CC BY
14Генерики симвастатина, используемые для лечения атерогенных дислипопротеидемий в России
Н.В. Перова
Введение
Генериками (или дженериками) называют копии оригинальных лекарств, имеющие аналогичную химическую природу и отвечающие международным требованиям биоэквивалентности [1]. Как правило, это воспроизведенные формы хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике медикаментов, которые начинают выпускать другие фармацевтические фирмы после окончания срока действия патента на оригинальный препарат (в России это 20 лет, в международной практике -25 лет). Слово "генерик", по-видимому, происходит от латинских слов genes ("генес" - родиться, происходить), genesis ("генезис" - зарождение, происхождение), generatio ("ге-нератио" - зарождение, процесс создания потомства); в английском языке имеется слово "generation", которое произносится "дженерейшн" и переводится как поколение, род, потомство. Отсюда, по всей вероятности, и двоякое русское произношение слова: генерик или дженерик. Далее мы будем использовать термин "генерик оригинального препарата", означающий "относящийся к потомкам, поколению оригинального препарата".
Наталия Владимировна Перова -
докт. мед. наук, профессор, зав. отделом липопротеидов ГУ ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ.
Основные эффекты оригинальных статинов, установленные в доказательных клинических исследованиях Большинство оригинальных статинов показали себя в клинических исследованиях как мощные средства лечения гиперлипидемии, т.е. средства, снижающие в плазме крови уровень общего холестерина (ХС) и триглице-ридов (ТГ). В основном снижение общего ХС происходит за счет ХС, входящего в состав атерогенных классов липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и очень низкой плотности (ЛОНП). При этом происходит умеренное повышение уровня ХС антиатеро-генных липопротеидов высокой плотности (ЛВП).
В многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях было доказано мощное положительное влияние ряда оригинальных статинов на ослабление клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда и мозгового инсульта, а также на снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности от всех причин. Снижение этих показателей при длительном использовании оригинальных препаратов разных статинов достигало 17-42% [2]. Такие исследования были проведены для больших контингентов лиц с гиперлипидемия-ми, но без клинических проявлений
ИБС. Например, по ловастатину (Merck Sharp and Dome Idea, Inc.) осуществлено исследование AF CAPS/TEX CAPS (США), по правастатину (Bristol-Myers Squibb) - WOSCOP (Западная Шотландия), по симвастатину (Merck Sharp and Dome Idea, Inc.) - HPS (Великобритания). Организованы подобные исследования и для больных ИБС, большинство из которых уже перенесли инфаркт миокарда: по симвастатину -исследование 4S (страны Скандинавии), по правастатину - исследования CARE и LIPID, по аторвастатину (Pfizer) - исследование MIRACL.
В ряде других рандомизированных плацебоконтролируемых исследований оригинальных статинов с использованием метода коронароанги-ографии, проведенных в разных странах мира, было показано, что при использовании этого класса препаратов для лечения гиперлипидемий уменьшался процент прогрессирующих и увеличивался процент регрессирующих стенозов. Так, в 2,1-летнем исследовании MARS (США) при лечении ловастатином регрессирование стенозов коронарных артерий увеличилось на 37% при уменьшении про-грессирования на 92%.
В 4-летнем исследовании MAAS с симвастатином регрессирование стенозов составило 38%, прогрессирова-ние уменьшилось на 58%. В исследовании REGRESS при 2-летнем лечении правастатином регрессирование стенозов увеличилось на 15%, прогрес-сирование уменьшилось на 88%. В исследовании LCAS с флувастатином
(2,5 года лечения) регрессирование стенозов увеличилось на 21%, про-грессирование снизилось на 54%. При этом средняя величина минимального диаметра стеноза коронарного сосуда за время лечения стала меньше на 0,04-0,08 мм, чем это наблюдалось в группе, получавшей плацебо. Хоть это и немного, тем не менее клинические эффекты оказались значительно более выраженными.
Необходимость исследований клинического действия генериков
В то же время с генериками стати-нов исследований, сопоставимых с описанными выше: столь же масштабных, длительных плацебоконтролируе-мых, документирующих клиническую эффективность, - не проводилось.
В последние годы на аптечном рынке нашей страны появилось множество генериков статинов, особенно симвас-татина (табл. 1). Как и все генерики, они привлекают внимание врачей и пациентов более низкой стоимостью. Но поскольку основополагающим принципом назначения препарата должна быть его эффективность и безопасность, остановимся на факторах, которые влияют на эти показатели, в том числе и в отношении генериков статинов.
Если действующим химическим веществом генерика является статин, аналогичный оригинальному, возникает вопрос, а нужны ли какие-либо дополнительные исследования клинического действия генерика?
Очевидно, нужны, так как эффективность и побочные действия препарата, кроме его химической формулы, могут зависеть от ряда причин. Это, в частности, состав и строение наполнителей таблетки (капсулы), которые влияют на его фармакокинетику, как то: скорость всасывания активного вещества из кишечника и его высвобождения в кровотоке. Известно, что при быстром высвобождении пик концентрации препарата в кровотоке выше и острее, а это может способствовать возникновению нежелательных побочных явлений.
