CC BY
48
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Генетическая детерминация спонтанного клиренса вируса гепатита С у представителей различных этнических групп
Малов С.И.1 2, Баатархуу Оидов3, Малов И.В.1, Степаненко Л.А.1, Огарков О.Б.4, Ариунаа Сосорбарам5, Даваахуу Буянделжер5, Оюнбилэг Жанчив6, Жербанова Л.В.7, Сымбелова Т.А.7
1 ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, Иркутск, Россия
2 Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия
3 Монгольский национальный университет медицинских наук, Улан-Батор, Монголия
4 ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия
5 Национальный центр по изучению инфекционных болезней, Улан-Батор, Монголия
6 Национальный центр общественного здоровья, Улан-Батор, Монголия
7 ГБУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница», Улан-Удэ, Россия
В статье представлены результаты изучения связей между полиморфизмом генов, участвующих во внутриклеточной передаче сигналов - активаторов противовирусных факторов врожденного иммунитета, и частотой спонтанного клиренса вируса гепатита С у представителей различных этнических групп людей, проживающих на территории Северной Азии. Полученные результаты могут быть использованы для совершенствования персонифицированного прогноза течения вирусного гепатита С. Генетические исследования проведены у 780 человек, принадлежащих к этническим группам европеоидов и монголоидов. В каждой когорте пациенты были распределены на 2 группы: больные хроническим вирусным гепатитом С и пациенты с подтвержденным спонтанным клиренсом вируса. Проведен анализ генотипов 12 однонуклеотидных полиморфизмов 9 генов кодирующих синтез цитокинов, интерферонов и адаптерных молекул врожденного иммунитета. Установлено, что генетические маркеры, определяющие вероятность спонтанного клиренса, у представителей этих этнических групп различаются. Даны рекомендации по практическому применению молекулярно-генетического анализа вариабельных сайтов генов интерферона и толл-подобных рецепторов с учетом этнической группы в условиях широкой межэтнической метисации населения на территории Северной Азии.
Ключевые слова:
вирусный гепатит С, спонтанный клиренс, генетический полиморфизм, европеоиды, монголоиды
Для цитирования: Малов С.И., Баатархуу Оидов, Малов И.В., Степаненко Л.А., Огарков О.Б., Ариунаа Сосорбарам, Даваахуу Буянделжер, Оюнбилэг Жанчив, Жербанова Л.В., Сымбелова Т.А. Генетическая детерминация спонтанного клиренса вируса гепатита С у представителей различных этнических групп // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 8-15. <1сл: 10.24411/2305-3496-2019-12001. Статья поступила в редакцию 05.06.2018. Принята в печать 25.03.2019.
Genetic determination of spontaneous clearance of the hepatitis C virus in representatives of different ethnic groups
Malov S.I.1'2, Baatarkhuu Oidov3, MalovI.V.1, Stepanenko L.A.1, Ogarkov O.B.4, Ariunaa Sosorbaram5, Davaakhuu Buyandelger5, Ouynbileg Janchiv6, Zherbanova L.V.7, Symbelova T.A.7
1 Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia
2 Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education - Branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Irkutsk, Russia
3 Mongolian National University of Medical Sciences, Ulaanbaatar, Mongolia
4 Scientific Center of Family Health and Human Reproduction, Irkutsk, Russia
5 National Center for Communicable Diseases, Ulaanbaatar, Mongolia
6 National Center for Public Health, Ulaanbaatar, Mongolia
7 Republican Clinical Infectious Diseases Hospital, Ulan-Ude, Russia
The present work has determined associative links between polymorphism of genes involved in intracellular signaling of innate immunity responses and the frequency of spontaneous clearance of the virus hepatitis C in representatives of various ethnic groups of people living in North Asia with the purpose of improving the personified prognosis of the course of viral hepatitis C. Genetic studies were performed in 780 people belonging to the ethnic groups of Caucasians and Mongolians living in North Asia. In each cohort, patients were divided into groups of patients with chronic viral hepatitis C and those with confirmed spontaneous clearance of the virus. Genotypes of 12 single nucleotide polymorphisms of 9 genes encoding the synthesis of cytokines, interferons and adapter molecules of innate immunity were analyzed. It was established that the genetic markers that determine the probability of spontaneous clearance differ among representatives of the studied ethnic groups. Recommendations are given on practical application of molecular genetic tests of variable sites of interferon genes and Toll-like receptors in territories with mixed ethnic composition, as well as in conditions of wide inter-ethnic miscegenation of population.
Keywords:
viral hepatitis C, spontaneous clearance, genetic polymorphisms, Caucasians, mongoloids
For citation: Malov S.I., Baatarkhuu Oidov, Malov I.V., Stepanenko L.A., Ogarkov O.B., Ariunaa Sosorbaram, Davaakhuu Buyandelger, Ouynbileg Janchiv, Zherbanova L.V., Symbelova T.A. Genetic determination of spontaneous clearance of the hepatitis C virus in representatives of different ethnic groups. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 8-15. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12001. (in Russian) Received 05.06.2018. Accepted 25.03.2019.
