. В настоящее время сохраняются асимметричные тонические приступы с преобладанием справа, миоклонические, фокальные приступы с ороалиментарными автоматизмами, возможно наличие изолированных аур.
Пациентка 4: начало заболевания в возрасте 2 нед с эпилептических спазмов; в дальнейшем присоединились окулотонические, миоклонические, билатеральные судорожные, тонические приступы.
Пациентка 3: начало заболевания в 11 мес с длительного гемиклонического приступа на фоне лихорадки. Характеристика приступов в дальнейшем: возникают, как правило, утром; первый симптом — тошнота или рвота, далее поворот головы влево, судороги левой руки (однако 1 приступ был справа); часть приступов — на фоне лихорадки (приступы версивные, гемиклони-ческие, билатеральные судорожные). После длительной ремиссии более 3 лет приступы возобновились, но характер их изменился: фокальные, с остановкой активности и ороалиментарными автоматизмами.
У пациентки 1 приступы появились в 4 мес.; по характеру миоклонические, асимметричные тонические эпилептические спазмы (одиночные). Часть приступов возникают по стартл-механизму (провоцируются звуком, светом, прикосновением).
Развитие. У всех пациенток отмечена задержка развития: в 2 случаях — с рождения, в 2 случаях — с 3—4 мес (без утраты ранее приобретенных навыков). В 1 случае (пациентка 2) до дебюта приступов развитие оценивалось как соответствующее норме (до 3 мес), остановка и задержка развития отмечены после дебюта, без утраты навыков (у данной пациентки в настоящее время, в возрасте 4 лет, нет речи, практически нет контакта с ребенком, отсутствует ходьба).
В 3 случаях мы диагностировали глобальное нарушение развития во всех сферах. В 1 случае (пациентка 3)
нарушения были менее тяжелыми: преимущественно отмечаются задержка речи, умеренная задержка психического развития, ходьба сохранена (начало самостоятельной ходьбы с 2 лет, первые слова после 1 года; в настоящее время девочке 6 лет. У данной пациентки менее тяжелое нарушение развития сочеталось также и с менее тяжелым течением эпилепсии (ремиссия длительностью более 3 лет) и отсутствием проявлений ЭЭ на ЭЭГ (невысокий индекс эпилептиформной активности). В основе заболевания, как мы предполагаем, лежит выявленная при хромосомном микроматричном анализе дупликация на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22-22.33). Данный регион включает гены ARX и CDKL5.
У остальных 3 пациенток самостоятельная ходьба и речь отсутствуют. В 2 случаях отмечено отсутствие мануальной активности, в 1 случае - мануальные стереотипии в виде засовывания рук в рот (пациентка 2), у 1 пациентки — гиперкинез языка (пациентка 1; сочетание мутации в 2 генах: ZNF335 и CDKL5).
Сопутствующие нарушения. В 2 случаях (пациентки 2 и 4) отмечено выраженное нарушение сна (нарушение засыпания, уменьшение продолжительности сна).
Анализ данных ЭЭГ. Только в 1 случае (пациентка 4) на представленных ЭЭГ изменения можно было расценить как модифицированную гипсаритмию на части эпох записи. В 3 случаях регистрировалась мультирегиональная эпилептиформная активность (которая в 3 случаях сочеталась с диффузными разрядами, в 3 случаях имела высокий индекс с нарастанием во сне); в 1 случае (пациентка 3) преобладала региональная эпилептиформная активность невысоким индексом, преимущественно во сне; на фоне терапии при одном видео-ЭЭГ-мониторинге эпилептиформная активность не регистрировалась.
Одностороннее (из левой лобной и левой височной области — в разном возрасте, в 2 и 4 года) начало паттернов приступов регистрировалось у 1 пациентки s (пациентка 2). _о
Анализ данных МРТ. В 3 из 4 случаев при МРТ i-не выявлялось эпилептогенных структурных наруше- < ний (во всех этих случаях проведена рутинная МРТ 0 1,5 Т). На томограммах у этих пациенток выявлялись расширение субарахноидальных пространств конвек- ш ситальной поверхности головного мозга, умеренная вентрикуломегалия, истончение мозолистого тела (2 па- Н циентки), проявления лейкопатии (1 пациентка).
У пациентки 2 рутинная МРТ также не выявляла ^ эпилептогенных структурных нарушений. Однако в связи с односторонним акцентом в структуре приступов проведена высокоразрешающая МРТ, которая ,_ продемонстрировала зону повышения сигнала в режиме s Т2WI и FLAIR в левой лобной области линейной фор- о. мы, вовлекающую белое вещество. Первоначально о
NEUROLOGY
данные изменения были расценены как вероятный трансмантийный знак — косвенный признак фокальной кортикальной дисплазии. Однако структурные изменения не достигают непосредственно коры головного мозга, которая в этом месте четко дифференцируется от белого мозгового вещества. Окончательная трактовка: линейная зона нарушения миелинизации.
Эффективность терапии. В настоящее время у всех пациенток продолжаются приступы. В 3 случаях приступы ежедневные и возникают несколько раз в день; у 1 девочки (пациентка 4) возможны промежутки между приступами до 5—7 дней. У 1 девочки (пациентка 3) приступы недавно возобновились после длительной ремиссии на фоне снижения дозы препаратов и возникают с частотой несколько раз в месяц.
Длительная ремиссия была зарегистрирована только в 1 случае. У пациентки 3 приступы дебютировали в 11 мес на фоне лихорадки и были гемиклоническими по характеру. На фоне терапии (вальпроат + леветира-цетам) достигнута ремиссия с 2-летнего возраста. Через 3 года ремиссии, с учетом пожеланий родителей, началось снижение дозы кеппры. После успешной отмены кеппры и небольшого снижения дозы валь-проата приступы возобновились через 4 мес. Характер приступов изменился (фокальные, с остановкой активности и автоматизмами), несмотря на возобновление прежней терапии. В настоящее время данных о ремиссии нет, приступы возникали с частотой несколько раз в месяц.
В 3 случаях из 4 эффективность терапии была невысокой (<50 %).
Наиболее эффективные АЭП и комбинации АЭП. У пациентки 3 достигнута длительная ремиссия на фоне применения комбинации вальпроат + леветираце-там. У 2 пациенток улучшение вызывал клоназепам, в 1 случае в сочетании с зонеграном. У пациентки 2, кроме клоназепама, также были относительно эффективны окскарбазепин и карбамазепин в комбинациях х (вальпроат + окскарбазепин — ремиссия 1 мес; вига-_а батрин + карбамазепин — уменьшение частоты тони-|- ческих приступов). Это особенность данного клини-** ческого случая, наряду с четкими односторонними изменениями в структуре приступов и подозрением на фокальную кортикальную дисплазию по данным ш МРТ. Клоназепам у этой пациентки вызвал прекращение серийных асимметричных тонических приступов х с нарушением сознания.
У пациентки 4 наиболее эффективной комбина-^ цией родители также считали ривотрил + зонегран (увеличение межприступных промежутков), вигабат-рин (прекращение серийных спазмов, но при сохра-,_ нении одиночных).
^ У пациентки 1 некоторый эффект оказали ламик-
о. тал и топирамат (временное улучшение), а кеппра вы-о зывала аггравацию.
При генетических исследованиях у 2 пациенток выявлены хромосомные нарушения с включением гена CDKL5: микроделеция (пациентка 2) и микродупликация (пациентка 3).