Положительным примером влияния наполнителя на свойства статина служит новая форма пролонгированного флувастатина Лес-кол ЭЛ (Ыоуагйв), в которой медленное высвобождение действующего вещества достигается помещением его в гелевый матрикс (гидрофильная целлюлозная матрица). В нескольких исследованиях было показано, что новая форма (Лескол ЭЛ), содержащая 80 мг флувастатина, оказывает выраженное дозозависи-мое липидснижающее действие при хорошей безопасности и переносимости пролонгированного флувастатина не только в дозе 80 мг, но и в дозах 160 и 320 мг в сутки [3]. В трех больших плацебоконтролируемых исследованиях (1674 больных) скрупулезно было показано, что медленное высвобождение флувастатина в кровоток способствует не только значительному (на 36%) снижению уровня ХС, входящего в состав атерогенных ЛНП, но и снижению уровня ТГ, а также повышению на 7-21% антиатерогенного ХС ЛВП (чем ниже исходный ХС ЛВП, тем больше эффект). Все это приводило к значительному (на 38%) снижению индекса атерогенности липопротеидов -величины отношения ХС ЛНП/ХС ЛВП [4]. Для изучение побочных действий новой формы медленно высвобождающегося флувастатина было привлечено около 9000 человек [5]. При этом не наблюдалось ни одного случая опасного (в 10 раз и более) увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК). Положительные эффекты новой формы флувастатина (Лескол ЭЛ), позволяющей повысить его дозировку без увеличения нежелательных действий, во многом связывают с отсутствием острого чрезмерного повышения его концентрации в крови. Концентрация препарата в течение суток нарастает постепенно, плавно достигая безопасного уровня, оказывающего выраженный клинический эффект.
Таблица 1. Генерики симвастатина, используемые в России
Торговое название Компания Страна
Вазилип КРКА Словения
Веросимвастатин Верофарм* Россия
Симвакард Зентива Чехия
Симвастол Гедеон Рихтер-Рус** Россия
Симвор Ранбакси Лабораториз Лтд. Индия
Симгал Айвэкс А.С. Чехия
Симло Ипка Лабораториз Лтд. Индия
* Производство Окаса Фарма (Индия). ** Производство К.О. Армедика АТ (Румыния).
Помимо состава наполнителей таблетки (капсулы), генерики могут отличаться от оригинальных препаратов пространственным расположением химических групп (стереоизомера-ми) действующего вещества, количеством действующего вещества в каждой таблетке (капсуле), степенью очистки сырья в процессе получения действующего вещества, т.е. наличием примесей в конечном продукте.
Демонстративным является пример сравнения по ряду параметров оригинального препарата антибиотика Сумамед (Плива) с тремя его гене-риками [6], которые прошли регистрацию и формально подтвердили свою биоэквивалентность. Однако, как оказалось, они несколько различались по содержанию действующего вещества, по содержанию известных и неизвестных примесей, по проценту растворения в условиях разных рН среды, по характеру полиморфизма основного вещества. Нельзя исключить, что и воздействие этих генериков на организм больного будет отличаться от действия оригинального препарата.
Влияние на липидные показатели
Очевидно, изложенные соображения и факты могут относиться и к гене-рикам статинов. Решая вопрос о выборе генерика статина (например, симвастатина) для коррекции атеро-генной дислипопротеидемии, врач должен опираться на данные клинических исследований, показавших терапевтическую эффективность генери-ка, в первую очередь, по действию на липидные показатели. Несмотря на то что пока для многих генериков симва-
Таблица 2. Результаты клинических исследований влияния симвастатина (Зокор) на показатели спектра липопротеидов сыворотки крови
Ссылки Доза, мг N Т, мес Изменение содержания липидов, %
общий ХС ХС ЛНП ХС ЛВП ТГ
European Study Group 10 145 1,5 -23 -32 +7 -13
(1992) [7]
E. Steinhagen-Thiessen et al. 10 139 1,5 -19 -27 +8 -10
(1994) [8]
MAAS (1994) [9] 20 381 48 -23 -31 +9 -18
European Study Group 20 210 1,5 -28 -38 +7 -14
(1993) [10]
E.E. Stein et al. (1998) [11] 40 521 6 -29 -38 +6 -17
E.E. Stein et al. (1998) [11] 80 521 6 -35 -46 +6 -25
Обозначения: N - количество пациентов, T - продолжительность курсов лечения (в мес).
Таблица 3. Результаты клинических исследований влияния генериков симвастатина на показатели спектра липопротеидов сыворотки крови
Препарат (компания) Ссылка Доза, мг* N T Изменение содержания липидов, %
общий ХС ХС ЛНП ХС ЛВП ТГ
Вазилип В.В. Кухарчук 20 166 1,5 -24 -34 +16 -7
(КРКА) и др. (2003) [12]
То же То же 20-40 160 3 -28 -39 +18 -10
Симгал А.Я. Ивлева 10-40 26 3 -25 -37 +12 -14
(Айвэкс и др. (2003) [14]
А.С.)