Несмотря на существенные достижения в создании эффективных противовирусных лекарственных средств, вирус гепатита С (НСУ) остается одной из ведущих причин цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1]. С учетом того что более 50% больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) сосредоточены в развивающихся странах Азиатско-Тихоокеанского региона с ограниченными финансовыми ресурсами, предполагается, что показатели заболеваемости в обозримом будущем останутся на высоком уровне [2]. Соответственно через 15-30 лет в этих странах следует ожидать рост заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой и циррозом печени [3]. В создавшихся условиях методы популяционного и персонифицированного прогнозирования толерантности к инфицированию НСУ приобретают приоритетное значение. Известно, что у 9-44% инфицированных НСУ возможно спонтанное выздоровление после клинически выраженного или латентного острого гепатита С [4-6]. Возможность спонтанного клиренса вируса (СК) детерминирована генетически и значительно варьирует у представителей различных этнических групп [7-9]. Механизмы, обеспечива-
ющие СК HCV у отдельных индивидуумов, до настоящего времени не выяснены. В этом направлении в последнее время активно изучается роль однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов, кодирующих синтез цитокинов, интерферонов и адаптерных молекул врожденного иммунитета [10-12].
Первоначально 4 независимых исследования установили ассоциацию между ОНП в регионе, близко расположенном к гену интерферона лямбда-3 (IFNL3), и частотой СК. В одном исследовании обнаружена связь с локусом rs12979860 IFNL3, в 3 других - с локусом rs8099917 [13-16]. Благоприятные для СК генотипы по локусу rs12979860 были определены как гомозиготы по мажорному аллелю С (СС-генотип), а по локусу rs8099917 - гомозиготы по мажорному аллелю Т (ТТ-генотип) [17]. При этом частота встречаемости Си Т-аллелей IFNL3 значительно варьирует в различных этнических группах [7, 13], в связи с чем СК происходит у представителей разных рас с различной частотой. Так, по данным D.L. Thomas и соавт., самостоятельно способны избавиться от вируса 36,4% инфицированных европеоидов и только 9,3% афроамериканцев [7].
Позднее, в 2013 г. был открыт новый динуклеотидный полиморфизм гена интерферона лямбда-4 (IFNL4), также имеющий отношение к механизмам СК [18]. Показано, что люди с делецией гуанина (ДGДG) в промоторной зоне гена генетически не способны к эффективной элиминации НСТ после заражения. При этом структура генотипов как и гена НЫЬЗ, существенно зависит от расовой принадлежности, что убедительно показано в отношении европеоидов и негроидов [18]. До настоящего времени большинство исследований аналогичной направленности было выполнено в этнических группах европеоидов, афро-американцев, латиноамериканцев, африканцев, арабов, китайцев и японцев [7, 13-16, 18, 19]. Однако данные об ассоциации ОНП и СК среди жителей стран Центральной и Северной Азии весьма ограничены. Предшествующие исследования, проведенные в этом направлении, показали, что благоприятные для СК ОНП INFL3 и INFL4 чаще встречаются среди монголоидов по сравнению с европеоидами. Это объясняет более частое развитие СК у представителей монголоидной расы (43,7%) в сравнении с европеоидами (28,2%) [9]. В обоснование актуальности настоящей работы также необходимо отметить, что, кроме ОНП генов интерферона, существует еще несколько десятков генов, в частности генов толл-подобных рецепторов (Т1^), которые представляет собой внутриклеточные паттерн-распознающие рецепторы РНК НСТ и принимают активное участие в запуске и регуляции цитокинового воспаления [12]. В изучаемых этнических группах такие исследования до настоящего времени не проводили.
Цель исследования - определение ассоциативных связей между полиморфизмом генов, участвующих во внутриклеточном сигналинге реакций врожденного иммунитета, и частотой СК вируса у представителей различных этнических групп людей, проживающих на территории Северной Азии, для совершенствования персонифицированного прогноза течения вирусного гепатита С.
Материал и методы
Клинико-эпидемиологическое исследование проведено с 2013 по 2017 г. на территории Северной Азии: в Иркутской области (Россия), Республике Бурятия (Россия) и Монголии. Сбор клинического материала осуществляли у пациентов областной инфекционной клинической больницы (Иркутск, Россия), областного клинического консультативно-диагностического центра (Иркутск, Россия), Республиканской клинической инфекционной больницы (Улан-Удэ, Россия) и Национального центра по изучению инфекционных болезней (Улан-Батор, Монголия) с учетом этических принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
Генетическое определение ОНП генов врожденного иммунитета проведено у 780 человек, из них 308 принадлежали к европеоидам, 214 - к монголоидам (этническая группа буряты) и 258 - к монголоидам (этническая группа халха-монголы). При определении расы, кроме официальных справочных данных о расовой принадлежности, учитывали характерные морфологические черты индивидуума
и данные анкетного опроса. От всех пациентов было получено информированное согласие на проведение генетического исследования.