У пациентки 2 в связи с небольшим размером де-леции диагноз удалось установить только при проведении хромосомного микроматричного анализа эк-зонного уровня (и ранее делеция предполагалась при полном секвенировании генома). У родителей делеция отсутствует. Ранее проводимые многочисленные исследования (включая полное секвенирование экзома и расширенный хромосомный микроматричный анализ) нарушений не выявили. У пациентки 3 нарушения выявлены при исследовании кариотипа методом сравнительной геномной гибридизации: обнаружена дупликация на коротком плече Х-хромосомы (Хр11.22— 22.33). Данный регион включает гены ARX и CDKL5 и в целом 295 генов. У родителей данных нарушений не выявлено. Однако течение заболевания у этой пациентки более легкое. По мнению генетика, проф. Е.Л. Дадали, клиническая картина обусловлена данной дупликацией, прежде всего удвоением гена CDKL5.
Мутация в гене CDKL5 выявлена у 2 пациенток. У пациентки 4 выявлена не описанная ранее гетерозиготная мутация в 12-м экзоне гена СБКЬ5: chX18622195dupA, приводящая к сдвигу рамки считывания, начиная с 384-й аминокислотной позиции (p.Tyr384fs NM_003159.2) (панель «Неврологическая», 2015 г.). По Сэнгеру исследование родителей не проводили.
У пациентки 1 при проведении клинического сек-венирования экзома выявлено сочетание мутаций в 2 генах, ассоциированных с эпилепсией: выявлены 2 гетерозиготные мутации в 10-м и 12-м экзонах гена ZNF335 (каждая из которых унаследована от одного из родителей), ассоциированные с микроцефалией 10-го типа с аутосомно-рецессивным типом наследования (ОМ1М: 615095). Также выявлена гетерозиготная мутация в гене CDKL5, ассоциированная с ранней инфантильной ЭЭ 2-го типа (ОМ1М: 300672). Хотя при исследовании по Сэнгеру данная мутация отсутствует у отца и выявлена у клинически здоровой матери и 2 здоровых сестер, по нашему мнению, роль данной мутации в развитии заболевания ребенка весьма вероятна.
Приводим историю болезни одной наблюдаемой нами пациентки, имеющей особенности клинической картины.
клинический случай
Пациентка 2 (2016 г.р, возраст — 4 года) находится под нашим наблюдением с мая 2018 г. (с 2 лет 2 мес) с диагнозом: генетическая эпилепсия, обусловленная ми-кроделецией, включающей ген CDKL5 (О40.8). Этиология: микроделеция, включающая ген CDKL5.
NEUROLOGY
Типы приступов. Приступы с дебютом в 3мес: эпилептические спазмы (асимметричные, единичные, парные и серийные), фокальные тонические приступы с правосторонним акцентом, с последующей серией спазмов (периодические спазмы), миоклонические, приступы с остановкой двигательной активности. В настоящее время зарегистрированы асимметричные тонические приступы с преобладанием справа, миоклонические, фокальные приступы с ороалиментарными автоматизмами; возможно наличие изолированных аур. Серийные асимметричные тонические приступы с нарушением сознания отсутствуют с июля 2020 г.
Характеристика приступов. Тип 1: «вздрагивание» при засыпании, открывание глаз, тоническое напряжение правой руки с дальнейшим ее дрожанием. Продолжительность — несколько секунд; после приступа — плач. Приступы наблюдались в начале заболевания в возрасте 3мес; продолжались в течение 5 дней и более не повторялись — фокальные тонические, то-нико-клонические в правой руке.
Тип 2: «замирание», остановка взгляда в течение нескольких секунд, частота до 3—4раз в день. Приступы этого типа продолжались на протяжении месяца в начале заболевания, в возрасте 3—4 мес, и более не проявлялись — приступы с остановкой активности.
Первые 2 типа приступов отмечались в начале заболевания и в дальнейшем отсутствовали.
Следующие типы приступов присоединились в дальнейшем и преобладают в настоящее время.
Тип 3: туловище и конечности напряжены, подъем и разведение, напряжение рук (более выражено напряжение правых конечностей), отведение глаз вправо, отсутствие реакции, нарушение сознания, переходящие в серию эпилептических спазмов (периодические спазмы), после пробуждения ребенка и в состоянии бодрствования. В некоторых случаях возникают по стартл-механизму, как реакция на звук, или самопроизвольно. Ревущий звук, крик, испуг в глазах, плач после приступа — фокальные тонические приступы с правосторонним акцентом — периодические спазмы. Нередко тонические приступы носят серийный характер — серийные асимметричные тонические приступы с нарушением сознания.
Тип 4: одиночные, парные, серийные эпилептические спазмы, симметричные и асимметричные (кивки или кивки с разведением рук).
Перинатальный анамнез. Девочка от 2-й беременности, протекавшей с угрозой выкидыша на сроке 7 нед (кровотечение; стационарное лечение, во время беременности у матери диагностирована миома матки), от 2-х срочных физиологических родов; оценка по шкале Апгар — 9/9 баллов, масса тела при рождении — 3410 г; состояние после родов нормальное, выписана в срок.
Наследственный анамнез. Выкидышей не было. Старшая сестра (12 лет) здорова, от того же брака.
У племянника отца во взрослом возрасте диагностирована эпилепсия на фоне алкоголизма.
Раннее развитие. До 3мес — в норме (держала голову, гулила). Далее, после дебюта приступов, — выраженное отставание в развитии. Начала переворачиваться на бок с 9—10мес, сидеть — с 4лет. Не стоит, не ходит. В настоящее время нет захвата предметов, не удерживает вложенные в руку предметы. Речь — отдельные звуки (слова, лепет отсутствуют), нет понимания слов, однако реагирует на интонацию речи. Может пить из детской чашки, есть пюре или мягкую пищу из ложки при помощи взрослого.
В целом — глобальная задержка развития.
Анамнез заболевания и фармакологический анамнез. До 3 мес — нормальное развитие (держала голову, гулила). В 3 мес проведена вакцинация (пневмококк); на 3-й день после вакцинации при засыпании возник первый приступ: резко открывала глаза, испуг, вытягивание правой руки вперед и вправо, напряжение руки, дрожание, до 7 с. Приступы такого характера продолжались с частотой 2—3 раза в день в течение 5 дней и самостоятельно прекратились до начала лечения.
В возрасте 3мес началась антиэпилептическая терапия, был назначен вальпроат (конвулекс) 90 мг/сут — без эффекта.
На 3-й день после введения конвулекса появились приступы в виде замирания, остановки взора, частотой 5—7раз в день, длительностью до 10 с — приступы с остановкой активности.
Через 3 дня присоединились приступы в виде раскидывания в стороны и напряжения рук и ног, глаза широко открыты, выражение испуга. Большее вовлечение правых конечностей, поворот головы вправо — фокальные тонические приступы с правосторонним акцентом. Приступы возникали во сне при засыпании, длительностью до 1 мин, ежедневно, до 4—7 раз в сутки.
Через 2 дня появились приступы в виде серийных эпилептических спазмов: разведение рук (без кивка в по- х ложении лежа, плач после спазмов) до 12 раз в серии, _о до 6 серий в сутки.
После появления приступов отмечена остановка < в развитии и далее выраженное отставание в развитии.
В возрасте 4 мес замена конвулекса на леветираце-там (кеппра) 150мг/сут — без эффекта, учащение при- ш ступов в виде замирания.