То же О.А. Беркович 20-40 21 3 -28 -38 ** -22
и др. (2002) [15]
То же И.А. Либов и др. 20-40 23 3 -26 -34 +10 -26
(2002) [16]
То же О.А. Фомичева 40 16 3 -26 -32 ** -22
и др. (2003) [17]
Симло Д.М. Аронов 20 39 1,5 -21 -26 ** -12
(ИПКА) и др. (2003) [18]
То же То же 20-40 38 1,5 -28 -33 ** -16
Обозначения: N - количество пациентов, Т - продолжительность курсов лечения (в мес). * Указаны средние суточные дозы. ** Достоверных изменений нет.
статина отсутствуют параллельные сравнительные клинические исследования с оригинальным симвастатином (Зокор), ориентировочное значение может иметь сравнение данных, опубликованных в научной литературе (табл. 2 и 3).
При анализе приводимых данных обязательно надо учитывать, что на результаты, отраженные в табл. 3, могло повлиять то, что они получены не на рандомизированных группах пациентов, что исходный уровень липи-дов у пациентов в группах был разным, а определение уровня липидов не было стандартизовано.
Несмотря на эти недостатки, снижающие с позиций доказательной медицины уровень доказательности рас-
сматриваемых исследований, данные табл. 3 хорошо воспроизводят известные закономерности, полученные для оригинального симвастатина: удвоение дозы ведет к 5-6% увеличению эффекта по снижению общего ХС и ХС ЛНП; уровень ТГ снижается в меньшей степени, чем общий ХС, а уровень ХС ЛВП повышается умеренно. При сопоставлении результатов, приведенных в табл. 2 и 3, которое носит в силу указанных причин ориентировочный характер, тем не менее, можно заключить, что для оригинального симвастатина и его генериков (Вази-лип, Симгал, Симло) полученные в разных исследованиях данные по коррекции уровня липидов находятся приблизительно в сходных пределах.
Несколько выпадают из общей картины данные исследования [12] (5-центровое исследование 166 больных ИБС с умеренной гиперхолестери-немией и комбинированной гиперли-пидемией) по снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС ЛВП под влиянием Вазилипа. (Благодаря повышению уровня ХС ЛВП холестериновый индекс атерогенности липопротеидов ХС ЛНП/ХС ЛВП снизился на 34% при приеме препарата в дозе 20 мг/сут и на 36% в дозе 20-40 мг/сут.) Малая степень снижения уровня ТГ, возможно, связана с исходно невысоким уровнем этого показателя (1,75 ± 0,76 ммоль/л), близким к норме. В то же время довольно значительное повышение уровня ХС ЛВП пока не имеет объяснения. Однако надо отметить, что в исследованиях, проведенных ранее в ГУ ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, при назначении лицам с метаболическим синдромом одновременно гипотензивного препарата и оригинального препарата симвастатина (Зокор) уровень ХС ЛВП повышался значительно -на 17% в группах лиц, имеющих повышенный уровень ТГ (>2 ммоль/л), сопряженный со сниженным ХС ЛВП (0,8 ± 0,2 ммоль/л). В работе Е.И. Ва-сютиной и др. [13] при 3-месячном лечении дислипидемии Зокором в дозах 20-40 мг/сут (средняя доза 26 мг/сут) у больных ИБС в комбинации с сахарным диабетом 2-го типа повышение уровня ХС ЛВП достигло 32% при исходном низком уровне ХС ЛВП (0,8 ± ± 0,05 ммоль/л). Таким образом, было показано, что Зокор значительно увеличивает уровень ХС ЛВП при его исходно низких значениях, сопряженных с повышенным уровнем ТГ и проявлениями инсулинорезистентности.
Безусловно, значительно больший интерес представляют сравнительные параллельные рандомизированные исследования генерика с оригинальным препаратом в одинаковых дозах. К таким исследованиям можно отнести работу Д.М. Аронова и др. [18], проведенную в трех исследовательских центрах России (Москва, Новосибирск, Саратов). Среди больных ИБС с уровнем ХС ЛНП >3 ммоль/л
проведено 3-месячное параллельное исследование гиполипидемической эффективности и безопасности гене-рика симвастатина (Симло) в сравнении с оригинальным препаратом сим-вастатина (Зокор) (по 40 пациентов в каждой группе). Перед началом и во время медикаментозного лечения пациентам давались рекомендации по гиполипидемической диете. Исходно группы пациентов не различались по средним арифметическим уровням липидов, по демографическим показателям и сопутствующим заболеваниям. Первые 6 нед пациенты обеих рандомизированных групп принимали указанные препараты симвастати-на в дозе 20 мг/сут. Следующие 6 нед пациенты, которые не достигли снижения уровня ХС ЛНП <3 ммоль/л, принимали удвоенную дозу препаратов симвастатина (40 мг/сут). Пациенты, достигшие на первом этапе целевого уровня ХС ЛНП, следующие 6 нед продолжали принимать препараты симвастатина в дозе 20 мг/сут.