В каждой когорте пациенты были распределены на 2 группы: больные ХГС и пациенты с СК. Диагноз ХГС устанавливали на основании данных анамнеза, клинического обследования, определения активности печеночных трансаминаз, выявления анти-HCV IgG и РНК HCV. В связи с доминированием на территории Монголии 1-го генотипа вируса гепатита С (98%) для сопоставимости результатов в исследование включали больных из Иркутской области и Бурятии только с аналогичным генотипом вируса. В работе использовали критерии клинико-лабораторного подтверждения СК, регламентированные санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С» [20]. Серопозитивные по анти-HCV пациенты находились на диспансерном наблюдении не менее 2 лет, и при повторных отрицательных результатах определения РНК HCV у них констатировали спонтанное выздоровление в случае отсутствия в анамнезе противовирусного лечения.
Критерии исключения: цирроз печени, гепатоцеллю-лярная карцинома, сочетанная патология или коинфекция печени другой этиологии.
В исследуемых группах (больные ХГС и пациенты с документально подтвержденным СК) были выполнены генетические исследования 12 ОНП 9 генов: IFNL1 (rs30461); IFNL3 (rs12979860 и rs8099917); IFNL4 (rs368234815); CD209 (rs4804803); TLR3 (rs3775291 и rs13126816); TLR7 (rs179008 и rs179009); IFITM (rs12252); MyD88 (rs6853); IFIH1 (rs1990760). При выборе генов были рассмотрены полиморфизмы в локусах, влияющих на структуру или функцию рецепторов и адаптерных молекул, участвующих во внутриклеточной передаче сигналов-активаторов противовирусных факторов врожденного иммунитета. Молеку-лярно-генетические исследования проведены с использованием амплификатора для полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) Rotor-Gene Q (Qiagen HiLden, Германия). Амплификацию определенных участков генов осуществляли с помощью соответствующих прай-меров. Генотипы IFNL3 анализировали с помощью набора реагентов для определения ОНП rs8099917 и rs12979860 «АмплиСенс» производства ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора методом ПЦР-РВ. Для определения остальных генотипов использовали праймеры и зонды собственного дизайна, синтезированные в НПФ «Синтол» и ЗАО «Евроген» (табл. 1).
Статистическую обработку первичных материалов проводили с использованием программы SNPStats (http:// bioinfo.iconcoLogia.net/SNPStats). Для каждого ОНП статистический анализ был проведен по различным моделям наследования: кодоминантной, доминантной, рецессивной, сверхдоминантной и лог-аддитивной. При этом модель с наименьшим значением информационного критерия Акаике (Akaike information criterion) для каждого генного полиморфизма принималась в качестве наиболее вероятной [21]. При анализе результатов генетических исследований сравнивали показатели встречаемости аллелей и их комбинаций в виде генотипов. Распределение генотипов по каждому
Таблица 1. Вариабельные сайты генов врожденного иммунитета и праймеры для их определения методом полимеразной цепной реакции
Ген ОНП Локализация, характер замены 5'->3'праймеры и зонды для ПЦР-РВ
IFNL1 rs30461 Хромосома 19; экзон, не синонимическая; Asn188Asp F GAAGGAGTAGGGCTCAGCGC R ACGCGAGACCTCAAATATGTGG 5'-(FAM)-GACGTTCTCAGACAC(A-LNA)GGT(C-LNA)C-(RTQ1) 5'-(R6G)-TGACGTTCTCAGACACA(G-LNA)GT(T-LNA)C-(BHQ2)
IFNL4 rs368234815 Хромосома 19; миссенс-мутация F CCTGCTGCAGAAGCAGAGAT R GCTCCAGCGAGCGGTAGTG 5'-(R6G)-AT-CGC-A(G-LNA)A-(A-LNA)(G-LNA)G-CC-(BHQ1); 5'-(FAM)AT-CGC-A(G-LNA)(C-LNA)(G-LNA)-GC-CC-(BHQ1)
CD209 rs4804803 Хромосома 19; зона промотора F ACTGTGTTACACCCCCTCCACTAG R AGGAAAGCCAGGAGGTCACA 5'(R6G)-CTGC-(C-LNA)(C-LNA)(A-LNA)-CCCTTGC-(BHQ1) 5'(FAM)-CTGC(C-LNA)(T-LNA)(ALNA)-CCCTTGC-(BHQ1)