Кеппра + паглюферал-1 (18,75 мг/сут) — приступы -с отсутствовали 9 дней, при снижении дозы кеппры приступы возобновились, далее — без эффекта. ^
В августе 2016 г. (в возрасте 5мес): кеппра + паглю-ферал + конвулекс 360 мг/сут — без существенного эффекта, некоторое снижение частоты приступов, одна- ,_ ко при сохранении ежедневных приступов. х
В возрасте 6 мес отмена кеппры — временное сниже- о. ние приступов до 1—2раз в день. о
Таблица 7. Основные характеристики наблюдаемых нами пациенток Table 7. Main characteristics of patients followed up
I— <
Пациентка,
дата рождения, возраст
Patient, date of birth, age
Пациентка № 2,
возраст — 4 года Patient № 2, 4 years old
Пациентка № 4,
возраст — 5 лет
Patient № 4, 5 years old
Пациентка № 3,
возраст — 6 лет
Patient № 3, 6 years old
Частота и типы приступов
Наследствен-
.—.^f I»---
Перинаталь-
Микроделеция короткого плеча Х-хромосомы, захватывающая регион Хр22.13 с включением CDKL5 (хромосомный микроматричный анализ экзонного уровня, полное секвенирование генома)
Microdeletion of the short arm of the X chromosome affecting the Хр22.13 region with the involvement of the CDKL5 gene (exon-level chromosomal microarray analysis; whole genome sequencing)
В 3 мес. Приступы с фокальным началом с остановкой активности (гипомотор-ные)
Focal onset seizures with a behavioral arrest (hypomotor) at the age of 3 months
Не описанная ранее гетерозиготная мутация в 12-м экзоне гена CDKL5 (неврологическая панель, 2015 г.) chX18622195dupA, приводящая к сдвигу рамки считывания, начиная с 384-q аминокислотной позиции (p.Tyr384fs NM_003159.2). По Сэнгеру исследование родителей не проводилось A heterozygous mutation in exon 12 of the CDKL5 gene (neurological panel, 2015) chX18622195dupA causing a frameshift from the 384-q amino acid position (p.Tyr384fs NM_003159.2; the mutation was described for the first time). Parents have not undergone Sanger sequencing
Хромосомный микроматричный анализ: дупликация на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22— 22.33). Данный регион включает гены ARX и CDKL5. У родителей данная аномалия отсутствует
Chromosomal microarray analysis: duplication on the short arm of the X chromosome (Xp11.22—22.33). This region includes the ARX and CDKL5 genes. Parents do not have this abnormality
В 2 нед. Серийные эпилептические спазмы, окулотонические, миоклонические Serial epileptic spasms, ocular tonic seizures, myoclonic seizures at the age of 2 weeks
Приступы ежедневные. Эпилептические спазмы, периодические спазмы, аксиальные тонические, миоклонические, с фокальным началом, остановкой активности и автоматизмами
Regular seizures (every day). Epileptic spasms, periodic spasms, axial tonic seizures, myoclonic seizures, focal onset seizures with behavioral arrest and automatisms
Приступы ежедневные, до нескольких раз в день, перерывы до 5—7 дней; эпилептические спазмы и БСП, короткие тонические миокло-нические Regular seizures (up to several times a day) with interval of 5—7 days; epileptic spasms and BCSs, short tonic myoclonic seizures
a.
Задержка развития с 4 мес. С 11 мес на фоне лихорадки дебют приступов (гемиклоничес-кий со статусным течением) Developmental delay from 4 months of age. Onset of seizures (hemiclonic with status epilepticus) triggered by fever at the age of 11 months.
Версивные, гемикло-нические, БСП, часть приступов на фоне лихорадки. После рецидива: фокальные с остановкой активности и автоматизмами Versive seizures, hemiclonic seizures, BCSs; some of them are triggered by fever. After relapse: focal with behavioral arrest and automatisms
У племянника Угроза
отца эпилеп- выкидыша,
сия на фоне но роды
алкоголизма в срок,
с дебютом нормальная
во взрослом оценка
возрасте по шкале
Father's nephew Апгар
has epilepsy Threatened
associated with miscarriage;
alcoholism with delivery in time;
onset in normal Apgar
adulthood score
Не отягощен Экстренное
No family history кесарево
of epilepsy сечение
в срок,
оценка
по шкале
Апгар
8/9 баллов
Emergency
caesarean
section; term
delivery; Apgar
score of 8/9
Не отягощен Не отягощен
No family history Uneventful
of epilepsy
РУС ЖУ Р
Неврологический статус.
Электроэнцефалография
Терапия и ее эффективность Therapy and its efficacy
Умственная отсталость, астазия—абазия, мануальные стереотипии, нарушения сна, речь и самостоятельная ходьба отсутствуют. Мышечная гипотония Mental retardation, astasia-abasia, manual stereotypies, sleep disorders, no speech, no independent walking. Muscle hypotonia
Задержка развития с рождения Developmental delay from birth
Умеренная задержка развития с 4 мес, тремор; сохранена ходьба. Говорит несколько слов, выполняет отдельные команды
Moderate developmental delay from 4 months of age; tremor; the child can walk. She speaks a few words and executes individual commands
Мультирегиональная эпилеп-тиформная активность, диффузные разряды с бифрон-тальным акцентом, высокий индекс, преобладание во сне. В возрасте 2—3 лет: множественные субклинические паттерны приступов из левой лобной области с диффузным распространением, в 4 года — часть паттернов приступов с началом из левой височной области
Multiregional epileptiform activity, diffuse discharges with a bifrontal accent, high index, primarily during sleep. At the age of 2—3 years: multiple subclinical patterns of seizures originating from the left frontal area with diffuse spread; at the age of 4 years: some patterns of seizures originating from the left temporal area
Высокоамплитудная мультирегиональная активность пик — волна с нарастанием во сне; на отдельных эпохах может быть расценена как модифицированная гипсаритмия. В настоящее время короткие диффузные пик-волновые разряды с отчетливым бифрон-тальным преобладанием. Индекс невысокий High-amplitude multiregional peak-and-wave activity increasing during sleep; at certain epochs, it can be considered as modified hypsarrhythmia. Presently: short diffuse peak-and-wave discharges with a distinct bifrontal predominance. The index is low
Региональная эпилептиформ-ная активность (по правым лобно-височным, реже — левым лобным отведениям), индекс невысокий, только во сне или с нарастанием во сне
Regional epileptiform activity (primarily from the right frontotemporal leads, less frequently from the left frontal leads); the index is low; only during sleep or with an increase during sleep
Высокоразрешающая МРТ: трансмантийный знак в левой лобной области как признак незавершенной миели-низации
High-resolution MRI: transmantle sign in the left frontal region as a marker of incomplete myelination
ОКС + ВПА, сабрил + тегретол, клоназепам — эффект на тонические приступы. Ламотриджин, руфинамид, ЭТС — ухудшение. Редкие ремиссии 1—3 мес со спонтанным рецидивом. Ремиссия аксиальных тонических приступов при введении клоназепама — до 6 мес.
В целом эффект лечения <50 % OXC + VPA, sabril + tegretol, clonazepam: effective against tonic seizures. Lamotrigine, rufinamide, ETC cause deterioration. Rare remissions for 1—3 months with spontaneous relapse. Remission of axial tonic seizures for up to 6 months in response to clonazepam. Overall, the treatment effect is <50 %
Рутинная МРТ: умеренное расширение субарахноидальных пространств конвекси-тальной поверхности головного мозга с небольшим компенсаторным расширением желудочковой системы. Истончение мозолистого тела
Routine MRI: moderate enlargement of the subarachnoid spaces in the superolateral surface of the brain with a mild compensatory enlargement of the ventricular system. Thinning of the corpus callosum
Без структурных нарушений; признаки задержки миелинизации (рутинная МРТ) No structural abnormalities; signs of delayed myelination (routine MRI)
Родители считают лечение неэффективным: ВПА, ЭТС (петнидан), ТПМ, синактен. Родители периодически полностью отменяют терапию в связи с отсутствием эффекта. Сабрил (спазмы стали одиночными, серийные прекратились), зо-негран, ривотрил (перерывы до нескольких дней). В целом эффект лечения <50 % Parents consider the treatment ineffective: VPA, ETC (petnidan), TPM, synacthen. Parents sometimes withdraw therapy because of its ineffectiveness. Sabril (spasms became single, serial spasms were eliminated), zonegran, rivotril (ensured seizure-free periods of up to several days). Overall, the treatment effect is <50 %
ВПА + кеппра — ремиссия с 2 до 5,9 года, в 5 лет возобновление приступов через 4 мес после отмены кеппры с изменением их характера: фокальные с остановкой активности и ороалимен-тарными автоматизмами VPA + Keppra: remission from 2 years to 5.9 years; at the age of 5 years (4 months after Keppra withdraw) seizures resumed, although they changed to focal seizures with behavioral arrest and oroalimentary automatisms
I— <
Q.