Результаты исследования, представленные на рисунке, показывают, что степень снижения уровня общего ХС, ХС ЛНП и ТГ в группах, принимавших Симло и Зокор, была сходной. Отличием было повышение уровня ХС ЛВП в группе, получавшей Зокор, без изменения уровня ХС ЛВП в группе, получавшей Симло. Относительные показатели атерогенных сдвигов в спектре липопротеидов - величина отношения общий ХС/ХС ЛВП и ХС ЛНП/ХС ЛВП в группе, получавшей оригинальный препарат Зокор, -оказались достоверно более чем на треть выше по сравнению с группой принимавших генерик Симло. Это является следствием несколько большего снижения ХС ЛНП и повышения ХС ЛВП.
Фармакокинетические показатели
Результаты исследования фарма-кокинетических параметров симвас-татина при однократном приеме оригинального препарата Зокор и генери-ка Симвастол, а также генерика Сим-вакард, по данным официальных
ХС ЛВП
(p > 0,05)
□ Си
ТГ Общий ХС/ ХС ЛНП/ ХС ЛВП ХС ЛВП
5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0
Степень изменений липидных показателей в группах, получавших Симло и Зокор (20 мг/сут, 6 нед).
отчетов, представленных компаниями, достоверно не различались.
Опубликовано исследование биоэквивалентности генерика Симвор и оригинального препарата Зокор [17]. Группа из 18 здоровых добровольцев была рандомизирована по полу, возрасту и массе тела на группы А и Б: группа А получала утром по 4 таблетки Симвора (в каждой 20 мг симвастати-на), группа Б - по 4 таблетки Зокора (в каждой по 20 мг симвастатина). Через 7 дней эксперимент повторялся, но испытуемые из группы А получали Зокор, а из группы Б - Симвор. В образцах крови, взятых в динамике, определяли содержание симвастатина. Практически все параметры, характеризующие кинетику циркуляции симвастатина в организме, его распределение и элиминацию, для Симвора и Зокора достоверно не отличались. Но все-таки время достижения максимальной концентрации (1тах) при приеме Симвора оказалось существенно меньше (1,03 ± 0,32 ч), чем при приеме Зокора (1,42 ± 0,35 ч). Скажется ли это на эффектах Симвора - действии на дисли-пидемию или побочных действиях, покажут результаты его клинических испытаний.
Плейотропные эффекты и побочные действия
С позиций оценки действия не только на уровень липидов, но и плейо-
тропных эффектов симвастатина проводилось 3-месячное исследование влияния Симгала на ряд показателей функционального состояния сосудов у 30 больных ИБС [15]. Было обнаружено увеличение эндотелийзависимой вазо-дилатации плечевой артерии более чем в 1,5 раза. Значительно (в 1,7 раза) снизилось количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелио-цитов. Применение Симгала также вызвало снижение уровня фибриногена в плазме крови. Таким образом, у одного из генериков симвастатина - Симгала -выявлены отдельные плейотропные антиатерогенные действия на сосудистую стенку, которые свойственны оригинальному препарату симвастатина.
Что касается частоты побочных явлений, то оценка таковых для генери-ков симвастатина в сравнении с оригинальным препаратом сильно затруднена и вряд ли возможна, так как этот параметр тесно связан с числом пациентов в исследовании и временем наблюдения. Основные данные по безопасности оригинального препарата симвастатина получены на большом контингенте лиц, получавших оригинальный симвастатин (Зокор) длительное время в многоцентровых профилактических программах (4S -более 2000 участников, средняя продолжительность - 5,4 года, HPS - более 10000 участников, средняя продолжительность - 5 лет).
и
и и
С
Таблица 4. Процент пациентов с основными побочными явлениями в исследовании HPS
Показатель Симвастатин, 40 мг/сут (n = 10269) Плацебо (n = 10267)
Активность АЛТ >2 ВПН 1,77 1,59
Активность КФК >4 ВПН 0,30 0,19
Миопатия без рабдомиолиза 0,05 0,01
Рабдомиолиз 0,05 0,03
(без смертельного исхода)
По самому крупному исследованию HPS [19] опубликованы следующие данные о частоте основных побочных явлений при применении оригинального симвастатина. Не было зарегистрировано достоверной разницы между группой, леченной симвастати-ном, и группой, получавшей плацебо, по проценту случаев превышения верхнего предела нормы (ВПН) как активности АЛТ в 2 раза и более, так и активности КФК - в 4 раза и более, а также по проценту случаев миопатии или рабдомиолиза (без смертельного исхода) (табл. 4).
За период наблюдения жалобы на мышечную боль и слабость возникали в 6% случаев, большая часть из них была преходящей, а в 0,5% случаев потребовалось прекратить исследование (тот же процент, что в группе плацебо). По данным компании MSD, основанным на анализе ряда клинических исследований, в связи с развитием побочных эффектов выбывает из исследования около 2% лиц, принимавших симвастатин. Кроме повышения ферментов печени и признаков миопатии, в качестве побочных эффектов симвастатина в 1% указаны гастроэнтерологические жалобы (боли в животе, запоры, метеоризм). Жалобы на астению и головную боль указаны в 0,5-0,9% случаев приема оригинального симвастатина. Другие побочные явления, послужившие причиной прерывания лечения в группе симвастати-на, были зарегистрированы в 4,8% случаев, что достоверно не отличалось от их частоты в группе плацебо - 5,1%.
