CC BY
56
© Б.И. Гатауллин, 2020
УДК 616.351-006.04-053
ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Б.И. Гатауллин12
казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия
непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, г. Казань
2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, г. Казань
GENDER FEATURES OF COLORECTAL CANCER. A REVIEW OF THE LITERATURE
B.I. Gataullin12
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the MH of RF, Kazan 2Tatarstan Cancer Center, Kazan
Гатауллин Булат Ильгизович — кафедра онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии — филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, врач-онколог онкологического отделения №3 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.+7-962-553-31-07,e-mail: [email protected]
Gataullin Bulat I. — Department of Oncology, radiology and palliative medicine of KSMA Kazan State Medical Academy — Branch Campus of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the MH of RF, oncologist of the Oncology Department №3 of the Tatarstan Cancer Center
29 Sibirsky Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. +7-962-553-31-07, e-mail: [email protected]
Реферат
Рак толстой кишки (РТК) и рак прямой кишки (РПК) являются одними из самых частых злокачественных опухолей в мире, занимая пятое и шестое место у мужчин и четвертое и седьмое ранговые места у женщин в структуре онкологической заболеваемости.
Целью данного обзора является показать возможные связи между половой принадлежностью пациента и заболеваемостью, стадией, локализацией и результатами лечения больных колоректальным раком (КРР).
В обзоре уделено особое внимание защитной роли женских половых гормонов (эстрогенов) в развитии колоректального рака, что в дальнейшем может помочь в разработке специфичных для пола подходов к профилактике и лечению КРР с учетом защитных эффектов заместительной гормонотерапии у женщин.
Ключевые слова: колоректальный рак, эстрогены, рецепторы эстрогена, заместительная гормонотерапия. Abstract
Colon cancer and rectal cancer are among the most common cancers in the world, ranking fifth and sixth in men and fourth and seventh in women in the structure of cancer incidence.
The purpose of this review is to show possible links between the patient's gender and the incidence, stage, localization, and treatment outcomes of colorectal cancer (CRC) patients. The review pays special attention to the protective role of female sex hormones (estrogens) in the development of colorectal cancer ,which may later help in the development of gender-specific approaches to the prevention and treatment of CRC taking into account the protective effects of hormone replacement therapy in women.
Key words: colorectal cancer, estrogens, estrogen receptors, hormone replacement therapy.
Рак толстой кишки (РТК) и рак прямой кишки (РПК) являются одними из самых частых злокачественных опухолей в мире. По данным Globocan ^О, при анализе новых случаев и смертности
от 36 видов рака в 2018 году зафиксировано 1 096 601 новых случаев РТК и 551 269 смертей от него и 704 376 новых случаев РПК и 310 394 смертей от этой патологии [1]. В целом колорек-
тальный рак (КРР) занимает третье место по заболеваемости, но второе — по смертности.
В структуре мужской и женской онкологической заболеваемости злокачественные поражения толстой кишки занимают третье и второе ранговые места, соответственно. В структуре заболеваемости у мужчин КРР составляет 10,9%, смертности — 9%. У женщин заболеваемость и смертность одинакова — по 9,5% [1]. «Грубый» показатель заболеваемости раком прямой и ободочной кишки в России в 2017 г. составил у мужчин — 27,52 и 22,91 случаев на 100 000 населения, у женщин — 31,15 и 19,52 соответственно [2]. На протяжении последних лет КРР стабильно остается в числе самых частых опухолей злокачественной природы, занимая пятое и шестое место у мужчин и четвертое и седьмое ранговые места у женщин в структуре онкологической заболеваемости раком ободочной и прямой кишки, соответственно.
При анализе эпидемиологических исследований в онкологии среди мужчин, в целом у них имеется более высокий риск заболеваемости злокачественными новообразованиями, чем у женщин с учетом всех локализаций. Эти различия связаны, прежде всего, с внешними для системы здравоохранения факторами — ген-дерной профессиональной специализацией, различным контактом с вредными профессиональными факторами, особенностями образа жизни, отношением к собственному здоровью. Большое значение играют факторы окружающей среды — профессиональная и личная жизнь у мужчин и женщин проходит в разной среде, профилактические осмотры среди женщин и мужчин различны, так как мужчины и женщины чаще всего подвержены разным болезням. Кроме того, немаловажно, что мужчины менее серьезно относятся к своему здоровью, что ведет к позднему обращению за лечебной помощью [3, 4].