Пациентка,
дата рождения, возраст
Patient, date of birth, age
Пациентка № 1,
возраст — 2 года Patient № 1, 2 years old
Генетические нарушения
Genetic disorders
Клиническое секвенирование экзома: выявлены 2 гетерозиготные мутации в 10-м и 12-м экзо-нах гена ZNF335 (каждая из которых унаследована от одного из родителей), ассоциированные с микроцефалией 10-го типа с аутосомно-ре-цессивным типом наследования (OMIM: 615095). Также выявлена гетерозиготная мутация в гене CDKL5 (OMIM: 300672). При исследовании по Сэнгеру данная мутация отсутствует у отца и выявлена у клинически здоровой матери и 2 здоровых сестер пробанда. По нашему мнению, роль данной мутации в развитии заболевания ребенка весьма вероятна Clinical exome sequencing: two heterozygous mutations in exons 10 and 12 of the ZNF335 gene (each inherited from one of the parents) associated with type 10 microcephaly with autosomal recessive inheritance pattern (OMIM code: 615095). The patient was also found to have a heterozygous mutation in the CDKL5 gene (OMIM code: 300672). Sanger sequencing demonstrated no such mutation in the father and the same mutation in the healthy mother and 2 healthy sisters of the proband. In our opinion, it is very likely that this mutation has contributed to the development of the disease
Дебют заболевания
Дебют приступов с 4 мес (фокальные с остановкой активности — ги-помоторные). Задержка развития с рождения Seizure onset at the age of 4 months (focal and hypomotor). Developmental delay from birth
Частота и типы приступов
Frequency and types of seizures
Приступы ежедневные миоклониче-ские, асимметричные тонические, эпилептические спазмы (одиночные). Часть приступов возникает по стартл-механизму (провоцируются звуком, светом, прикосновением) Regular seizures (every day), including myoclonic seizures, asymmetric tonic seizures, epileptic spasms (rare). Some seizures are initiated by a standard mechanism (provoked by sound, light, touch)
Наследствен-
Перинаталь-
Не отягощен по эпилепсии, у дальней родственницы матери умственная отсталость No family history of epilepsy; a distant relative of the mother has mental retardation
Угроза выкидыша, внутриутробная гипотрофия, оценка по шкале Апгар 8/8 баллов Threatened miscarriage; intrauterine hypotrophy; Apgar score of 8/8
.а
I— <
Примечание. ОКС — окскарбазепин; ЭТС — этосуксимид; ВПА — вальпроат; ТПМ — топирамат; БСП — билатеральные судорожные приступы; МРТ — магнитно-резонансная томография.
Гормональная терапия (преднизолон 10мг/сут в течение 10 дней) — без эффекта, учащение эпилептических спазмов до 10—12 в сутки.
В октябре 2016 г. (в возрасте 9 мес): конвулекс + сабрил* в дозе 750 мг/сут — без эффекта, ухудшение, принимала сабрил в течение 1 мес.
Увеличение дозы конвулекса, введение фенобарбитала — без эффекта. Отмена вигабатрина, далее отмена фенобарбитала.
В декабре 2016 г. (в возрасте 10 мес): конвулекс + введение окскарбазепина (трилептал) 360 мг/сут — ремиссии от 10 до 24 дней. Далее на фоне острой респираторной вирусной инфекции возобновились приступы, без эффекта. Приступы не каждый день, до 2—3 в сутки.
В мае 2017 г. (в возрасте 1 года 3 мес): самостоятельное снижение дозы конвулекса и отмена — ремиссии от 2 до 4 нед, далее — без эффекта: возобновление приступов с частотой 1—2 в сутки с нарастанием в течение 2мес до 10—15в день.
*Препарат не зарегистрирован в РФ.
Окончание табл. 7 End of the table 7
Неврологический статус. Развитие
Neurological status. Development
Электроэнцефалография МРТ MRI Терапия и ее эффективность
Electroencephalography
Мультирегиональная эпилеп-тиформная активность с нарастанием во сне, короткие диффузные разряды. Периодическое нерегулярное замедление в ритме дельта по левым затылочным отведениям с включением комплексов острая — медленная волна. Крайне высокий индекс, нарастает во сне Multiregional epileptiform activity increasing during sleep; short diffuse discharges. Periodic irregular deceleration of delta rhythm in the left occipital leads with acute sharp-and-slow wave complexes. Extremely high index, which increases during sleep
Рутинная МРТ: диффузные атрофические изменения с вторичной вентрикуломегалией, лейкопатия. Гипоплазия мозолистого тела и червя мозжечка Routine MRI: diffuse atrophic changes with secondary ventriculomegaly and leukopathy. Hypoplasia of the corpus callosum and cerebellar vermis
ТПМ — временное улучшение. Ламотриджин — улучшение. Леветирацетам — аггравация. В целом эффект лечения <50 % TPM: temporary improvement. Lamotrigine: improvement. Levetiracetam: aggravation. Overall, the treatment effect is <50 %
Задержка развития с рождения. Мышечный тонус значительно повышен в проксимальных отделах конечностей, особенно справа и снижен в дистальных отделах. Сухожильная гиперрефлексия с преобладанием справа. Голову контролирует плохо. Не переворачивается, не ползает. Значительное ограничение мануальной активности: не берет игрушки, не пользуется руками при отсутствии явных признаков пареза. Ритмичные движения языком — гиперкинез языка
Developmental delay from birth. Muscle tone is significantly increased in the proximal parts of the extremities (especially on the right one) and reduced in the distal parts. Tendon hyperreflexia primarily at the right side. The girl can hardly control her head. She doesn't roll over and doesn't crawl. Significant limitations of manual activity: she does not take toys, does not use hands in the absence of obvious manifestations of paresis. Rhythmic movements of the tongue (tongue hyperkinesis)
Note. OXC — oxcarbazepine; ETS — ethosuximide; VPA — valproate; TPM — topiramate; BCSs — bilateral convulsive seizures; MRI — magnetic resonance imaging.
I— <
В октябре 2017 г. (в возрасте 1 года 7мес): три-лептал + сультиам (осполот)* 25мг/сут — без положительного эффекта, появились одиночные вздрагивания.
В ноябре 2017 г. (в возрасте 1 года 9 мес): трилеп-тал + гормональная терапия (гидрокортизон 140 мг/сут в течение 3мес) — ухудшение, учащение серийных спазмов до 40 серий в сутки (в целом, учащение приступов в 10 раз), 10—15 приступов в серии — отмена гидрокортизона с марта 2018 г. На фоне снижения дозы гидрокортизона появились одиночные спазмы в виде кивков, иногда с раскидыванием рук, с «улыбкой», замирание.
В возрасте 25мес постепенное снижение и отмена гидрокортизона: 3—5 серий эпилептических спазмов в сутки.