Известно, что наибольший процент побочных действий наблюдается в первые месяцы клинических исследований препаратов. Поэтому приве-
дем также данные клинического исследования оригинального симвастатина у 198 лиц с высоким риском ИБС, обусловленным сочетанием гиперлипидемии с артериальной гипертонией и/или сахарным диабетом 2 типа [21]. Исследование продолжалось 14 нед, доза препарата титровалась от 20 до 80 мг/сут до достижения целевых уровней ХС ЛНП. В период лечения 14 пациентов (7%) имели хотя бы одно побочное явление, которое вероятно или определенно связано с приемом симвастатина. Большая часть из них была умеренно выражена и проходила без вмешательства. Выбыли из исследования 3% пациентов (в 2 случаях из-за астении и мышечных болей и в 1 случае из-за повышения уровня ТГ). В 4% случаев наблюдались нежелательные отклонения в лабораторных тестах, но не было случаев превышения АЛТ > 3 ВПН или КФК > 10 ВПН.
В обсуждавшемся выше сравнительном 12-недельном исследовании [18] Зокора и Симло (по 40 человек в каждой группе) в связи с побочными эффектами из исследования выбыли: 1 человек из группы Зокор (миопатия) и 2 человека из группы Симло (1 - аллергический глоссит и 1 - выраженная диарея). Еще у 4 больных при приеме Симло и у 5 больных при приеме Зокора имелись нежелательные явления, возможно связанные с приемом препарата, но не потребовавшие его отмены.
Для ориентировочного сравнения с вышеприведенными данными клинических исследований оригинального симвастатина приведем данные некоторых исследований о побочных действиях генериков симвастатина.
В обсуждавшемся выше 5-центро-вом российском исследовании (см. табл. 3) генерика симвастатина Вази-лип, частота отмены препарата составила 2,4% (4 больных) [12]. Причинами отмены были: аллергическая реакция с сыпью и глосситом, миалгия, же-
An > Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
лудочно-кишечные явления с тошнотой и абдоминальными болями. Нежелательные явления, вероятно связанные с приемом Вазилипа, но не потребовавшие отмены лечения, возникли в 15% случаев. В число этих нежелательных явлений входили: кожная сыпь, общая слабость, головная боль, нарушение сна и желудочно-кишечные осложнения, в том числе диспепсия, метеоризм, диарея, запоры, боли в эпигастрии, анорексия. Чаще всего (у 12% больных) наблюдались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта - это, возможно, усугублялось тем, что из всех сопутствующих заболеваний, имевшихся у пациентов, включенных в исследование, болезни органов пищеварения составляли 51%.
Для генерика симвастатина Сим-вакард компанией Зентива представлен отчет исследования безопасности применения препарата врачами первичного звена здравоохранения. В исследовании участвовал 2171 пациент с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, мужчины и женщины, большинство из которых имели возраст 41-80 лет. Основная дозировка Симвакарда - 20 мг/сут, длительность лечения - 6-12 мес. Побочные нежелательные эффекты Симвакарда зарегистрированы у 46 пациентов (2,11% случаев). У 32 из них это послужило причиной прекращения лечения. Из всех случаев нежелательных побочных эффектов 31% составляли миал-гии и артралгии, 45% - явления со стороны желудочно-кишечного тракта, 7,5% - со стороны центральной нервной системы (головные боли, бессонница, тремор), 3,8% - кожные высыпания, 2,5% - гипохолестеринемия, остальные 10% - ряд других проявлений (неопределенные боли и ощущения, слабость, апноэ). Все нежелательные явления были оценены как "несерьезные" и прошли сами после отмены или уменьшения дозы препарата. Эти исследования указывают на хорошую переносимость Симвакарда.
Анализируя результаты приведенных исследований, опубликованные в отечественных и зарубежных меди-
цинских изданиях, мы видим, что, к сожалению, в случае каждого генерика симвастатина исследователи не приводят совокупные данные по всем интересующим клиницистов аспектам применения статинов. Изучение каждого генерического препарата ограничивается то ли вопросом его гипо-липидемической эффективности, то ли побочных действий, то ли плейот-ропных эффектов. Ни для одного гене-рика не проведена серия исследований, охватывающих все эти проблемы. Далеко не всегда генерик сравнивается с оригиналом.
Таким образом, на сегодняшний день комплексно ответить на вопрос, насколько полно тот или иной генерик соответствует оригинальному сим-вастатину, практически невозможно. На наш взгляд, отсутствие подобной информации должно стимулировать компании, производящие копии лекарств, провести подобного рода всеобъемлющие сравнительные клинические испытания.