В некоторых исследованиях, которые включали пациентов разного пола, сообщалось о специфических для мужчин и женщин оценках факторов риска в рационе питания, которые имеют решающее значение для профилактики рака, несмотря на половые различия в метаболизме и диетических пристрастиях [5, 6].
Половое неравенство также существенно варьирует в зависимости от возраста. Напри-
мер, заболеваемость сопоставима у лиц моложе 45 лет, но у мужчин она на 40-50% выше, чем у женщин в возрасте от 55 до 74 лет. Причины более высоких показателей у пожилых мужчин не совсем понятны, но они частично отражают различия в совокупном воздействии факторов риска и, возможно, половых гормонов, а также сложные взаимодействия между этими воздействиями [7].
Не существует единого мнения о связи между полом пациента и локализацией, стадией и онкологическим результатами лечения КРР. баКопЬе Б.б. et а1. (2017), предположили, что существует гендерное различие в биологии и лечении КРР. Проведенное авторами исследование продемонстрировало половые различия в локализации и стадии опухоли. У женщин чаще наблюдали правосторонние и более ранние опухоли, но не было различий по признаку пола в дифференцировке опухолей, общего количества удаленных лимфатических узлов, их поражение метастазами или лимфо-сосудистой инвазией. Общая 4-летняя безрецидивная выживаемость была сопоставимой у женщин и мужчин (77,9% и 77,5% соответственно). Ранняя стадия заболевания и правосторонняя локализация опухоли не давали преимущества для женщин в общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с мужчинами [8].
Правосторонние опухоли чаще встречаются у женщин, тогда как левосторонние имеют одинаковую частоту у обоих полов. Данные по исследованию клинических результатов лечения КРР показывают, что процент случаев правосторонних раков у женщин значительно выше, чем у мужчин (61,7% против 38,3%), тогда как только левосторонние раки встречаются намного чаще у женщин, чем у мужчин (52,1% против 47,8%) [8]. Причина такого различия по полу неясна и требует дальнейшего изучения.
В Германии между 2000 и 2016 гг. по инициативе Немецкого общества рака по качеству лечения проведено ретроспективное популяцион-ное когортное исследование, включающее всех пациентов с диагнозом «рак толстой кишки». Исследователи сравнили клинические, гистопато-логические и терапевтические характеристики, а также общую и безрецидивную выживаемость у мужчин и женщин. Исследование проведено
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION
среди 185 967 пациентов, из которых 85 685 были женщины (46,1%) и 100 282 — мужчины (53,9%). Заболеваемость у женщин с диагнозом «рак толстой кишки» снизилась с 2000 по 2016 гг. (с 26,6 до 24,9), а доля очень пожилых пациентов была выше у женщин (27,3%), чем у мужчин (15,6%). Локализация опухоли у женщин была правосторонней чаще (45,0%), чем у мужчин (36,7%), и у женщин чаще встречалась III стадия опухоли по TNM. При диагностике первичной опухоли ободочной кишки рак III стадии у женщин был в 22,7% наблюдений, у мужчин — в 21,0%. Кроме того, обнаружена значительно лучшая общая выживаемость (отношение рисков: 0,853, ниже 95%: 0,841, верхние 95%: 0,864; р <0,001) и выживаемость без рецидивов (отношение рисков: 0,857, ниже 95%: 0,845, верхние 95%: 0,868; p <0,001) у женщин по сравнению с мужчинами, хотя женщины получали химиотерапию реже по сравнению с мужчинами (женщины в 26,1%, мужчины в 28,1%; p <0,001) [9].
Проведенный мета-анализ, для определения влияния пола на общую выживаемость (ОВ) и канцеро-специфическую выживаемость (КСВ) у пациентов с колоректальным раком показал, что у женщин она была значительно лучше. Результаты исследований позволяют предположить, что женский пол, по-видимому, является существенным фактором, влияющим на результаты выживания среди пациентов с колоректальным раком [6].
Мета-анализ девяти исследований подтвердил более длительную общую выживаемость женщин по сравнению с мужчинами [10]. Кроме того, анализ Majek et al. (2013) подтвердили эти результаты в немецкой когорте [11].
Мета-анализ 13 ретроспективных когортных исследований и одного рандомизированного контролируемого исследования показал, что пол пациента был единственным значимым предиктором относительного преимущества выживания у женщин [12]. Были попытки объяснить эту разницу в выживаемости, зависящую от пола. Однако причины, приводящие к этому эффекту, остаются пока неясными. Одним из возможных факторов, влияющих на лучшую выживаемость у женщин, является гормональный баланс [13].