В возрасте 26 мес (2 года 2 мес) введение топамакса 75мг/сут (в комбинации с трилепталом 540мг/сут) — временное улучшение, далее — без эффекта. Побочные эффекты: отказ от еды. На фоне комбинации трилеп-тал + топирамат у девочки ежедневно регистрировались приступы 3 типов. Серийные и одиночные эпилептические спазмы до 2—3 раз в день без связи со сном; приступы в виде вздрагивания всем телом, раскидывания рук, открывание глаз — во сне, и в состоянии бодрствования. Только во сне, как реакция на звук или самопроизвольно:
а.
NEUROLOGY
СМ
с
CM
открывает глаза, подъем и разведение, напряжение рук, иногда в сочетании с серией эпилептических спазмов: тонические спазмы (периодически спазмы);ревущий звук, крик, испуг в глазах, плач после приступа; более выражено напряжение правых конечностей, поворот головы и глаз вправо, не реагирует; приступы возникают не каждый день, до 5 в сутки.
Проводился дальнейший подбор антиэпилептической терапии.
В возрасте 28 мес увеличена доза трилептала до 600мг/сут — прекратились серийные асимметричные тонические приступы с нарушением сознания, сохраняются эпилептические спазмы.
В августе 2018 г. (в возрасте 29 мес): трилептал 600мг/сут + введение сабрила 1250мг/сут — без эффекта, серийные эпилептические спазмы до 7 серий в сутки.
В возрасте 32 мес введение ламотриджина 50мг/сут — увеличение частоты эпилептических спазмов (в виде «кивков»).
В возрасте 34мес введение клобазама (фризиум) в дозе 5мг 2раза в день (10мг/сут) — возобновление частых и серийных асимметричных тонических приступов с нарушением сознания, ухудшение эмоционального состояния и сна.
В возрасте 35мес: прием сабрила1000мг/сут + трилептал 540мг/сут — до 5 в сутки серийных асимметричных тонических приступов с нарушением сознания + эпилептические спазмы до 5—7серий в сутки.
В возрасте 43 мес — снижение дозы и замена трилептала на руфинамид (иновелон) с увеличением до 800мг/сут — увеличение количества приступов.
Терапия в октябре 2019 г. (в возрасте 3лет): сабрил 1000 мг/сут + руфинамид (иновелон) 650 мг/сут — без эффекта. Рекомендована замена иновелона на кар-бамазепин (тегретол ЦР).
В возрасте 45 мес: после отмены иновелона и введения тегретола (в сочетании с сабрилом) с повышением дозы до 600 мг/сут наблюдалось снижение количе-х ства приступов, временное прекращение серийных _а асимметричных тонических приступов с нарушением |- сознания, улучшение сна. Сохранялись серийные эпилеп-** тические спазмы во время ночного сна: до 4 серий, до 8 спазмов в серии; в течение дня — приступы до 6—8раз. В целом 10—12 приступов (серий спазмов) за сутки. Сон ш улучшился.
В 49 мес (апрель 2020 г.) введение этосуксимида х (петнидан сафт*, 500мг/сут) — увеличение количества серийных асимметричных тонических приступов с нару-^ шением сознания до 4—6раз в неделю. Увеличение частоты серийных эпилептических спазмов до 20 в сутки. Нарушение ночного сна: каждые 2—3 ч ночью просыпается, с серией спазмов.
о *Препарат не зарегистрирован в РФ.
На фоне комбинации сабрил + тегретол наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения количества приступов (1—3раза в неделю в виде асимметричного вытягивания конечностей с последующим переходом в серийные спазмы). Продолжительность приступов 1—5 мин. Не всегда выходит самостоятельно из приступа, иногда приходится вводить диазепам. В среднем диазепам вводился (на протяжении болезни) 1 раз в неделю. Увеличение частоты ежедневных приступов эпилептических спазмов с каждым месяцем, состояние ребенка ухудшается (до 30 серий в день, в серии до 10—15 спазмов).
В конце мая 2020 г.: полная отмена петнидана — без улучшения. В июне 2020 г. введение зонисамида (зо-неграна) 75 мг/сут и постепенная отмена тегретола. Зонегран неэффективен, после 3 нед приема отменен.
Самостоятельное введение матерью ривотрила (9 кап. утром и 9 вечером — 1,8мг/сут) — прекратились серийные асимметричные тонические приступы с нарушением сознания, отсутствуют с июля 2020 г. Сохраняются парные и серийные эпилептические спазмы до 3—4 серий в сутки, в серии от 2 до 6 кивков.
Резюме фармакологического анамнеза. Девочка получала множество АЭП в различных комбинациях: валь-проат (конвулекс, депакин) (без эффекта), кеппра + па-глюферал (временный эффект), конвулекс + трилептал (временный эффект), тегретол + сабрил (временный эффект), трилептал + топамакс (временное улучшение, далее отказ от еды, без эффекта), фризиум (ухудшение — аггравация серийных тонических приступов), ламиктал (ухудшение — аггравация эпилептических спазмов), ино-велон (ухудшение), гормональную терапию (преднизолон, гидрокортизон) (без эффекта), осполот (без эффекта), петнидан (ухудшение), зонегран (без эффекта), клоназ-епам (ривотрил) (улучшение — прекращение серийных тонических приступов с нарушением сознания — отсутствуют с июля 2020 г.). В целом данные фармакологического анамнеза показали, что кратковременное прекращение приступов отмечено на фоне приема комбинаций леветирацетам + фенобарбитал (9 сут без приступов), вальпроевая кислота + окскарбазепин. С введением ок-скарбазепина наблюдалась ремиссия в течение 1 мес, затем срыв ремиссии, частота приступов — от ежедневных до 1 раза в неделю. Также на фоне отмены препарата вальпроевой кислоты в возрасте 1 года 3 мес приступов не было в течение нескольких недель, затем приступы вернулись, но не ежедневные. На фоне приема комбинации сабрил + тегретол наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения количества приступов. На фоне введения клоназепама отмечено прекращение серийных асимметричных тонических приступов с нарушением сознания, при этом остается высокой частота эпилептических спазмов.
NEUROLOGY
Наиболее эффективные комбинации АЭП: леветира-цетам + фенобарбитал (9 дней без приступов), вальпро-ат + окскарбазепин (ремиссия 1 мес). Сабрил + тегре-тол — уменьшение частоты тонических приступов. Клоназепам — прекращение серийных асимметричных тонических приступов с нарушением сознания, остается высокой частота эпилептических спазмов.
Таким образом, наиболее эффективными (временная ремиссия приступов — до 2—4 нед, прекращение или уменьшение частоты серийных тонических приступов с нарушением сознания) у пациентки были комбинации с включением окскарбазепина, тегретола, клоназепама. Однако эффект во всех случаях был временным. Выраженное ухудшение вызвали ламотриджин, руфинамид, этосуксимид.
Результаты обследования. ЭЭГ: регистрируется периодическое нерегулярное замедление в левой лобно-центральной области. Мультирегиональная эпилепти-формная активность с преобладанием по левым цент-рально-височно-теменным отведениям (максимум С3), с диффузным распространением. Индекс высокий, со значительным нарастанием во сне. Зарегистрировано большое количество диффузных разрядов продолжительностью до 1,5 с без отчетливого регионального начала.
В возрасте 2—3 лет: множественные субклинические паттерны приступов из левой лобной области с диффузным распространением.
В возрасте 4 лет (Schön Klinik Vogtareuth, 08.2020): мультирегиональная эпилептиформная активность высокого индекса в лобной, височной и височно-затылочной области справа, реже — в лобно-височной области слева.