Заключение
Неоспоримо, что основным преимуществом оригинальных препаратов статинов, в частности симвастати-на (Зокора), является доказанная в больших длительных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях клиническая эффективность. В первую очередь это касается сдерживающего влияния Зокора на развитие ангиографически документированных стенозов, а также значительного снижения частоты острых клинических эпизодов ИБС, мозговых инсультов и смертности от сердечнососудистых заболеваний и от прочих причин по сравнению с плацебо. Эти эффекты обусловлены, по-видимому, как корректирующим влиянием стати-нов на спектр липопротеидов крови, так и рядом плейотропных эффектов, включая клеточные факторы, благоприятное влияние на состояние артериальной стенки, факторы, препятствующие развитию атеротромбоза.
Применение оригинального сим-вастатина (Зокора) отвечает высшим требованиям медицины, основанной
на доказательствах. Полученные сведения основываются на крупных клинических испытаниях, соответствующих уровню доказательности А.
Для генериков такого уровня доказательства пока отсутствуют. Тем не менее, введение генериков симваста-тина в клиническую практику непременно должно опираться на правильно построенные (хотя и меньшего масштаба) рандомизированные клинические исследования, обеспечивающие уровень доказательности В, а не ограничиваться общими представлениями о действующем веществе (уровень С) [22]. Безусловно, результаты клинических исследований генериков статинов необходимы российским врачам. Но даже к ограниченным клиническим исследованиям необходим непредвзятый подход в отношении оценки каждого препарата. Подобная оценка должна проводиться в одинаковых условиях. Так, например, трудно воспринять результаты оценки эффективности и безопасности Холетара (генерик ловастатина - Мевакор) в исследовании, где в качестве препарата сравнения использован совсем другой оригинальный статин - симваста-тин (Зокор)* [23].
Несмотря на перечисленные проблемы с обоснованием назначения того или иного генерика конкретному пациенту, нельзя не признать реальность того, что генерики симвастати-на, выпускаемые в настоящее время рядом компаний, в настоящее время используются российскими врачами. Это такой же естественный процесс, как применение генериков лекарственных препаратов других классов, например гипотензивных средств. Особенность назначения генериков заключается в том, что при их выборе
* В данной работе затронут практически важный вопрос о последовательной схеме лечения гиперхолестеринемии, когда вначале проводится курс лечения одним статином, а затем лечение продолжается другим статином. Выводы же сделаны о сравнительной эффективности (сравнительной эквивалентности доз) и безопасности двух различных статинов, для оценки чего обычно используются сравнительные параллельные исследования.
врач не должен опираться только на сведения о симвастатине как веществе, но должен учесть индивидуальные характеристики каждого генерика, его действие на все показатели атероген-ных и антиатерогенных свойств липо-протеидов плазмы крови. Кроме того, следует обратить внимание на имеющиеся литературные данные о плейо-тропных эффектах препарата, в частности о его действии на сосудистую стенку. И, безусловно, очень важно следить за побочными действиями ге-нериков, данные о которых нельзя признать исчерпывающими, так как они требуют длительных исследований на многочисленных группах больных. Особое внимание в практике применения генериков статинов следует обращать на регулярный контроль активности ферментов печени (АЛТ, АСТ) и мышц (КФК), который должен проводиться первый раз через 2-3 мес после назначения препарата, а далее не реже, чем раз в полгода или немедленно при появлении жалоб. Врач должен иметь в виду возможность аллергических реакций и нежелательных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно у хронических больных с этой патологией.
Возможные отклонения в действии генериков могут проявляться не только с точки зрения выраженности их гиполипидемического действия, но и в их способности обеспечивать плейотропные эффекты. Такие отклонения могут быть обусловлены особенностями пространственной структуры молекулы статина, различной степенью очистки основного действующего вещества, составом наполнителей.
Указанные обстоятельства должны побуждать фармацевтические компании, производящие генерики, проводить многосторонние клинические исследования, включающие оценку побочных эффектов препаратов, а не ссылаться только на известные свойства оригинального симвастатина. Подобной индивидуальной характеристики требует каждый генерический препарат.
С
Список литературы
1. Antman E.M., Ferguson J.J. // Circulation. V. 108. P. 2604.
2. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second Joint Task Force of European and other Societis on Coronary Prevention // Eur. Heart J. 1998. V. 19. P. 1434.
3. Sabia H. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. V. 37. P. 502.
4. Ballantine C.M. et al. // Clinical Therapeutics. 2001. V. 23. № 2. P. 177.
5. Benghozi R. et al. // Amer. J. Cardiol. 2002. V. 89. P. 231.
6. Панюшин Р. // Фармацевтический вестник. 2003. № 16 (295). С. 23.
7. The European Study Group. Efficacy and tolerability of Simvastatin and Pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia (Multicountry Comparative Study) // Amer. J. Cardiol. 1992. V. 70. P. 1281.
8. Steinhagen-Thiessen E. et al. // Cardiology. 1994. V. 85. P. 244.
9. MAAS investigators. Effect of Simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti - Atheroma Study (MAAS) // Lancet. 1994. V. 344. P. 633.
10. Lambrecht L.J. Malini P.L. // Acta Cardiol. 1993. V. 48. P. 541.
11. Stein E.E. et al. Efficacy and safety of Simvastatin 80 mg/day in hypercholes-terolemic patients // Amer. J. Cardiol. 1998. V. 82. P. 311.