Половые различия при раке толстой кишки в значительной степени связаны с половыми
гормонами, однако молекулярные механизмы не установлены, а клинические исследования противоречивы [14]. В целом, исследования указывают на защитную роль женских гормонов (эстрогенов) в развитии рака толстой кишки и на повышенный риск, связанный с мужскими гормонами (тестостерон) [15-17]. Эстрогены регулируют развитие и гомеостаз широкого спектра тканей и органов, играя решающую роль в сердечно-сосудистой, нервной и иммунной системах, а также в метаболизме костной ткани [18]. В результате эстрогены вовлечены в многочисленные патофизиологические состояния, включая рак [19]. Защитная роль эстрогенов против канцерогенеза, особенно в толстой кишке, была предметом обзора литературы, опубликованного Кеппе11у Р., et а1. в 2008 году [20].
Важное значение для канцерогенеза придается анализу передачи сигналов эстрогена в толстой кишке, включая роль микроокружения опухоли и механизмы уклонения от иммунитета. Также важно выяснить потенциальную роль активации эстрогенного пути в качестве терапевтического метода при колоректальном раке. Преобладающим рецептором эстрогена, является ЕРв, экспрессируемый как в нормальном, так и в злокачественном эпителии толстой кишки, с ограниченной или отсутствующей экспрессией ЕРа [21]. Экспрессия ЕРр снижается во время онкогенеза в толстой кишке по сравнению с нормальной тканью [22, 23]. ЕРр связан со стадией и распространенностью заболевания, и обратная связь между экспрессией ЕРр и прогрессирова-нием опухоли была отмечена в клеточных линиях и клинических образцах [24, 25]. Предполагается, что передача сигналов, опосредованная эстрогенами, играет защитную роль при КРР и дальнейшее понимание этого может способствовать профилактике рака, а также предоставить дополнительные терапевтические возможности для ЕРр-позитивных опухолей [26].
Еще более низкий риск прогрессирования у пациентов с раком толстой кишки был выражен при проведении заместительной гормонотерапии (ЗГТ) по сравнению с пациентами, не получавшими такую терапию [27]. Двумя основными механизмами этого эффекта могут быть потеря инактивации эстрогена и активация эстрадиола при раке толстой кишки [28, 29].
В исследовании Schmuck R. et al. (2020) наблюдали более высокую выживаемость у женщин старше 50 лет, получавших заместительную гормональную терапию [30]. Исследование «Инициатива по охране здоровья женщин» показало, что применение ЗГТ у женщин в постменопаузе было связано с 30% снижением частоты КРР [31, 32]. Этот вопрос был рассмотрен и в ряде других исследований [33], и большинство сообщают о снижении частоты КРР среди пользователей ЗГТ на 30-60%. Интересно, что недавнее исследование 503 женщин в постменопаузе выявило роль ERß в обеспечении защитных эффектов ЗГТ. Снижение риска КРР было связано с продолжительностью использования ЗГТ, особенно у ERß-позитивных пациентов, но не у ERß-негативных пациентов [34]. Это пример относительно новой области эпидемиологических исследований, которая была названа молекулярно-патологиче-ской эпидемиологией [35].
Эстрогены могут оказывать противоопухолевый эффект посредством селективной активации проапоптотической передачи сигналов, опосредуемой ER, ингибирования воспалительных сигналов и модуляции микроокружения опухоли [36]. Следовательно, заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе может считаться фактором, влияющим на улучшение результатов лечения КРР.
Несмотря на то, что существуют значительные половые различия в отношении риска, прогноза, реакции на лечение и химиотерапевтической токсичности, связанной с раком толстой кишки, лечение рака толстой кишки в настоящее время не основано на гендерной принадлежности пациента, а молекулярные особенности, определяющие половые различия, до сих пор плохо изучены. Дифференциация по полу может способствовать выделению новых факторов прогноза у пациентов разного пола в рамках даже одной и той же стадии заболевания. В свою очередь, это может помочь в разработке специфичных для пола подходов к лечению КРР и повышает возможность использования генно-регуляторного подхода при других заболеваниях. Проводимые исследования будут способствовать пониманию того, как пол влияет на прогрессирование и реакцию на терапию при других типах рака и других серьезных заболеваниях [37].