В возрасте 4лет (видео-ЭЭГ-мониторинг по системе 10—10, 09.2020): мультирегиональная активность острая — медленная волна с отчетливым преобладанием по левым центрально-височно-теменным отведениям. Зарегистрированы тонические приступы с преобладанием справа, миоклонические, фокальные с ороалиментар-ными автоматизмами. Большинство приступов не сопровождались отчетливыми локальными или латера-лизованными ЭЭГ-паттернами; в отдельных случаях берут начало из левой височной области (рис. 1).
Анализ данных МРТ: МРТ проводилась 3-кратно, из них 2 исследования проведены с высоким разрешением по эпилептологической программе (МРТ стандартная — май 2018 г.; высокоразрешающая МРТ — СПб., ЛДЦ МИБС, апрель 2019 г.; сверхвысокоразрешающая МРТ— Schön Klinik Vogtareuth, август 2020 г.). Рутинная МРТ (2018 г.) — норма.
Сверхвысокоразрешающая МРТ (2020 г., Schön Klinik Vogtareuth, Германия): обнаружен линейный участок повышенной интенсивности сигнала от белого мозгового вещества в левой лобной области в режиме Т2Ж1 и FLAIR в виде радиальной миграционной линии, напоминающей трансмантийный знак. Структурные изменения не достигают непосредственно коры головного мозга,
которая в этом месте четко дифференцируется от белого мозгового вещества (рис. 2).
Таким образом, на данном этапе хирургическое лечение не было рекомендовано. Рекомендован дальнейший анализ данных после пересмотра результатов генетических исследований.
Учитывая фокальный характер приступов, наличие фокальных тонических приступов с последующей серией спазмов (периодические спазмы), региональные изменения на ЭЭГ и локальные изменения на томограммах, предполагалась структурная эпилепсия. Однако тяжелое общее состояние ребенка с выраженной задержкой психомоторного развития не позволяло полностью исключить генетическую природу заболевания.
На протяжении всего периода заболевания проводились многочисленные генетические исследования, которые до последнего времени не могли установить причину заболевания.
Генетические исследования: тандемная масс-спект-рометрия, панель генов «Наследственные эпилепсии», полное секвенирование экзома («Геномед») — без патологии. Полное секвенирование генома («Геномед») — выявлены гетерозиготная мутации в гене HBB (ассоциированная с дельта-бета-талассемией, аутосомно-доминантный тип наследования), носительство гетерозиготных мутаций в генах рецессивных заболеваний (DHCR7, синдром Смита—Лемли—Опица, аутосомно-рецессивный тип наследования, 270400; PGAP3, аутосомно-рецессивный тип наследования, гиперфосфатазия в сочетании с умственной отсталостью). Предположение о делеции Х-хромосомы с включением гена CDKL5 (!). Хромосомный микроматричный анализ расширенный — без нарушений. В феврале 2020 г. был проведен хромосомный микроматричный анализ экзонного уровня («Геномед»): молекулярный кариотип (в соответствии с ISCN 2016): arr[hg19]Xp22.13(18592659_18594590)x11. Выявлена микроделеция участка короткого плеча (p) X-хромосомы c позиции 18592659 до позиции 18594590, захватывающая регион Xp22.13. Гены, расположенные в районе дисбаланса: 6-й экзон гена CDKL5; мутации и делеции данного гена описаны при младенческой ЭЭ 2-го типа (OMIM: 300672). При исследовании по Сэнгеру данная делеция у родителей не выявлена, что свидетельствует в пользу de novo возникновения делеции.
По заключению генетика: выявлена микроделеция участка короткого плеча (p) X-хромосомы c включением гена CDKL5, ассоциированная с младенческой ЭЭ 2-го типа (OMIM: 300672).
Таким образом, причина заболевания была предположена при проведении секвенирования генома и выявлена только при проведении хромосомного микроматричного анализа экзонного уровня. При этом ранее проведенные многочисленные исследования, включая расширенный хромосомный микроматричный анализ, не помогли установить причину заболевания.
.а
I— <
Q.
СМ
с
СМ
.а
I— <
Q.
Рис. 1. Пациентка 2 (4 года). Диагноз: генетическая эпилепсия, обусловленная микроделецией, включающей ген CDKL5 (G40.8). Видеоэлектро-энцефалографический мониторинг (ВЭМ) по системе «10—10» (09.2020). Регистрируется мультирегиональная активность острая—медленная волна с отчетливым преобладанием по левым заднелобно-височным отведениям. Индекс высокий, со значительным нарастанием во сне. Зарегистрировано большое количество диффузных разрядов продолжительностью до 1,5 с без отчетливого регионального начала. Зарегистрированы тонические приступы с преобладанием справа, эпилептические спазмы, миоклонические, фокальные с ороалиментарными автоматизмами. Большинство приступов не сопровождались отчетливыми локальными или латерализованными электроэнцефалографическими паттернами; в отдельных случаях их начало из левой височной области: а) электроэнцефалография (ЭЭГ) в состоянии бодрствования: мультирегиональная активность острая—медленная волна с отчетливым преобладанием по левым заднелобно-височным отведениям; б) ЭЭГ во сне: диффузные разряды без отчетливого регионального начала (интериктально)
Fig. 1. Patient 2 (4 years old). Diagnosis: genetic epilepsy caused by a microdeletion involving the CDKL5 gene (G40. 8). Video electroencephalography monitoring (VEM) using the system "10—10" (09.2020). Multiregional sharp-and-slow wave activity registered primarily in the left posterofrontotemporal leads. The index is high and significantly increases during sleep. Multiple diffuse discharges lasting up to 1.5 s without a distinct regional origin. Tonic seizures (primarily at the right side), epileptic spasms, myoclonic seizures, focal seizures with oroalimentary automatisms. The majority of seizures were not accompanied by distinct local or lateralized electroencephalographs patterns; in some cases, they originated from the left temporal area: a) electroencephalography (EEG) during wakefulness: multi-regional sharp-and-slow wave activity originating primarily from the left posterofrontotemporal areas; б) EEG during sleep: diffuse discharges without a distinct regional origin (interictal)
а
б
в
I— <
Рис. 1 (продолжение). в) серия тонических приступов, проявляющихся диффузным пик-волновым разрядом с последующим возникновением быс-троволновой активности (без регионального начала по данным ВЭМ); г) ЭЭГ-паттерн эпилептического спазма:разряд диффузных полиспайков с последующей высокоамплитудной дельта-волной и электродекрементом
Fig. 1 (continuation). в) a series of tonic seizures manifesting themselves by a diffuse peak-and-wave discharge with subsequent fast-wave activity (without a distinct regional origin according to VEM); г) EEG pattern of an epileptic spasm: discharge of diffuse polyspikes followed by a high-amplitude delta wave and electrodecremental pattern
a.
О
г
I— <
Q.
Рис. 1 (окончание). д) ЭЭГво сне: приступы с фокальным началом: открывание глаз, ороалиментарные автоматизмы. По данным ВЭМпредположительная зона начала приступа — задневисочные отведения слева
Fig. 1 (end). д) EEG during sleep: focal onset seizures: eye opening, oroalimentary automatisms. VEM results suggest that the seizures primarily originate from the left posterior temporal areas
При последней консультации в возрасте 4 лет в октябре 2020 г. продолжаются асимметричные тонические приступы с преобладанием справа, миоклонические, фокальные приступы с ороалиментарными автоматизмами; возможно наличие изолированных аур. Серийные асимметричные тонические приступы с нарушением сознания отсутствуют с июля 2020 г.