12. Кухарчук В.В. и др. // Кардиология. 2003. № 5. С. 42.
13. Васютина Е.И. и др. // Кардиология. 2003. № 1. С. 30.
14. Ивлева А.Я. и др. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11. № 5. С. 1.
15. Беркович О.А. и др. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 19. С. 874.
16. Либов И.А. и др. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 10. С. 458.
17. Фомичева О.А. и др. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11. № 19. С. 1053.
18. Аронов Д.М. и др. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11. № 19. С. 1088.
19. Соколов В.В. и др. // Фарматека. 2002. № 4.С. 1.
20. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2002. V. 360. P. 7.
21. Garmendia F. et al. Attaining United States and European Guideline LDL-cholesterol Levels with Simvastatin in Patients with Coronary Heart Disease (the GOALLS Study) // Current Medical Research and Opinion. 2000. V. 16. № 3. P. 208.
22. Kereiakes D.J., Willerson J.T. // Circulation. 2003. V. 108. P. 2611.
23. Сусеков А.В. и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. Т. 10. № 4. С. 1.
Уважаемые коллеги!
Статья профессора Н.В. Перовой вызвала большой интерес как среди представителей медицинской науки, так и среди практикующих врачей. Действительно, в настоящее время вопрос применения оригинальных препаратов и их копий не имеет однозначного ответа. Вокруг проблемы разгораются жаркие дискуссии. В ближайшем номере настоящего издания мы предполагаем публиковать материалы, отражающие порой диаметрально противоположные точки зрения. Предлагаем вашему вниманию краткие резюме статей, с которыми наши читатели смогут познакомиться в № 2 журнала "Атмосфера. Кардиология".
Исполнительный директор А.Л. Сенкевич
Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии
С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, Москва
К настоящему времени на основании данных доказательной медицины в кардиологии четко определились стандарты в отношении медикаментозного лечения основных сердечно-сосудистых заболеваний. Они сформулированы в международных и национальных рекомендациях по лечению конкретных заболеваний. Несмотря на это в реальной клинической практике врачи нередко испытывают существенные затруднения при выборе лекарственной терапии. Иногда эту проблему сводят к выбору препарата с конкретным названием, в частности к выбору между оригинальным препаратом и дженериком.
Однако на самом деле процесс выбора лекарства намного более сложен, состоит из нескольких этапов. В первую очередь врач должен выбрать ту группу препаратов, которой он отдаст предпочтение. Например, существует по крайней мере 6 основных групп антигипертензивных препаратов,
среди которых врач должен выделить наиболее подходящую для данного пациента. Во-вторых, внутри каждой группы существует достаточно большое количество разных препаратов, среди которых врач должен остановиться на одном. Весьма диску-табельным остается вопрос о том, насколько эффекты, доказанные для одного препарата, могут быть отнесены к другому препарату из этой же группы, иными словами, насколько универсальным является понятие "класс-эффект". Реальная практика свидетельствует о том, что практические врачи при выборе препарата внутри группы нередко делают выбор не в пользу препаратов с наиболее доказанным действием, а останавливаются на более новых препаратах (не в последнюю очередь благодаря их интенсивной рекламе), далеко не всегда имеющих достаточную доказательную базу.
Наконец, врачу предстоит выбрать препарат с конкретным названием и в первую
очередь решить вопрос о том, отдать ли предпочтение оригинальному препарату (брэнд) либо дженерику. Практика показывает, что нередко врачи не знают отличий первого от второго и часто не могут в ряду из нескольких коммерческих названий выделить брэнд и джереник. В идеале джене-рик является препаратом, обладающим доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарством, однако на практике строго научные доказательства о такой взаимозаменяемости брэнда и дженерика существуют далеко не всегда.
Безусловно, врач всегда должен рассматривать возможность назначения дже-нериков из чисто экономических соображений, однако делать выбор в пользу последних он может лишь при наличии строгих доказательств их клинической (а не только фармакокинетической) эквивалентности.
Дженерики или бренды?
Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов
Российский государственный медицинский университет
Общемировой тенденцией является увеличение объема воспроизведенных копий (дженериков) на фармацевтическом рынке. На первый взгляд, такая мощная экспансия дженериков - это благо, позволяющее повысить доступность лекарственной помощи, ведь воспроизведенные препараты всегда дешевле оригинальных. Однако необходимо совершенно четко осознавать, что стоимость дженериков ниже, чем бренда, за счет использования недорогих субстанций и упаковочных материалов, зачастую сомнительного качества, изменения количественного и качественного состава вспомогательных веществ, в значительной мере определяющих фармакокинетические параметры и профиль безопасности препарата.