TLR3 rs3775291 Хромосома 4; экзон, не синонимическая; Leu412Phe F CCAAGAGAAAGCATCACTCTCTATTTTTG R GTTTGCGAACTTTGACAAATGAAACATT 5'(R6G)-CCCTTACA(C-LNA)ATA(T-LNA)T(C-LNA)AACC-(BHQ2) 5'(FAM)-CCCTTACA(C-LNA)ATA(C-LNA)T(C-LNA)AACC-(RTQ1)
rs 13126816 Хромосома 4, Интрон F GCAACGGAAAAGGCAATCTAGAAGA R AAGTCTTGAAGTTCAGTGAGCGA 5'(R6G)-AACCTCC(C-LNA)AT(T-LNA)TT(G-LNA)CTC(BHQ2) 5'(FAM)-ACCTCC(C-LNA)AT(C-LNA)TT(G-LNA)CTC(RTQ1)
TLR7 rs179008 Хромосома Х; экзон, не синонимическая, Gln11Leu F GGTGTTTCCAATGTGGACACTG R ACATCCAGAGTGACATCACAGG 5'(FAM)-TTATGTTAAAAAGGATAAGAATT(A-LNA)G(T-LNA)C-(RTQ1) 5'(R6G)-TTATGTTAAAAAGGATAAGAATT(T-LNA)G(T-LNA)C-(BHQ2)
rs179009 Хромосома Х; интрон 2 F TTTGCTAAAGAGCTAAGATGCTAA R TTCAGCTGTCTAAACAGCATCC 5'(FAM)-GTAACTGACAAATACA(G-LNA)TC(T-LNA)TGG-(RTQ1) 5'(R6G)-GTAACTGACAAATACA (T-LNA)C(G-LNA)TGG-(BHQ2)
IFITM rs12252 Хромосома 11; миссенс-мутация F GGACACCATGAATCACACTGTC R TGAGCATTCCCTGGGGCCATA 5'-(FAM) TTCTTCTCTCCTGTCAAC (A-LNA) G(C-LNA)G(RTQ1) 5'-(R6G) CTTCTTCTCTCCTGTCAA (C-LNA) AG(T-LNA)G(BHQ2)
MyD88 rs6853 Хромосома 3; 3'UTR F ATTTAGCTGCCATGCACCTGTC R GCGTACAAAACATGTAGAAGATGC 5'-(FAM)-GGGCATTTTAAAGCCAT(C-LNA) TC(A-LNA)AG-(RTQ1) 5'-(R6G)TGGGCATTTTAAAGCCA(T-LNA) CTC(G-LNA)A-(BHQ2)
IFIH1 rs 1990760 Хромосома 2; экзон, не синонимическая; Ala946Thr F CATTTGCAGATGATTTCACCATTTA R GATTCTTTCCCTTTGATACTTATAG 5'-(FAM)-TTTACATTGTAAGAGAAA(C-LNA) AAA(A-LNA)CAC-(RTQ1) 5'-(R6G)CTTTACATTGTAAGAGAAA(C-LNA) AAA(G-LNA)CA-(BHQ2)
Здесь и в табл. 2: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
локусу проверяли на соответствие закону Харди-Вайнберга. Расчет отношения шансов (ОШ) выполнен с определением 95% доверительного интервала (ДИ). Уровень статистической значимости был принят при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ полученных результатов выявил, что у европеоидов 5 из 12 ОНП значимо отличались по частоте встречаемости в группе пациентов с СК и ХГС (табл. 2). Из них 3 ОНП находятся в кластере интерферонов III типа НН13/НИ14. Гено-
типы вариабельных сайтов NN13 относятся к числу первых ОНП, описанных как прогностические факторы СК, и ответу на противовирусное лечение препаратами интерферона и рибавирина [13-16]. Как следует из данных табл. 2, по своей предсказательной силе ОНП IFNL3/IFNL4 примерно одинаковы, поэтому для прогнозирования СК у европеоидов может быть использован любой из них. У здоровых людей, проживающих в центральной полосе России, СС-генотип гб12979860 гена IFNL3 обнаружен у 47,9-56% населения, а у больных ХГС - лишь у 16,6-36,9%, что обусловливает большую вероятность СК у носителей благоприятного С-аллеля [1, 22, 23].
ü о
3 <
— ^ чр
О 0s
2 от
га
X £
* Ьн о * II «з
ш от
5- оо г
S I— гч
° х Ii,:
00 ™
,-со
О Ш И h_
СО 8«
LO
°°cnoo °_cn со
ot
И h_
(пЮОЗ Й CO H
^ООСЯ СЯ_ОСО o"cN ^ H CO
00 ёЗ
6
8ю
о
о"
«COLO S СПСП оо он 00_ OIN
^■HCO ^нсо
h_ CO CO f-"
H LO
О
СП о осп ^
-JO ^ ZOO ^
LO
о о"
Т^ОТСО
C4lo ■si-
C^CO 1Я I-J
6
Sg
LO
о о"
CNn LO
Г-.СЯ cn и o"co"
Ш00
.
(N о о"
оой™ ^нсо
JiH со
LO -
00
CO CN
too I-
-J(Dh
гсо:> toir
m о o"
05O LO
2 й--6 " LO
•=0
to rt о о
(Оно r-.oo
со£
8|
N
о о
о"
<£ LOH СП СО ■;}■ CN Jlo"
CN
ijw
6
И
оо E
CO 5
CN X
m и <B
2 CO V
О
о
О
о
LO
о о"
О CN
m 3« iE
£ <B ю 1 m о cn 3
CN * Ct Ф
m
f Г- LO
'"■нет о о
г ¡Si
3 * £
00
<u LO
5«
о
00 x
о о
* О ,Lr
-J
<я
I
s ^
I
Ф %
s
iff &
0
1 Ф
iff ffl
0 a с
Ф
s
1 to ffl
0
<5
S3 Ü s
1 e
m о с
о u о
s
0 &
><
to
1 I to ffl
0 a
iE
a to sc
1
В этнических группах монголоидов предпочтение следует отдавать ТТ-генотипу rs8099917 IFNL3, при носи-тельстве которого вероятность СК в 1,95-2,08 раза выше, чем у носителей альтернативных генотипов этого ОНП (см. табл. 2). В отношении данного генотипа более сильная ассоциация с частотой СК установлена также для жителей Японии и Китая по сравнению с европеоидами [15, 17, 24, 25].