Неврологический статус: глобальная задержка развития. Взгляд фиксирует и прослеживает на короткое время. Диффузная мышечная гипотония. Объем движений конечностей полный. Спонтанная моторика, нецелевая. При сидении раскачивается. Часто засовывает пальцы в рот. Переворачивается, ползает, сидит, не ходит. Игрушки самостоятельно не берет. Нет захвата предметов, нет указательного жеста. Контакту недоступна. Речь: отдельные звуки (лепет и слова отсутствуют). Терапия в настоящее время: вигабатрин (сабрил) 1000 мг/сут + клоназепам (ривотрил; самостоятельно введен матерью) 1,7мг/сут. Рекомендации:
— постепенная отмена сабрила с введением перампа-нела до дозы 4—6 мг/сут;
— в случае потери эффекта от ривотрила одним из вариантов может быть введение диакомита (стири-пентол) в дозе 500— 750 мг/сут;
— возможно рассмотреть вопрос о назначении кето-генной диеты;
— при отсутствии эффекта рассмотреть вопрос о введении фенитоина под контролем концентрации
Рис. 2. Пациентка 2 (2016 г.р., возраст — 4 года). Диагноз: генетическая эпилепсия, обусловленная микроделецией, включающей ген CDKL5 (G40.8). Высокоразрешающая магнитно-резонансная томография (СПб., ЛДЦ МИБС, апрель 2019 г.): зона повышения сигнала в режиме T2WIи FLAIR в левой лобной области линейной формы, напоминающей трансмантийный знак, как косвенный признак фокальной кортикальной дисплазии (указана красным кругом). Однако структурные изменения не достигают непосредственно коры головного мозга, которая в этом месте четко дифференцируется от белого мозгового вещества. Наиболее вероятно — линейная зона нарушения миелинизации Fig. 2. Patient 2, 2016, 4years old. Diagnosis: genetic epilepsy caused by a mi-crodeletion involving the CDKL5gene (G40. 8). High-resolution magnetic resonance images (April 2019): a linear area of hyperintense signal on T2WI and FLAIR resembling a transmantle sign as surrogate marker of focal cortical dysplasia (indicated by red circle). However, structural changes do not reach the cerebral cortex, which is clearly separatedfrom the white matter at this point. Most probably the linear area demonstrates impaired myelination
д
NEUROLOGY
фенитоина в крови и анализов крови (общего и биохимического).
Выводы
Таким образом, представленная история болезни отличается выявлением у пациентки асимметричных эпилептических приступов, региональных изменений при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга и локальных нарушений на томограмме, предполагающих изначально наличие фокальной кортикальной дисплазии. Структурные эпилептогенные нарушения, по данным литературы, нехарактерны для мутации в гене CDKL5 и являются особенностью данного клинического случая. Клиническая картина заболевания с дебютом приступов
в 3 мес, полиморфизмом эпилептических приступов с включением эпилептических спазмов, мультирегиональные изменения на ЭЭГ, резистентность приступов к многочисленным комбинациям АЭП, глобальная задержка развития предполагают наличие генетического заболевания. Еще одной особенностью данного клинического случая является факт установления генетического диагноза только при проведении хромосомного микроматричного анализа экзонного уровня. Ранее проводимые многочисленные генетические анализы, включая расширенный хромосомный микроматричный анализ (выполненный в той же лаборатории, где в дальнейшем был проведен анализ экзонного уровня), не позволили выявить причину заболевания.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Белоусова Е.Д. Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-вол-новой активностью во сне. Русский журнал детской неврологии 2012;7(1):3—8. [Belousova E.D. Epileptic encephalopathy with continuous spikes-waves activity during sleep. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2012;7(1):31-8. (In Russ.)].
2. Белоусова Е.Д., Шарков А.А. Трудности в диагностике, прогнозе
и лечении генетических эпилептических энцефалопатий: взгляд невролога. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2019;119(11-2): 34-40. [Belousova E.D., Sharkov A.A. Difficulties in the diagnosis, prognosis, and treatment of genetic epileptic encephalopathies: a neurologist's view. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. Special issues 2019;119(11-2):34-40. (In Russ.)]. DOI: 10.17116/ jnevro201911911234.
3. Дадали Е.Л., Акимова И.А., Коновалов Ф.А. и др. Клинико-генетические особенности пациентов с ранней эпилептической энцефалопатией 2-го типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5. Русский журнал детской неврологии 2019;14(3):28-36.
[Dadali E.L., Akimova I.A., Konovalov F.A. et al. Clinical and genetic characteristics of patients with type 2 early infantile epileptic encephalopathy caused by CDKL5 gene mutations. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2019;14(3): 28-36. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/20738803-2019-14-3-28-36.
4. Зенков Л.Р. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии с психиатрическими, коммуникативными и поведенческими расстройствами. Вестник эпилептологии 2004;(2):7-11. [Zenkov L.R. Nonconvulsive epileptic encephalopathies with mental, communicative, and behavioral disorders. Vestnik epileptologii = Bulletin of Epi-leptology 2004;1(2):7-11. (In Russ.)].
5. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства.
М.: МЕДпресс-информ, 2007. 278 с. [Zenkov L.R. Non-paroxysmal epileptic disorders. Moscow: Medpress-Inform, 2007. Pp. 106-115. (In Russ.)].
6. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010. 720 с. [Karlov V.A. Epilepsy
in children and adult men and women. Moscow: Meditsina, 2010. 720 p. (In Russ.)].
7. Мухин К.Ю. Когнитивная эпилепти-формная дезинтеграция: дефиниция, диагностика, терапия. Русский журнал детской неврологии 2012;7(1):3-20. [Mukhin K.Yu. Cognitive epileptiform disintegration: definition, diagnosis, therapy. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2012;7(1):3-20. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2073-8803-2012-7-1-3-20.
8. Мухин К.Ю. Определение и классификация эпилепсии. Проект Классификации эпилептических приступов 2016 года. Русский журнал детской неврологии 2017;12(1):8-20. [Mukhin K.Yu. Definition and classification of epilepsy. Classification of epileptic seizures 2016. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2017; 12(1):8-20. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-1-08-20.
9. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Макиев-ская Е.Р. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна с фокусом на электроэнцефалографические критерии. Русский журнал детской неврологии 2017;12(1):21—35. [Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Makievskaya E.R. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep with a focus on electroencephalographic criteria. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2017;12(1): 21-35. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/20738803-2017-12-1-21-35.
10. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Формирование когнитивных и психических нарушений при эпилепсии: роль различных факторов, связанных с заболеванием и лечением (обзор литературы и описания клинических случаев). Русский журнал детской неврологии 2017;12(3):7-33. [Mukhin K.Yu., Pylae-va O.A. The formation of cognitive and mental disorders in epilepsy: the role
of various factors associated with disease and treatment (a review of literature and case reports). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2017;12(3):7-33. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-7-33.
11. Amin S., Majumdar A., Mallick A.A. Caregiver's perception of epilepsy treatment, quality of life and comorbidities in an international cohort of CDKL5 patients. Hippokratia 2017;21:130-5.
12. Baba S., Sugawara Y., Moriyama K. Amelioration of intractable epilepsy
by adjunct vagus nerve stimulation therapy in a girl with a CDKL5 mutation. Brain Dev 2017;39:341-4. DOI: 10.1016/j.braindev.2016.10.007.
I— <
Q.
I— <
13. Bahi-Buisson N., Bienvenu T. CDKL5-related disorders: From clinical description to molecular genetics. Mol Syndromol 2011;2:137-52. DOI: 10.1159/000331333.
14. Bahi-Buisson N., Kaminska A., Boddaert N. et al. The three stages of epilepsy in patients with CDKL5 mutations. Epilepsia 2008;49(6):1027-37.
15. Bahi-Buisson N., Nectoux J., Rosas-Vargas R. et al. Key clinical features
to identify girls with CDKL5 mutations. Brain 2008;131:2647-61. DOI: 10.1093/brain/awn197.