Следовательно, дженерики - это всегда новые лекарственные средства. Тем не менее, в соответствии с существующими требованиями для подтверждения их эффективности и безопасности не требуется проведения доклинических и клинических исследований. Более того, в большинстве случаев для доказательства взаимозаменяемости дже-нерика и брэнда достаточно установления их биологической эквивалентности. Однако нередко на практике терапевтическая эффективность воспроизведенного препарата значительно ниже, а частота возникновения неблагоприятных побочных реакций значительно выше по сравнению с оригинальным лекарственным средством, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в
специализированной отечественной и зарубежной литературе. Таким образом, не следует переоценивать экономические соображения и проблему дефицита средств в фондах социального и медицинского страхования и считать эти факторы более важными, чем безопасность лекарственных средств для здоровья пациентов. Оригинальные препараты снова и снова будут противопоставляться дженерикам и сопровождаться поисками аргументов pro et contra, но их конкуренция на фармацевтическом рынке должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов, на результатах анализа биологической и терапевтической эквивалентности.
Применение генериков лекарственных препаратов
М.Г. Глезер
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва
Рост сердечно-сосудистых заболеваний и их вклад в катастрофическое снижение численности населения России заставляет пересматривать вопросы лечения и профилактики. В настоящее время реализуется Национальная программа по борьбе с АГ, создаются различные рекомендации и протоколы ведения больных по основным сердечно-сосудистым заболеваниям и синдромам, содержащие рекомендации по применению лекарственных средств. Практикующие врачи готовы использовать эти рекомендации в своей деятельности. Однако в рекомендациях содержатся главным образом непатентованные (международные) названия лекарств, тогда как в нашей стране, как и в любой другой, на рынке имеется не только оригинальный препарат, но и значительное число воспроизведенных генерических (дженерических) препаратов различных фирм-изготовителей. Отличительной особенностью последних является их существенно более низкая стоимость. Это может быть связано с тем, что, производя генерик после окончания срока патентной защиты оригинального препарата, фирма не проводит крупных и дорогостоящих исследований по доказательству эффективности активного действующего вещества. Однако следует учитывать, что при любом воспроизводстве, даже очень точном (а в ряде случаев технология изготовления на любом этапе может быть существенно изменена), могут произойти изменения, которые скажутся на эффективности и безопасности данного лекарственного продукта. Есть большое число доказательств, когда даже способ получения таблетки существенно изменяет биофармацевтические свойства самого препарата. Это еще в большей степени относится к случаям изменения состава наполнителей, состава оболочки, капсулы или других компо-
нентов готовой лекарственной формы. Однако это может проявиться и при использовании оригинального препарата, когда у фирмы-изготовителя есть несколько заводов или производственных линий и нет одинакового контроля качества.
Следует отметить, что ряд фармацевтических предприятий, создающих генерики, серьезно относятся к их производству и имеют оборудованные по всем правилам вМР производства, получают сертификаты на свою продукцию в авторитетных европейских организациях. Поэтому, наверное, несправедливо ни полное отрицание права генериков на существование, ни безусловное их принятие без всякой проверки.
Острота обсуждаемой проблемы в отношении статинов, в первую очередь, связана со стоимостью лечения. Стоимость 1 мес лечения оригинальным и генерическим препаратами разнится в 2-3 раза и более. Наличие более дешевых препаратов обеспечивает доступность лечения для широких слоев населения. Но несмотря на то что генери-ческие препараты способны в достаточной степени снижать уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, на семинарах и лекциях для врачей, в печати поднимаются вопросы несовпадения оригинальных препаратов и генериков по составу, технологии производства и побочным эффектам. Однако реального подтверждения большего числа их побочных эффектов не имеется, и эти продукты зарегистрированы в стране, и на них есть данные по биоэквивалентности.
При регистрации нового продукта в стране требуют проведения исследования на биоэквивалентность, которую оценивают по величине биодоступности - т.е. степени и скорости поступления в кровоток активного действующего вещества из места
его введения. Считают, что равная биодоступность должна означать и равную терапевтическую эквивалентность. Далеко не всякое изменение биодоступности имеет принципиальное клиническое значение. Это бывает важным лишь для препаратов с низким терапевтическим индексом и с опасными токсическими эффектами, зависящими от дозы, и эффектами, четко связанными с дозой или концентрацией препарата в крови. Статины с трудом могут быть отнесены к таким группам препаратов.
На самом деле готовые лекарственные формы, в том числе и оригинальные, должны подвергаться изучению биологической доступности не только в процессе разработки препарата, при изменении технологии получения субстанции или готовой лекарственной формы, при изменении ее состава, но также и при сравнении разных серий лекарственной формы одного и того же производителя и при анализе однородности лекарственной формы внутри одной и той же серии. Необходимо производить контроль образцов, продаваемых в аптечной сети. Так и только так можно контролировать качество лекарственных препаратов, поступающих в продажу.
До тех пор пока такого рода тщательный государственный контроль не будет налажен, будет много слухов и разговоров, ни к чему не приводящих, вносящих сумятицу в умы врачей и пациентов. Кроме того, существует и еще одна остро стоящая проблема, касающаяся регистрации побочных эффектов от лечения, - несмотря на создание форм по учету побочных эффектов, различных распоряжений и приказов, они все остаются на бумаге и не дают возможности реально оценить частоту побочных эффектов в пострегистрационном периоде применения препаратов.