В результате настоящего исследования установлено, что наиболее универсален GG-генотип rs13126816 TLR3, который по прогностической силе для монголоидов сопоставим с ОНП IFNL3/IFNL4, а для этнической группы европеоидов даже превосходит их. TLR3 локализован на эндосоме, куда попадает HCV после интернализации клеточной мембраны. TLR3 распознает двуспиральную РНК, которая образуется в процессе репликации практически всех РНК-содержащих вирусов [12]. Полиморфизм генов TLR может оказывать влияние как на распознавание вируса (процессинг), так и на активацию сигнального пути, вызывающего воспаление (сигналинг).
Предшествующее экспериментальное исследование rs13126816 TLR3 у европеоидов показало, что макрофаги людей, носителей G-аллели, способны к быстрой и мощной продукции интерферона-ß [26]. В этнических группах европеоидов США, афроамериканцев и латиноамериканцев G-аллель rs13126816 TLR3 ассоциирована с высокой частотой СК 1-го генотипа HCV [26]. Этот же ОНП ассоциирован с врожденной устойчивостью индивидуумов к вирусу герпеса [27].
Интерес представляет еще один ОНП гена TLR7, мутант-ные варианты которого, выявленные преимущественно среди европеоидов, редко встречаются среди бурят и не встречаются среди халха-монголов (см. табл. 2). TLR7 распознает в инфицированной клетке односпиральную РНК, что имеет наибольшее значение на стадии интернализации и сборки вирусной частицы [12]. ОНП гена TLR7 локализованы на Х-хромосоме, поэтому генотипы его могут быть охарактеризованы только у женщин. По своему характеру данный ОНП является несинонимическим и характеризуется заменой в кодируемом белке глутамина (Gin) на лейцин (Leu). В результате сигнальный пептид рецептора TLR7 проявляет функциональную неполноценность [28]. В ответ на синтетические индукторы в дендритных клетках и гепатоци-тах носителей минорной Т-аллели наблюдается низкая экспрессия мРНК IFNL1, IL-10Rß и IL-28Ra [29]. Кроме этого, Т-аллель ассоциирована с высокой вирусной нагрузкой, плохим ответом на противовирусную терапию и быстрым про-грессированием ВИЧ-инфекции у женщин [30]. Из данных табл. 2 следует, что у европеоидов минорные гомозиготные варианты ТТ rs179008 гена TLR7 и гетерозиготы АТ ассоциированы с предрасположенностью к хронизации гепатита С после инфицирования. При этом в обеих этнических группах монголоидов у подавляющего большинства населения присутствует «дикий» генотип. Причины отсутствия мутантного Т-аллеля rs179008 гена TLR7 у монголов требуют дополнительных исследований и могут лежать в основе особенностей течения и исхода гепатита С, а также иметь отношение к объяснению причин абсолютного доминирования 1-го генотипа HCV в Монголии [31].
Выводы
1. Установлено, что генетические маркеры, определяющие вероятность СК, отличаются у представителей этнических групп людей, проживающих на территории Северной Азии. Для представителей европеоидной расы прогностическое значение имеют СС-генотип гб12979860 IFNL3, ТТ-генотип гб8099917 IFNL3, ТТ/ТТ-генотип гб368234815 IFNL4, GG-генотип гб13126816 TLR3 для всего населения и АТ/ТТ-генотипы гб179008 TLR7 для женщин. В этнических группах бурят и монголов для прогноза СК следует использовать только определение ОНП гб8099917 IFNL3 и гб13126816 Ш3.
2. Определение ОНП гена TLR3 сопоставимо по прогностическому значению СК с ОНП IFNL3/IFNL4 и обладает универсальностью в отношении монголоидов и европеоидов. Его применение на практике имеет преимущество перед
определением ОНП IFNL3 на территориях со смешанным этническим составом, а также в условиях широкой межэтнической метисации населения.