16. Barbiero I., Peroni D., Siniscalchi P. et al. Pregnenolone and pregnenolone-methyl-ether rescue neuronal defects caused
by dysfunctional CLIP170 in a neuronal model of CDKL5 Deficiency Disorder. Neuropharmacology 2019;164:107897. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.107897.
17. Barbiero I., Peroni D., Tramarin M. et al. The neurosteroid pregnenolone reverts microtubule derangement induced
by the loss of a functional CDKL5-IQGAP1 complex. Hum Mol Genet 2017;26:3520-30. DOI: 10.1093/hmg/ddx237.
18. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 20052009. Epilepsia 2010;51:676-85.
19. Biagini G., Panuccio G., Avoli M. Neurosteroids and epilepsy. Curr Opin Neurol 2010;23(2):170-6.
DOI: 10.1097/WCO.0b013e32833735cf.
20. Della Sala G., Putignano E., Chelini G.
et al. Dendritic spine instability in a mouse model of CDKL5 disorder is rescued by insulin-like growth factor 1. Biol Psychiatry 2016;80:302-11. DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.08.028.
21. Devinsky O., Verducci C., Thiele E.A. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex®) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy
Behav 2018;86:131-1.
DOI: 10.1016/j.yebeh.2018.05.013.
22. Fehr S., Leonard H., Ho G. et al. There is variability in the attainment of developmental milestones in the CDKL5 disorder. J Neurodev Dis 2015;7:2.
DOI: 10.1186/1866-1955-7-2.
23. Fehr S., Wong K., Chin R. Seizure variables and their relationship to genotype and functional abilities in the CDKL5 disorder. Neurology 2016;87:2206-13. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003352.
24. Fehr S., Wilson M., Downs J. et al. The CDKL5 disorder is an independent clinical entity associated with early-onset encephalopathy. Eur J Hum Genet
2013;21(3):266-73. DOI: 10.1038/ejhg.2012.156.
25. Frullanti E., Papa F., Grillo E. et al. Analysis of the phenotypes in the Rett Networked Database. Int J Genom 2019;2019:6956934.
DOI: 10.1155/2019/6956934.
26. Hanefeld F. The clinical pattern of the Rett syndrome. Brain Dev 1985;7:320-5. DOI: 10.1016/S0387-7604(85)80037-1.
27. Jakimiec M., Paprocka J., Smigiel R. CDKL5 deficiency disorder — a complex epileptic encephalopathy. Brain Sci 2020;10(2):107.
DOI: 10.3390/brainsci10020107.
28. Kalscheuer V.M., Tao J., Donnelly A. Disruption of the serine/threonine kinase 9 gene causes severe X-linked infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2003;72:1401-11.
DOI: 10.1086/375538.
29. Khan S., Baradie R.A. Epileptic encephalopathies: A overview. Epilepsy Res Treat 2012;2012:403592.
DOI: 10.1155/2012/403592.
30. Ko A., Jung D.E., Kim S.H. et al. Efficacy of ketogenic diet for specific genetic mutation in developmental and epileptic encephalopathy. Front Neurol 2018;9: 530—9. DOI: 10.3389/fneur.2018.0053.
31. Krishnaraj R., Ho G., Christodoulou J. RettBASE: Rett syndrome database update. Hum Mutat 2017;38:922-31. DOI: 10.1002/humu.23263.
32. Lim Z., Wong K., Downs J. et al. Vagus nerve stimulation for the treatment
of refractory epilepsy in the CDKL5 Deficiency Disorder. Epilepsy Res 2018;146:36-40. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2018.07.013.
33. Lim Z., Wong K., Olson H.E. et al. Use of the ketogenic diet to manage refractory epilepsy in CDKL5 disorder: Experience of >100 patients. Epilepsia 2017;58:1415-22. DOI: 10.1111/epi.13813.
34. Mangatt M., Wong K., Anderson B. et al. Prevalence and onset of comorbidities
in the CDKL5 disorder differ from Rett syndrome. Orphanet J Rare Dis 2016;11:39. DOI: 10.1186/s13023-016-0418-y.
35. Mei D., Darra F., Barba C. et al. Optimizing the molecular diagnosis of CDKL5 gene-related epileptic ence-phalopathy in boys. Epilepsia 2014; 55:1748-53. DOI: 10.1111/epi.12803.
36. Muller A., Helbig I., Jansen C. Retrospective evaluation of low long-term efficacy of antiepileptic drugs and ketogenic diet in 39 patients with CDKL5-related epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2016; 20:147-51. DOI: 10.1016/j.ejpn.2015.09.001.
37. Nabbout R., Dulac O. Epileptic encephalopathies: a brief overview.
J Clin Neurophysiol 2003;20(6):393-7.
38. Olson H.E., Demarest S.T., Pestana-Knight E.M. et al. Cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) deficiency disorder: Clinical review. Pediatr
Neurol 2019;97:18-25.
DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.02.015.
39. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man, an online catalog of human genes and genetic disorders. Available at: https:// omim.org.
40. Russo S., Marchi M., Cogliati F. et al. Novel mutations in the CDKL5 gene, predicted effects and associated phenotypes. Neurogenetics 2009;10:241-50. DOI: 10.1007/s10048-009-0177-1.
41. Scala E., Ariani F., Mari F. CDKL5/STK9 is mutated in Rett syndrome variant with infantile spasms. J Med
Genet 2005;42:103-7. DOI: 10.1136/jmg.2004.026237.
42. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G. et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58(4):512-21.
43. Stosser M.B., Lindy A.S., Butler E. High frequency of mosaic pathogenic variants in genes causing epilepsy-related neurodevelopmental disorders. Genet Med 2018;20:403-10.
DOI: 10.1038/gim.2017.114.
44. Swaiman K.F., Ashwal S., Ferriero D.M. et al. Swaiman's Pediatric Neurology. Principles and Practice. 6th edn. Elsevier, 2017.2969 p.
45. Tang S., Terzic B., Wang I.J. et al. Altered NMDAR signaling underlies autistic-like features in mouse models of CDKL5 deficiency disorder. Nat Commun 2019;10:2655.
DOI: 10.1038/s41467-019-10689-w.
46. Tramarin M., Rusconi L., Pizzamiglio L. et al. The antidepressant tianeptine reverts synaptic AMPA receptor defects caused by deficiency of CDKL5. Hum Mol Genet 2018;27:2052-63.
DOI: 10.1093/hmg/ddy108.
47. Weaving L.S., Christodoulou J., Williamson S.L. Mutations of CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2004;75: 1079-93. DOI: 10.1086/426462.
48. Wong V.C.-N., Kwong A.K.-Y. CDKL5 variant in a boy with Infantile Epileptic Encephalopathy: Case
report. Brain Dev 2014;37:446-8. DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.003.
49. Zhao Y., Zhang X., Bao X. et al. Clinical features and gene mutational spectrum of CDKL5-related diseases in a cohort of Chinese patients. BMC Med
Genet 2014;15:24. DOI: 10.1186/14712350-15-24.
a.
ORCID авторов / ORCID of authors
К.Ю. Мухин / K.Yu. Mukhin: https://orcid.org/0000-0001-8855-7740 О.А. Пылаева / O.A. Pylaeva: https://orcid.org/0000-0001-9050-2036 М.Ю. Бобылова / M.Yu. Bobylova: https://orcid.org/0000-0001-6125-0618
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
I— <
Статья поступила: 07.10.2020. Принята к публикации: 15.01.2021. о.
Article submitted: 07.10.2020. Accepted for publication: 15.01.2021. О