Таким образом, понимая половые, биологические и социо-культурные различия в риске развития колоректального рака, можно разработать гендерные стратегии для протоколов скрининга, лечения и профилактики КРР, чтобы снизить смертность и улучшить качество жизни пациентов.
Литература
1. Bray F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. // CA Cancer. J. Clin. — 2018. — Vol. 68. — P. 394-424.
2. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / А.Д. Каприн,
B.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. — 236 с.
3. Антипова С.И. Гендерные проблемы онкологии в Беларуси / С.И. Антипова, В.В. Антипов, И.Г. Ше-беко // Медицинские новости. — 2013. — №3. —
C. 31-41.
4. Сизова И.Л. Модернизация «консервативного государства благосостояния» в сфере социально-трудовых отношений: социологический анализ: автореф. дис. ... д-ра соц. наук / И.Л. Сизова. — Нижний Новгород, 2009. — 43 с.
5. Rudolph A. Colorectal cancer risk associated with hormone use varies by expression of estrogen receptor-р / A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Cancer. Res. — 2013. — Vol. 73. — P. 3306-3315.
6. Kim S.E. Sex- and gender-specific disparities in colorectal cancer risk / S.E. Kim, H.Y. Paik, H. Yoon // World J. Gastroenterol. — 2015. — №21 (17). — P. 5167-5175.
7. Murphy G. Sex disparities in colorectal cancer incidence by anatomic subsite, race and age / G. Murphy, S.S. Devesa, et al. // Int. J. Cancer. — 2011. — Vol. 128. — P. 1668-1675.
8. Gaitonde S.G. Sex-Specific Differences in Colon Cancer when Quality Measures Are Adhered to: Results from International, Prospective, Multicenter Clinical Trials / S.G. Gaitonde, A. Nissan, M. Protic et al. // J. Am. Coll. Surg. — 2017. — Vol. 225 (1). — P. 85-92.
9. Siegel R.L. Cancer statistics, 2019 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal Cancer statistics, 2019 // CA Cancer. J. Clin. — 2019. — Vol. 69 (1). — P. 7-34.
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION
10. Yang Y. Gender differences in colorectal cancer survival: a meta-analysis / Y. Yang, G. Wang, J. He et al. // Int. J. Cancer. — 2017. — Vol. 141 (10). — P. 1942-1949.
11. Majek O. Sex Differences in Colorectal Cancer Survival: Population-Based Analysis of 164,996 Colorectal Cancer Patients in Germany. Suzuki H., ed. / O. Majek, A. Gondos, L. Jansen et al. // PLoS One Public. Library of Science. — 2013. — Vol. 8. — P. e68077.
12. Yang Y. Gender differences in colorectal cancer survival: a meta-analysis / Y. Yang, G. Wang, J. He et al. // Int. J. Cancer. — 2017. — Vol. 141 (10). — P. 1942-1949.
13. Nikolaou S. The prognostic and therapeutic role of hormones in colorectal cancer: a review / S. Nikolaou, S. Qiu, F. Fiorentino et al. // Mol Biol. — 2019. — Vol. 46 (1). — P. 1477-1486. doi: 10.1007/s11033-018-4528-6
14. Barzi A. Molecular pathways: Estrogen pathway in colorectal cancer / A. Barzi, A.M. Lenz, M.J. Labonte, H-J. Lenz // Clin. Cancer. Res. NIH Public Access. — 2013. — Vol. 19 (21). — P. 5842-5848. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0325.
15. Lin J.H. Association Between Sex Hormones and Colorectal Cancer Risk in Men and Women / J.H. Lin, S.M. Zhang, K.M. Rexrode et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2013. — Vol. 11. — P. 419-424.
16. Amos-Landgraf J.M. Sex disparity in colonic adenomagenesis involves promotion by male hormones, not protection by female hormones / J.M. Amos-Landgraf, J. Heijmans, M.C.B. Wielenga et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — Vol. 111. — P. 16514-9.
17. Garufi C. Gender effects of single nucleotide polymorphisms and miRNAs targeting clock-genes in metastatic colorectal cancer patients (mCRC) / C. Garufi, E. Giacomini, A. Torsello et al. // Sci. Rep. — 2016. — Vol. 6. — P. 34006.
18. Gruber C.J. Production and actions of estrogens / C.J. Gruber, W. Tschugguel,
C. Schneeberger, J.C. Huber // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 340-352. — DOI: 10.1056/ NEJMra000471
19. Burns K.A. Estrogen receptors and human disease: an update / K.A. Burns, K.S. Korach // Arch. Toxicol. — 2012. — Vol. 86. — P. 1491-504.