3. Среди халха-монголов отсутствуют индивидуумы -носители мутантного Т-аллеля гб179008 гена TLR7, что диктует необходимость дополнительных исследований значения этого феномена не только при вирусном гепатите С, но и при других вирусных инфекциях, в патогенезе которых роль реакций врожденного иммунитета существенна.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке стипендии Президента РФ для молодых ученых и аспирантов, осуществляющих перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Малов Сергей Игоревич (Malov Sergey I.) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ
ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России; старший научный сотрудник Центральной
научно-исследовательской лаборатории Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования -
филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России,
Иркутск, Россия
E-mail: Lynx2000@maiL.ru
https://orcid.org/0000-0002-3135-4616
Баатархуу Оидов (Baatarkhuu Oidov) - PhD, заведующий кафедрой инфекционных болезней Монгольского национального университета медицинских наук, Улан-Батор, Монголия E-mail: baatarkhuu65@yahoo.com https://orcid.org/0000-0002-0769-3693
Малов Игорь Владимирович (Malov Igor V.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, Иркутск, Россия E-mail: igmumalov@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-2874-9585
Степаненко Лилия Александровна (Stepanenko Liliya A.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института биомедицинских технологий ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, Иркутск, Россия E-mail: steplia@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5792-7283
Огарков Олег Борисович (Ogarkov Oleg B.) - доктор медицинских наук, руководитель отдела эпидемиологии и микробиологии ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия E-mail: obogarkov@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-3168-1983
Ариунаа Сосорбарам (Ariunaa Sosorbaram) - MD, врач-гепатолог отделения гепатологии Национального центра по изучению инфекционных болезней, Улан-Батор, Монголия E-mail: baatarkhuu65@yahoo.com
Даваахуу Буянделжер (Davaakhuu Buyandelger) - MD, врач-гепатолог отделения гепатологии Национального центра по изучению инфекционных болезней, Улан-Батор, Монголия E-mail: ddavaa@yahoo.com
Оюнбилэг Жанчив (Ouynbileg Janchiv) - PhD, ведущий специалист и консультант по биотехнологиям Национального центра общественного здоровья, Улан-Батор, Монголия E-mail: baatarkhuu65@yahoo.com
Жербанова Лариса Владимировна (Zherbanova Larisa V.) - кандидат медицинских наук, заведующая Республиканским гепа-тологическим центром ГБУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница», Улан-Удэ, Россия E-mail: GIB_70@mail.ru
Сымбелова Татьяна Аюшеевна (Symbelova Tatyana А.) - главный врач ГБУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница», Улан-Удэ, Россия E-mail: tat-symbeLova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-1227-1284
ЛИТЕРАТУРА
1. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 304 с.
2. Blach S., Zeuzem S., Manns M., Altraif I. et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 2, N 3. P. 161-176. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30181-9
3. Moosavy S.H., Davoodian P., Nazarnezhad M.A., Nejatizaheh A. et al. Epidemiology, transmission, diagnosis, and outcome of hepatitis C virus infection // Electron Physician. 2017. Vol. 9, N 10. P. 5646-5656. doi: 10.19082/5646
4. Berkes J., Cotler S.J. Global epidemiology of HCV infection // Curr. Hepat. Rep. 2005. Vol. 4. P. 125-129.
5. Santos C., Herrine S.K. Making the best of a bad situation: early chronic nosocomial HCV infection // Dig. Dis. Sci. 2010. Vol. 55, N 6. P. 1509-1511.
6. Mizokami M. Discovery of critical host factor, IL-28B, associated with response to hepatitis C virus treatment // J. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 27, N 3. P. 425-429. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011. 07054.x
7. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y. et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. 2009. Vol. 461, N 7265. P. 798-801. doi: 10.1038/nature08463
8. Lai M.E., Origa R., Danjou F., Leoni G.B. et al. Natural history of hepatitis C in thalassemia major: a long-term prospective study // Eur. J. Haematol. 2013. Vol. 90, N 6. P. 501-507. doi: 10.1111/ ejh.12086
9. Малов С.И. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на сопредельных территориях России и Монголии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2017.
10. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Тотолян А.А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С // Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2, № 4. С. 687-698.
11. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Мед. акад. журн. 2013. Т. 13, № 3. С. 18-41.
12. Maglione P.J., Simchoni N., Cunningham-Rundles C. Toll-like receptor signaling in primary immune deficiencies // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015. Vol. 1356. P. 1-21. doi: 10.1111/nyas.12763
13. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. Vol. 461, N 7262. P. 399-401. doi: 10.1038/nature08309
14. Rauch A., Kutalik Z., Dercombes P., Cai T. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. 2010. Vol. 138, N 4. P. 1338-1345. doi: 10.1053/j.gastro.2009.12.056
15. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G., Berg T. et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy // Nat. Genet. 2009. Vol. 41, N 10. P. 1100-1174. doi: 10.1038/ ng.447
16. Tanaka Y., Nishida N., Suqiyama M., Kurosaki M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C // Nat. Genet. 2009. Vol. 41, N 10. P. 1105-1109. doi: 10.1038/ng.449
17. Asahina Y., Nakagawa M., Kakinuma S., Watanabe M. Polymorphism near the interleukin-28B gene and anti-hepatitis C viral response //
REFERENCES
1. Yushchuk N.D., Kllmova E.A., Zncyko O.O., et al. Viral hepatitis: clinical features, diagnosis, treatment. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 304 p. (in Russian)
2. Blach S., Zeuzem S., Manns M., Altraif I., et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling
J. Clin. Transl. Hepatol. 2013. Vol. 1, N 1. P. 39-44. doi: 10.14218/ JCTH.2013.005XX
18. Prokunina-Olsson L., Muchmore B., Tang W., Pfeiffer R.M. et al. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus // Nat. Genet. 2013. Vol. 45, N 2. P. 164-171. doi: 10.1038/ng.2521
19. Luo Y., Jin C., Ling Z., Mou X. et al. Association study of IL28B: rs12979860 and rs8099917 polymorphisms with SVR in patients infected with chronic HCV genotype 1 to PEG-INF/RBV therapy using systematic meta-analysis // Gene. 2013. Vol. 513, N 2. P. 292-296. doi: 10.1016/ j.gene.2012.10.030
20. СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С» (постановление от 22.10.2013 № 58, зарегистрировано в Минюсте России 19.03.2014 № 31646).
21. Akaike H. A new look at the statistical model identification // IEEE Trans. Automatic Control. 1974. Vol. 19. P. 716-723.
22. Козина А.Н., Абрамов Д.Д., Климова Е.А., Пыпкина Е.В. и др. Возможности персонифицированного подхода к лечению гепатита С на основании разработанных генетических тестов определения варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека // Леч. врач. 2011. № 10. С. 39-43.
23. Карандашова И.В., Долгин В.А., Неверов А.Д., Чуланов В.П. Распространенность различных генотипов IL28B среди здоровых лиц и больных хроническим гепатитом С в Москве // Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М., 2013. С. 180.
24. Matsuura K., Tanaka Y., Nishida N. et al. Genetic polymorphism in IL28B gene associated with clinical course of hepatitis C virus infection in Japanese population // Hepatol. Int. 2011. Vol. 5, N 1. P. 262.
25. Andriulli A., Di Marco V., Margaglione M. et al. Identification of HCV-1 naive patient with chronic hepatitis who might benefit from dual therapy with peg-interferon and ribavirin // J. Hepatol. 2014. Vol. 60, N 1. P. 16-21.
26. Qian F., Bolen C.R., Jing C., Wang X. et al. Impaired toll-like receptor 3-mediated immune responses from macrophages of patients chronically infected with hepatitis C virus // Clin. Vaccine Immunol. 2013. Vol. 20, N 2. P. 146-155. doi: 10.1128/CVI.00530-12
27. Svensson A., Tunback P., Nordstrom I., Padyukov L. et al. Polymorphisms in Toll-like receptor 3 confer natural resistance to human herpes simplex virus type 2 infection // J. Gen. Virol. 2012. Vol. 93, pt 8. P. 17171724. doi: 10.1099/vir.0.042572-0
28. Fakhir F.Z., Lkhider M., Badre W., Alaoui R. et al. Genetic variations in toll-like receptors 7 and 8 modulate natural hepatitis C outcomes and liver disease progression // Liver Int. 2017. doi: 10.1111/liv.13533
29. Askar E., Ramadori G., Mihm S. Toll-like receptor 7 rs179008/ Gln11Leu gene variants in chronic hepatitis C virus infection // J. Med. Virol. 2010. Vol. 82, N 11. P. 1859-1868. doi: 10.1002/jmv.21893
30. Schott E., Witt H., Neumann K., Bergk A. et al. Association of TLR7 single nucleotide polymorphisms with chronic HCV-infection and response to interferon-a-based therapy // J. Viral Hepat. 2008. Vol. 15, N 1. P. 71-78.
31. Малов С.И., Малов И.В., Баатархуу О., Огарков О.Б. и др. Полиморфизм генов, вовлеченных в реакции врожденного иммунитета, как механизм селекции доминирующего генотипа вируса гепатита С в этнических группах монголоидов // Материалы IX Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2017. С. 165.
study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2 (3): 161-76. doi: 10.1016/ S2468-1253(16)30181-9
3. Moosavy S.H., Davoodian P., Nazarnezhad M.A., Nejatizaheh A., et al. Epidemiology, transmission, diagnosis, and outcome of hepa-
titis C virus infection. Electron Physician. 2017; 9 (10): 5646-56. doi: 10.19082/5646
4. Berkes J., Cotler S.J. Global epidemiology of HCV infection. Curr Hepat Rep. 2005; 4: 125-9.
5. Santos C., Herrine S.K. Making the best of a bad situation: early chronic nosocomial HCV infection. Dig Dis Sci. 2010; 55 (6): 1509-11.