20. Kennelly R. Oestrogen and the colon: potential mechanisms for cancer prevention / R. Kennelly,
D.O. Kavanagh, A.M. Hogan, D.C. Winter // Lancet. Oncol. — 2008. — Vol. 9. — P. 385-391.
21. Elbanna H.G. Potential value of estrogen receptor beta expression in colorectal carcinoma: interaction with apoptotic index / H.G. Elbanna, M.A. Ebrahim, A.M. Abbas et al. // J. Gastrointest. Cancer. — 2012. — Vol. 43. — P. 56-62.
22. Konstantinopoulos P.A. Oestrogen receptor beta (ERbeta) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumour's dedifferentiation / P.A. Konstantinopoulos, A. Kominea, G. Vandoros et al. // Eur. J. Cancer. — 2003. — Vol. 39. — P. 1251-8.
23. Foley E.F. Selective loss of estrogen receptor beta in malignant human colon / E.F. Foley, A.A. Jazaeri, M.A. Shupnik et al. // Cancer. Res. — 2000. — Vol. 60. — P. 245-248.
24. Rudolph A. Expression of oestrogen receptor ß and prognosis of colorectal cancer / A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Br. J. Cancer. — 2012. — Vol. 107. — P. 831-839.
25. Jassam N. Loss of expression of oestrogen receptor beta in colon cancer and its association with Dukes' staging / N. Jassam, S.M. Bell, V. Speirs, P. Quirke // Oncol. Rep. — 2005. — Vol. 14. — P. 17-21.
26. Hartman J. Tumor repressive functions of estrogen receptor beta in SW480 colon cancer cells / J. Hartman, K. Edvardsson, K. Lindberg, et al. // Cancer. Res. — 2009. — Vol. 69. — P. 6100-6106 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0506
27. Franceschi S. Menopause and colorectal cancer / S. Franceschi, S. Gallus, R. Talamini et al. // Br. J. Cancer. — 2000. — Vol. 82. — P. 1860-1862.
28. English M.A. Loss of estrogen inactivation in colonic cancer / M.A. English, K.F. Kane, N. Cruickshank et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84. — P. 2080-2085.
29. Di Domenico M. Estradiol activation of human colon carcinoma-derived Caco-2 cell growth / M. Di Domenico, G. Castoria, A. Bilancio et al. // Cancer. Res. — 1996. - Vol. 56. — P. 4516-4521.
30. Schmuck R. Gender comparison of clinical, histopathological, therapeutic and outcome factors in 185,967 colon cancer patients / R. Schmuck, M. Gerken, E.M. Teegen et al. // Langenbecks. Arch. Surg. — 2020. — Vol. 405 (1). — P. 71-80.
31. Chlebowski R.T. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women / R.T. Chlebowski, J. Wactawski-Wende, C. Ritenbaugh et al. // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 991-1004. — doi: 10.1056/NEJMoa032071
32. Simon M.S. Estrogen plus progestin and colorectal cancer incidence and mortality / M.S. Simon, R.T. Chlebowski, J. Wactawski-Wende et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30. — P. 3983-3990.
33. Barzi A. Molecular pathways: Estrogen pathway in colorectal cancer / A. Barzi, A.M. Lenz, M.J. Labonte, H-J. Lenz // Clin. Cancer. Res. NIH Public Access. — 2013. — Vol. 19 (21). — P. 5842-5848. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0325.
34. Rudolph A. Colorectal cancer risk associated with hormone use varies by expression of estrogen receptor-р / A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Cancer. Res. — 2013. — Vol. 73. — P. 3306-3315.
35. Camila M. Lopes-Ramos, Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism / Camila M. Lopes-Ramos, Marieke L. Kuijjer, Shuji Ogino et al. // Cancer. Res. — 2018. — Vol. 78 (19). — P. 5538-5547.
36. Caiazza F. Estrogen receptors and their implications in colorectal carcinogenesis / F. Caiazza, E.J. Ryan, G. Doherty et al. // Front. Oncol. — 2015. — Vol. 2 (5). — P. 19.
37. Camila M. Lopes-Ramos, Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism / Camila M. Lopes-Ramos, Marieke L. Kuijjer, Shuji Ogino et al. // Cancer. Res. — 2018. — Vol. 78 (19). — P. 5538-5547.