6. Mizokami M. Discovery of critical host factor, IL-28B, associated with response to hepatitis C virus treatment. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27 (3): 425-9. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.07054.x
7. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y., et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461 (7265): 798-801. doi: 10.1038/nature08463
8. Lai M.E., Origa R., Danjou F., Leoni G.B., et al. Natural history of hepatitis C in thalassemia major: a long-term prospective study. Eur J Haematol. 2013; 90 (6): 501-7. doi: 10.1111/ejh.12086
9. Malov S.I. Comparative clinical and epidemiological characteristics of viral hepatitis C on the cross-border regions of Russia and Mongolia: Autoabstract of Diss. Moscow, 2008. (in Russian)
10. Arsentieva N.A, Semenov A.V., Totolian A.A. The role of cytokine genes polymorphism in hepatitis С virus infection. Infektsiya i immunitet [Infection and Immunity]. 2012; 2 (4): 687-98. (in Russian)
11. Simbirtsev A.S. Cytokines in the pathogenesis of infectious and noninfectious human diseases. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal [Medical Academic Journal]. 2013; 13 (3): 18-41. (in Russian)
12. Maglione P.J., Simchoni N., Cunningham-Rundles C. Toll-like receptor signaling in primary immune deficiencies. Ann N Y Acad Sci. 2015; 1356: 1-21. doi: 10.1111/nyas.12763
13. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S., et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461 (7262): 399-401. doi: 10.1038/nature08309
14. Rauch A., Kutalik Z., Dercombes P., Cai T., et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology. 2010; 138 (4): 1338-45. doi: 10.1053/j.gastro.2009.12.056
15. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G., Berg T., et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009; 41 (10): 1100-74. doi: 10.1038/ng.447
16. Tanaka Y., Nishida N., Suqiyama M., Kurosaki M., et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009; 41 (10): 1105-9. doi: 10.1038/ng.449
17. Asahina Y., Nakagawa M., Kakinuma S., Watanabe M. Polymorphism near the interleukin-28B gene and anti-hepatitis C viral response. J Clin Transl Hepatol. 2013; 1 (1): 39-44. doi: 10.14218/JCTH.2013.005XX
18. Prokunina-Olsson L., Muchmore B., Tang W., Pfeiffer R.M., et al. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus. Nat Genet. 2013; 45 (2): 164-71. doi: 10.1038/ng.2521
19. Luo Y., Jin C., Ling Z., Mou X., et al. Association study of IL28B: rs12979860 and rs8099917 polymorphisms with SVR in patients infected with chronic HCV genotype 1 to PEG-INF/RBV therapy using systematic metaanalysis. Gene. 2013; 513 (2): 292-6. doi: 10.1016/j.gene.2012.10.030
20. SP 3.1.3112-13 «Prevention of viral hepatitis C» (resolution of 22.10.2013 No. 58, registered in the Ministry of Justice of Russia 19.03.2014 No. 31646). (in Russian)
21. Akaike H. A new look at the statistical model identification. IEEE Trans Automatic Control. 1974; 19: 716-23.
22. Kozina A.N., Abramov D.D., Klimova E.A., Pypkina E.V., et al. Opportunities personalized approach to the treatment of hepatitis C on the basis of the developed genetic tests determine the version of the gene polymorphism of IL-28B. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2011; 10: 39-43. (in Russian)
23. Karandashova I.V., Dolgin V.A., Neverov A.D., Chulanov V.P. Prevalence of different genotypes of IL28B among healthy individuals and patients with chronic hepatitis C in Moscow. In: Proceedings of the V Annual All-Russian Congress on Infectious Diseases. Moscow, 2013: 180. (in Russian)
24. Matsuura K., Tanaka Y., Nishida N., et al. Genetic polymorphism in IL28B gene associated with clinical course of hepatitis C virus infection in Japanese population. Hepatol Int. 2011; 5 (1): 262.
25. Andriulli A., Di Marco V., Margaglione M., et al. Identification of HCV-1 naïve patient with chronic hepatitis who might benefit from dual therapy with peg-interferon and ribavirin. J Hepatol. 2014; 60 (1): 16-21.
26. Qian F., Bolen C.R., Jing C., Wang X., et al. Impaired toll-like receptor 3-mediated immune responses from macrophages of patients chronically infected with hepatitis C virus. Clin Vaccine Immunol. 2013; 20 (2): 146-55. doi: 10.1128/CVI.00530-12
27. Svensson A., Tunbäck P., Nordström I., Padyukov L., et al. Polymorphisms in Toll-like receptor 3 confer natural resistance to human herpes simplex virus type 2 infection. J Gen Virol. 2012; 93 (8): 1717-24. doi: 10.1099/vir. 0.042572-0
28. Fakhir F.Z., Lkhider M., Badre W., Alaoui R., et al. Genetic variations in toll-like receptors 7 and 8 modulate natural hepatitis C outcomes and liver disease progression. Liver Int. 2017. doi: 10.1111/liv.13533
29. Askar E., Ramadori G., Mihm S. Toll-like receptor 7 rs179008/ Gln11Leu gene variants in chronic hepatitis C virus infection. J Med Virol. 2010; 82 (11): 1859-68. doi: 10.1002/jmv.21893
30. Schott E., Witt H., Neumann K., Bergk A., et al. Association of TLR7 single nucleotide polymorphisms with chronic HCV-infection and response to interferon-a-based therapy. J Viral Hepat. 2008; 15 (1): 71-8.
31. Malov S.I., Malov I.V., Baatarkhuu O., Ogarkov O.B., et al. Polymorphism of genes involved in the reaction of innate immunity as a mechanism of selection of the dominant genotype of the hepatitis C virus in ethnic groups of Mongoloids. In: Proceedings of the 9th Annual All-Russian Congress on Infectious Diseases. Moscow, 2017: 165. (in Russian)
